WikiDer > Ингибитор ALK

ALK inhibitor
Микрофотография показывая ALK-положительная аденокарцинома легкого. ALK иммуноокрашивание позволяет идентифицировать людей с перестройками ALK.

Ингибиторы ALK находятся противораковые препараты которые действуют на опухоли с вариациями киназа анапластической лимфомы (ALK), например EML4-ALK перемещение.[1] Они подпадают под категорию ингибиторы тирозинкиназы, которые работают путем ингибирования белков, участвующих в аномальном росте опухолевых клеток. Все утвержденные в настоящее время ингибиторы ALK действуют путем связывания с АТФ карман аномального белка ALK, блокируя его доступ к энергии и деактивируя его. Большинство ALK-реаранжированных NSCLC содержат слияние EML4-ALK,[2] хотя по состоянию на 2020 год более 92 партнеров по слиянию были обнаружены в ALK + NSCLC.[3] Для каждого партнера слияния может быть несколько вариантов слияния в зависимости от положения, в котором были слиты два гена, и это может иметь последствия для ответа опухоли и прогноза пациента.[4]

Утвержденные ингибиторы

Первое поколение

Кризотиниб (также ингибитор ROS1 и c-MET) был одобрен в августе 2011 г. FDA США для ALK-положительного НМРЛ.[5] Во время открытия транслокаций ALK в качестве молекулярного драйвера при НМРЛ кризотиниб исследовался компанией Pfizer в качестве потенциального ингибитора c-MET. Поскольку его активность против ALK была известна, Pfizer сместила свои исследования, чтобы сосредоточиться на этом показании, и получила полное одобрение через 4 года. Эффективность кризотиниба была доказана в исследовании III фазы, ПРОФИЛЬ 1007,[6] когда его сравнивали со стандартной тогда второй линией пеметрексед или же доцетаксел химиотерапия.[7][8][9] Это вызывало стабилизацию или уменьшение опухоли у 90% пациентов. Отсутствие пенетрантности в головном мозге и неоптимальная специфичность для ALK означали, что резистентность в основном возникала в течение года, причем мозг был обычным местом прогрессирования.

Второе поколение

Несмотря на ажиотаж по поводу терапевтического успеха кризотиниба, возникла необходимость в разработке новых лекарств с лучшей проницаемостью мозга, более высокой специфичностью и направленными на более широкий набор мутаций устойчивости. церитиниб был одобрен FDA в апреле 2014 года для лечения НМРЛ.[2][10] Он обеспечил хорошую проницаемость мозга и значительное преимущество в выживаемости без прогрессирования по сравнению с химиотерапией первой линии, как продемонстрировано в исследовании ASCEND-4.[11]

Роше алектиниб был одобрен FDA в декабре 2015 г. (ускоренный) для пациентов с прогрессирующим прогрессированием на кризотинибе, с полным одобрением в 2017 г. в качестве терапии первой линии для ALK-положительного НМРЛ. Как и церитиниб, он обеспечивал отличную проницаемость для мозга и высокую скорость ответа. Он продемонстрировал явное преимущество в отношении как химиотерапии первой линии, так и кризотиниба первой линии. [12] Это было основано на исследовании фазы 3 ALEX, сравнивавшем его с кризотиниб.[12]

Ариады и Такеды бригатиниб (также ингибитор мутировавшего EGFR) был последним ингибитором второго поколения и был одобрен в апреле 2017 года FDA США для ALK-положительного НМРЛ.[13] По эффективности он очень похож на алектиниб, но при этом активен против некоторых устойчивых мутаций, таких как обычная мутация G1202R, обеспечивающая устойчивость к алектинибу.

Третье поколение

Pfizer's лорлатиниб был первым ингибитором третьего поколения и был одобрен в 2018 году FDA США для ALK-положительного НМРЛ после прогрессирования на ингибиторе первого или второго поколения. Его макроциклическая структура была разработана специально для борьбы с некоторыми из наиболее стойких мутаций устойчивости. Тем не менее, большинство опухолей в конечном итоге развивают резистентность посредством различных механизмов, а именно сложных мутаций (две или три мутации одновременно) или активации альтернативных путей, таких как путь c-MET.

Клинические испытания

Дополнительные ингибиторы ALK, которые в настоящее время (или скоро будут) проходят клинические испытания, включают:

  • Энсартиниб (Xcovery X-396, проходит многоцентровое клиническое испытание фазы III eXalt3 против кризотиниба у пациентов, ранее не получавших ALK-TKI и получавших до одной химиотерапии)
  • Энтректиниб (NMS-E628 Nerviano, лицензированный Ignyta и переименованный в RXDX-101, в обозначении орфанного препарата в США и обозначении редкого педиатрического заболевания для лечения нейробластомы и обозначение орфанного препарата для лечения TrkA-, TrkB-, TrkC-, ROS1- и ALK-положительный НМРЛ)
  • Репотректиниб (TPX-0005, Терапия поворотной точки)
  • Белизатиниб (ТСР-011, г. Тесаро)
  • Алкотиниб (ZG-0418, двойной ингибитор ALK / ROS1, Suzhou Zelgen Biopharmaceuticals)
  • Форитиниб (SAF-189, двойной ингибитор ALK / ROS1, проходит фазу I / II испытаний с 2020 года, Fochon Pharmaceuticals)
  • CEP-37440 (Тева)
  • TQ-B3139 (двойной ингибитор ALK / c-MET от Chia Tai Tianqing Pharmaceuticals, проходит фазу III клинических испытаний кризотиниба у пациентов, ранее не получавших TKI)
  • PLB1003 (Пекинская жемчужная биотехнология)
  • TPX-0131 (Ингибитор ALK нового поколения от Turning Point Theotherapy, доказавший свою эффективность даже против сложных мутаций, устойчивых к лорлатинибу)

Снято с производства

Исследовательские комбинации

Хотя реакция на ингибиторы ALK часто очень обнадеживает у пациентов с ALK + NSCLC и сохраняется в течение относительно длительного времени, у большинства из них в конечном итоге развивается устойчивость либо через мутации в кармане связывания АТФ, либо через активацию альтернативных онкогенных путей. В настоящее время проводится много исследований для понимания способов адаптации рака и того, как обратить вспять или замедлить сопротивление.

Путь МЕК

В МЕК путь (сокращение от MAPK /EРК-Kinase), как было широко показано, имеет решающее значение для выживания опухолевых клеток, подвергнутых ингибированию ALK. [14] На доклинических моделях было показано, что ингибирование этого пути усиливает ответ и задерживает появление резистентности. По состоянию на 2020 год проводятся три клинических испытания следующих комбинаций ингибиторов ALK с Ингибиторы МЕК: бригатиниб +биниметиниб,[15] церитиниб +траметиниб,[16] и алектиниб +кобиметиниб.[17] Результаты по последним двум ожидаются примерно в 2020-2021 годах.

Путь EGFR / HER2

В EGFR и HER2 В большинстве случаев раковые пути обычно ненормально активируются. Это было показано на доклинических моделях ALK + NSCLC, подвергнутых ингибированию ALK, как in vitro и in vivo. Удивительно, но клетки были чувствительны к ингибированию EGFR / HER2 только в процессе адаптации к ингибиторам ALK: как наивные клетки, так и полностью адаптированные клетки не показали измеримого ответа только на ингибирование EGFR / HER2.[18] В настоящее время проведены солидные доклинические исследования ингибиторов второго поколения в сочетании с афатиниб, эрлотиниб [19] и лапатиниб. Во всех случаях ответы были усилены комбинацией по сравнению с монотерапией, но казались более выраженными для афатиниба и лапатиниба (двойные ингибиторы EGFR / HER2), чем для эрлотиниба (который ингибирует только EGFR).

Анти-VEGF терапии

Несколько испытаний изучают комбинацию антител против VEGF. бевацизумаб с ингибиторами ALK, такими как алектиниб и бригатиниб.[20][21][22] Бевацизумаб - это антиангиогенное антитело, которое нормализует сложные структуры кровеносных сосудов вокруг рака и предотвращает образование новых кровеносных сосудов, тем самым лишая опухоль голода и предотвращая ее распространение.

Местная консолидирующая терапия

Использование лучевой терапии или хирургии в дополнение к ингибитору ALK известно как локальная консолидирующая терапия, и по состоянию на 2020 год оно изучается в трех клинических испытаниях. Их цель - определить, задерживает ли это устойчивость к лекарствам по сравнению с монотерапией.[23] Некоторые используют SBRT (стереотаксическая лучевая терапия тела), очень точная лучевая техника, способная обеспечить высокие дозы с минимальными побочными эффектами. Большинство исследований LCT при NSCLC сосредоточены на олигометастатическом заболевании (до 3-5 очагов поражения, в зависимости от определений), но предварительные результаты исследования BRIGHTSTAR [23] указывают на то, что этот метод может быть безопасным и хорошо переносимым независимо от количества поражений.

НПМ-АЛК

NPM-ALK - это другая вариация / сочетание ALK это движет анапластические крупноклеточные лимфомы (ALCL) и является мишенью для других ингибиторов ALK.[24][25]

Рекомендации

  1. ^ Нельсен (2010). «Ингибиторы ALK: возможное новое лечение рака легких».
  2. ^ а б Фермер (2010). «Стандарты лечения немелкоклеточного рака легкого, оспариваемые изобилием новых лекарств».
  3. ^ Ou, S. I .; Чжу, В. З .; Нагасака, Н. (04.02.2020). «Каталог 5 партнеров по слиянию с ALK-положительным НМРЛ около 2020 г.». Клинические и исследовательские отчеты JTO. 1 (1): 100015. Дои:10.1016 / j.jtocrr.2020.100015. Получено 2020-05-31.
  4. ^ Кристопулос, П. (2018). «Вариант слияния EML4-ALK V3 приводит к ранней неудаче лечения ALK TKI первого и второго поколения». Пневмология. 72 (S 01): 402. Дои:10.1055 / с-0037-1619261.
  5. ^ Чустецкая (2010). «Кризотиниб при ALK-NSCLC; скорость ответа» беспрецедентная"".
  6. ^ «Клинические испытания кризотиниба - в настоящее время продолжаются и / или планируются» (PDF). Информационный бюллетень. Pfizer.
  7. ^ Номер клинического исследования NCT00932451 для «Исследуемое лекарство, PF-02341066, изучается на пациентах с далеко зашедшим немелкоклеточным раком легкого со специфическим профилем гена, включающим ген киназы анапластической лимфомы (ALK)» на ClinicalTrials.gov
  8. ^ «Pfizer Oncology представит новые клинические данные по десяти молекулам, относящимся к множеству типов опухолей» (PDF) (Пресс-релиз). Pfizer Онкология. 2010-05-20. Архивировано из оригинал (PDF) на 2010-06-12. Получено 2010-06-07.
  9. ^ Номер клинического исследования NCT00932893 на «Исследуемое лекарство, PF-02341066 изучается в сравнении со стандартом лечения у пациентов с далеко зашедшим немелкоклеточным раком легкого со специфическим генным профилем, включающим ген киназы анапластической лимфомы (ALK)» ClinicalTrials.gov
  10. ^ «FDA одобряет церитиниб для лечения ALK-положительного рака легкого». Medscape. 29 апреля 2014 г.
  11. ^ Сория, Жан-Шарль; и другие. (4 марта 2017 г.). «Церитиниб первой линии по сравнению с химиотерапией на основе платины при распространенном немелкоклеточном раке легкого с перегруппировкой ALK (ASCEND-4): рандомизированное открытое исследование фазы 3». Ланцет. 389 (10072): 917–929. Дои:10.1016 / с0140-6736 (17) 30123-х. PMID 28126333.
  12. ^ а б FDA одобрило Alecensa для лечения ALK-положительного метастатического немелкоклеточного рака легкого Ноя 2017
  13. ^ https://www.fda.gov/Drugs/DevelopmentApprovalProcess/DrugInnovation/ucm537040.htm
  14. ^ Hrustanovic, G; Бивона, Т.Г. (2015). «РАС-МАПК в резистентности к целевой терапии ALK». Клеточный цикл. 14(23):3661-2. Дои:10.1080/15384101.2015.1096103.
  15. ^ Номер клинического исследования NCT04005144 на «Бригатиниб и биниметиниб в лечении пациентов с немелкоклеточным раком легких с перестройкой IIIB-IV стадии или ROS1» на ClinicalTrials.gov
  16. ^ Номер клинического исследования NCT03087448 для «Церитиниб + траметиниб у пациентов с поздним ALK-положительным немелкоклеточным раком легкого (НМРЛ)» в ClinicalTrials.gov
  17. ^ Номер клинического исследования NCT03202940 для «Исследование фазы IB / II алектиниба в сочетании с кобиметинибом при расширенном ALK-перегруппированном (ALK +) NSCLC» на ClinicalTrials.gov
  18. ^ Велде, RV; Юн, Н. (2020). «Устойчивость к таргетной терапии как многофакторная постепенная адаптация к специфическим селективным давлениям ингибиторов». Nature Communications. 11: 2393. Дои:10.1038 / с41467-020-16212-ш.
  19. ^ Xuyuan, D; Фернандес-Салас, Э (2015). «Выяснение механизмов резистентности к ингибиторам ALK второго поколения, алектинибу и церитинибу, в немелкоклеточных раковых клетках легких». Неоплазия. 18 (3): 162–171. Дои:10.1016 / j.neo.2016.02.001.
  20. ^ Номер клинического исследования NCT02521051 для «Испытания фазы I / II алектиниба и бевацизумаба у пациентов с прогрессирующим положительным немелкоклеточным раком легких киназы анапластической лимфомы (ALK)» в ClinicalTrials.gov
  21. ^ Номер клинического исследования NCT03779191 на «Алектиниб в комбинации с бевацизумабом при ALK-положительном НМРЛ» на ClinicalTrials.gov
  22. ^ Номер клинического исследования NCT04227028 на «Бригатиниб и бевацизумаб для лечения локально распространенного, метастатического или рецидивирующего немелкоклеточного рака легкого с перегруппировкой ALK» на ClinicalTrials.gov
  23. ^ а б Номер клинического исследования NCT03707938 для «Местная консолидирующая терапия и бригатиниб в лечении пациентов со стадией IV или рецидивирующим немелкоклеточным раком легкого» в ClinicalTrials.gov
  24. ^ Галкин; и другие. (2007). «Идентификация NVP-TAE684, мощного, селективного и эффективного ингибитора NPM-ALK». Труды Национальной академии наук Соединенных Штатов Америки. 104 (1): 270–5. Дои:10.1073 / pnas.0609412103. ЧВК 1765448. PMID 17185414.
  25. ^ «Архивная копия». Архивировано из оригинал на 2010-12-23. Получено 2010-10-02.CS1 maint: заархивированная копия как заголовок (связь)

внешняя ссылка