WikiDer > Кислая сфингомиелиназа

Acid sphingomyelinase

Кислая сфингомиелиназа один из ферментов, входящих в состав сфингомиелиназа (SMase) семейство, ответственное за катализатор распада сфингомиелин к керамид и фосфорилхолин.[1] Они подразделяются на щелочную, нейтральную и кислую SMase в зависимости от pH, при котором их ферментативная активность оптимальна. На ферментативную активность кислых сфингомиелиназ (аСМаз) могут влиять липиды, катионы, pH, окислительно-восстановительный потенциал и другие белки окружающей среды.[2][3] В частности, было показано, что aSMases обладают повышенной ферментативной активностью в лизобисфофатидовая кислота (LBPA) или фосфатидилинозитол (PI) обогащает среду и ингибирует активность, когда присутствуют фосфорилированные производные PI.[3]

Сфингомиелин фосфодиэстераза 1 [SMPD1] - это ген, кодирующий два фермента aSMase, различных в пулах сфингомиелина, которые они гидролизуют.[3] Лизосомальная сфингомиелиназа (L-SMase) обнаруживается в лизосомный компартмент, а секреторная сфингомиелиназа (S-SMase) обнаруживается внеклеточно.

Структура и каталитический механизм

Каталитический механизм кислой сфингомиелиназы заключается в гидролизе сфингомиелина до церамида и фосфорилхолина.

Типы кислых сфингомиелиназ

Лизосомальная кислая сфингомиелиназа

Лизосомная кислая SMase считается одним из основных кандидатов на продукцию церамида при клеточном ответе на стресс; включая экологические оскорбления, инфекцию патогенами, лигирование рецепторов смерти и химиотерапевтические препараты.[3] Основной механизм доставки L-SMase к лизосомам осуществляется через маннозо-6-фосфатный рецептор опосредованный путь. L-SMase приобретает цинк, попадая в лизосомы, и считается, что цинк может играть роль в опосредовании клеточной активности L-SMase.

Секретируемая кислая сфингомиелиназа

Секретируемые кислотные SMase менее изучены, чем их лизосомные компартментализированные аналоги. S-SMases являются цинк-зависимыми и участвуют в метаболизме липопротеин-связанных SM до церамидов и агрегации частиц LDL.[3] В циркулирующих тромбоцитах нет нейтральной активности SMase, но они обладают ферментативной активностью S-SMase. Было показано, что в ответ на активацию тромбоцитов, индуцированную тромбином, S-SMase высвобождается внеклеточно, и наблюдается параллельное снижение внутриклеточной L-SMase.

Роль в болезни

Ниманна-Пика, тип A и тип B

Лизосомные нарушения накопления Болезнь Ниманна-Пика, ассоциированная с SMPD1 (Тип A и B) характеризуются дефицитом кислой сфингомиелиназы.[2] Диагноз подтверждается активностью aSMase менее 10% в лимфоцитах периферической крови. Вызванный мутацией в гене SMPD1, он обнаруживается в популяции 1: 250 000. Мутации этого гена чаще встречаются у Евреи ашкенази происхождения (1: 80-1: 100) или североафриканского происхождения.

Ниманна-Пика, тип C

Ниманна-Пика, тип C (NPC) также является лизосомным расстройством накопления, но вместо этого вызвано мутацией в NPC1 или же NPC2 ген. Несмотря на наличие функционального гена SMPD1, было показано, что фибробласты NPC ингибируют активность aSMase. Функциональная потеря активности aSMase также может быть связана с изменением трафика (вызывающим накопление холестерина) или прямым действием на фермент.[3] Кроме того, нарушение регуляции BMP / LBPA в NPC может способствовать снижению активности aSMase, поскольку было показано, что LBPA увеличивает ферментативную активность.[4]

Сердечно-сосудистые патофизиологические состояния

Атеросклероз происходит из-за утолщения стенок артерий за счет отложения холестерина и триглицеридов на стенках клеток. Липидные отложения стимулируются высоким уровнем циркуляции ЛПНП, часто вызванные ненадлежащим удалением HDL частицы. Было показано, что кислая SMase ускоряет прогрессирование атеросклеротических поражений, способствуя агрегации липопротеинов на стенках артерий.[1] Ингибирование aSMases является актуальной мишенью для лечения атеросклероз.[3]

Сахарный диабет

Секретные ASMase также могут играть роль в Сахарный диабет. Активация S-SMase, вызванная воспалением, может способствовать инсулинорезистентности за счет увеличения выработки церамида.[5]

Рекомендации

  1. ^ а б Шухман, Эдвард Х (май 2010 г.). «Кислая сфингомиелиназа, клеточные мембраны и болезни человека: уроки болезни Ниманна-Пика». Письма FEBS. 584 (9): 1895–1900. Дои:10.1016 / j.febslet.2009.11.083.
  2. ^ а б Макговерн, Мм; Schuchman EH (7 декабря 2006 г.). «Дефицит кислой сфингомиелиназы». GeneReviews.
  3. ^ а б c d е ж грамм Дженкинс, RW; Каналы D; Ханнун Я.А. (21 июня 2009 г.). «Роль и регуляция секреторных и лизосомальных кислых сфингомиелиназ». Сотовый сигнал. 21 (6): 836–846. Дои:10.1016 / j.cellsig.2009.01.026. ЧВК 3488588. PMID 19385042.
  4. ^ "BIS (МОНОАЦИЛГЛИЦЕРО) ФОСФАТ, структура, распространение и биохимия". Липидная библиотека AOCS. Архивировано из оригинал на 06.06.2013.
  5. ^ Коварт, Эшли (2011). Сфинголипиды и нарушение обмена веществ. Springer. С. 71–152. ISBN 978-1-4614-0650-1.