WikiDer > Алирокумаб - Википедия

Alirocumab - Wikipedia
Алирокумаб
Моноклональные антитела
ТипЦелое антитело
ИсточникЧеловек
ЦельПропротеинконвертаза субтилизин / кексин типа 9 (PCSK9)
Клинические данные
Торговые наименованияPraluent
AHFS/Drugs.comМонография
MedlinePlusa615035
Данные лицензии
Беременность
категория
  • AU: B1
  • нас: N (еще не классифицировано)
Маршруты
администрация		Подкожный
Код УВД
Легальное положение
Легальное положение
  • AU: S4 (Только по рецепту)
  • нас: ℞-только
  • В общем: ℞ (только по рецепту)
Идентификаторы
Количество CAS
DrugBank
ChemSpider
  • никто
UNII
КЕГГ
Химические и физические данные
ФормулаC6472ЧАС9996N1736О2032S42
Молярная масса145983.80 г · моль−1

Алирокумаб (торговое наименование Praluent)[1] это биофармацевтический препарат одобрен FDA 24 июля 2015 г. в качестве лечения второй линии от высокое содержание холестерина для взрослых, чей холестерин не контролируется диетой и статины лечение. Это человек моноклональное антитело который принадлежит к новому классу антихолестериновых препаратов, известных как Ингибиторы PCSK9, и это был первый такой агент, получивший FDA одобрение. В FDA одобрение зависело от завершения дальнейших клинических испытаний, чтобы лучше определить эффективность и безопасность.[2]

Медицинское использование

Алирокумаб используется как лечение второй линии снизить Холестерин ЛПНП для взрослых, страдающих тяжелой формой наследственный высокий холестерин и люди с атеросклероз которым требуется дополнительное снижение холестерина ЛПНП при соблюдении диеты и статины лечение не подействовало.[3] Его вводят подкожно.[3] По состоянию на июль 2015 г. неизвестно, предотвращает ли алирокумаб раннюю смерть от сердечно-сосудистые заболевания или предотвращает сердечные приступы;[3] а клиническое испытание для определения результатов продолжалось в то время,[4] результаты которого ожидались в 2017 году.[5] 7 ноября 2018 года медицинский журнал Новой Англии опубликовал положительные результаты клинического исследования Алирокумаба (Пралуэнт). Согласно исследованию, Praluent значительно снизил серьезные неблагоприятные сердечно-сосудистые события на 15% и был связан с 15% снижением риска смерти от любой причины (отношение рисков [HR] 0,85; 95% доверительный интервал [CI], 0,73–0,98) [2]

Побочные эффекты

Побочные эффекты, которые возникали у более чем 2% людей, получавших алирокумаб в клинических испытаниях, и которые возникали чаще, чем у плацебо, включали раздражение носа и горла, реакции в месте инъекции и синяки, гриппоподобные симптомы, инфекцию мочевыводящих путей, диарею, бронхит и кашель, а также мышечную боль, болезненность и спазмы.[3]

Нет доступных данных об использовании алирокумаба у беременных женщин для оценки рисков для плодНет данных о применении у детей.[3]

Фармакология

Основная статья: PCSK9

Алирокумаб действует, подавляя PCSK9 белок.[6] PCSK9 связывается с рецептор липопротеинов низкой плотности (LDLR) (который выводит холестерин из кровообращения), и это связывание приводит к деградации рецептора, и меньше Холестерин ЛПНП выводится из обращения. Подавление PCSK9 предотвращает разрушение рецептора и способствует удалению холестерина ЛПНП из кровотока.[7]

После подкожного введения алирокумаба максимальное подавление свободного PCSK9 происходит в течение 4-8 часов и имеет очевидный период полувыведения от 17 до 20 дней. Ингибирование зависит от дозы. Антитело распространяется по кровотоку, и в низких концентрациях оно выводится путем связывания со своей мишенью, а в более высоких концентрациях через протеолитический путь.[3]

Химия

Алирокумаб - человек моноклональное антитело из Изотип IgG1.[1] Он состоит из двух дисульфидно-связанный человек тяжелые цепи, каждый дисульфид связан с человеческим легкая цепь. Он имеет приблизительную молекулярную массу 146 кДа.[3]

Производится с использованием Клетки яичников китайского хомячка трансфицирован рекомбинантная ДНК, которые выращен в резервуарах.[3]

История

Важность PCSK9 как биологическая мишень за открытие лекарств возник в 2003 году, когда серия открытий привело к идентификации белка и его гена, его роли в возникновении некоторых случаев семейная гиперхолестеринемия когда присутствуют некоторые мутации, и его роль в возникновении очень низких уровней холестерина ЛПНП, когда присутствуют другие мутации.[8]

Открытие и проверка цели запустили гонку среди фармацевтических и биотехнологических компаний.[9][10]

Алирокумаб был открыт Regeneron Pharmaceuticals используя мышь "VelocImmune",[11] в котором многие гены, кодирующие антитела, заменены человеческими генами.[12][13]:255–258 В презентации для инвесторов Regeneron заявила, что с их системой прошло всего около 19 месяцев с момента первой иммунизации мышей PCSK9 до того, как они подали свои IND.[14]:Слайд 26 Алирокумаб был разработан совместно с Санофи по сделке 2007 года.[15] Прежде чем он получил свое международное непатентованное название он был известен как REGN727 и SAR236553.[16]

Результаты исследования фазы 1 были опубликованы в 2012 г. Медицинский журнал Новой Англии.[12][17] Фаза 3 исследования пациентов с непереносимостью статинов под названием ODYSSEY длилась 65 недель.[18] Результаты были представлены на встрече Европейского общества кардиологов в 2014 г.[19] В апреле 2015 года было опубликовано 78-недельное исследование алирокумаба с участием 2341 человека, принимавшего статины, с высоким риском сердечно-сосудистых событий и высоким уровнем холестерина ЛПНП.[20] Исследования продолжаются для оценки эффектов алирокумаба у людей с нормохолестеринемией.[21]

В июле 2014 года Regeneron и Sanofi объявили о приобретении ваучер на приоритетное рассмотрение который БиоМарин выиграл недавно одобренный препарат для лечения редких заболеваний на сумму 67,5 миллиона долларов; ваучер сократил на четыре месяца время нормативной проверки алирокумаба и был частью их стратегии Amgen выйти на рынок с первым одобрением ингибитора PCSK9.[22][23][24]

В июле 2015 г. FDA одобрило алирокумаб в качестве препарата второй линии для снижения Холестерин ЛПНП для взрослых, у которых есть наследственный высокий холестерин и люди с атеросклероз которым требуется дополнительное снижение холестерина ЛПНП при соблюдении диеты и статины лечение не подействовало.[4] Это было первое одобрение PCSK9 ингибитор.[4] Одобрение FDA зависело от завершения дальнейших клинических испытаний, чтобы лучше определить эффективность и безопасность.[25]

Regeneron и Amgen подали заявки на патентную защиту своих моноклональных антител, и в итоге компании оказались в патентная тяжба в США. В марте 2016 года окружной суд установил, что алирокумаб нарушает патенты Amgen; Затем Amgen запросила судебный запрет запрет Regeneron и Sanofi на продажу алирокумаба, который был разрешен в январе 2017 года. Судья дал Regeneron и Sanofi 30 дней на подачу апелляции до вступления судебного запрета в силу.[26] В октябре 2017 года Апелляционный суд США отменил запрет и назначил новое судебное разбирательство после того, как присяжным были даны неправильные инструкции и доказательства не были предоставлены. Regeneron и Sanofi получили разрешение на продажу алирокумаба в ходе рассмотрения апелляций.[27]

Общество и культура

В 2014 году, когда ингибиторы PCSK9 приближались к разрешению регулирующих органов, аналитики рынка подсчитали, что общий рынок этих препаратов может составить 10 млрд долларов в год, с каждым из препаратов алирокумаба и Amgenпродажи конкурирующих лекарств составляют 3 миллиарда долларов в год, а другие конкуренты разделили оставшиеся 4 миллиарда долларов, исходя из оценок годовой цены на алирокумаб в 10 000 долларов в год.[28] В то же время, руководители аптек Такие как Экспресс-скрипты и CVS Caremark, признавая, что новые препараты могут помочь пациентам, у которых в противном случае оставался бы неконтролируемый уровень холестерина, и признавая, что инъекционный биофармацевтические препараты всегда будет дороже, чем таблетки, и особенно дороже, чем непатентованные таблетки, выразил обеспокоенность по поводу бремени новых затрат на систему здравоохранения.[28]

Когда препарат был одобрен в июле 2015 года, заявленная цена была выше, чем прогнозировали аналитики: 14 600 долларов в год.[5] Руководители аптек продолжали выражать свою озабоченность, как и страховые компании и некоторые врачи, которые были особенно обеспокоены ценой в свете того факта, что FDA одобрение было основано только на снижении холестерина, а не на улучшении состояния здоровья, например, меньшем количестве сердечных приступов или увеличении жизни.[5]

Текущее лечение людей с очень высоким уровнем холестерина, который невозможно контролировать с помощью диеты или статинов, является аферез, что похоже на диализ в том, что человек посещает клинику каждый месяц, и его или ее кровь механически фильтруется, в данном случае для удаления холестерина ЛПНП. Это лечение стоит 8000 долларов в месяц или 96000 долларов в год. Стоимость алирокумаба была определена частично на основании того, что необходимость в аферезе отпала.[2]

Рекомендации

  1. ^ а б Международные непатентованные наименования фармацевтических субстанций (МНН), Всемирная организация здоровья
  2. ^ а б Джина Колата для New York Times. 27 июля 2015 г. Praluent выглядит дешево для людей с экстремальным холестерином
  3. ^ а б c d е ж грамм час "US Praluent label" (PDF). FDA. Июль 2015 г. Видеть Индексная страница FDA для BLA 125559
  4. ^ а б c FDA. 24 июля 2015 г. Пресс-релиз FDA: FDA одобряет использование Praluent для лечения некоторых пациентов с высоким уровнем холестерина
  5. ^ а б c Лиз Сабо для USA Today, 24 июля 2015 г. FDA одобрило новое лекарство от холестерина - 14 600 долларов в год
  6. ^ Вайнрайх, М; Фришман, W (2014). «Антигиперлипидемическая терапия, направленная на PCSK9». Кардиология в обзоре. 22 (3): 140–6. Дои:10.1097 / CRD.0000000000000014. PMID 24407047. S2CID 2201087.
  7. ^ *«Растущая роль модуляции PCSK9 в регуляции холестерина ЛПНП». Архивировано из оригинал на 2015-05-18. Получено 13 мая 2015.
  8. ^ Стивен С. Холл для новостей природы. 9 апреля 2013 г. Генетика: ген редкого действия. Мутация, которая снижает уровень холестерина у людей, привела генетиков к тому, что может стать следующим лекарством для сердца.
  9. ^ Абифадель М., Эльбитар С., Эль-Хури П., Галеб И., Кемали М., Муссалли М.Л., Рабес Дж. П., Варрет М., Буало С. (сентябрь 2014 г.). «Приключение PCSK9: от идентификации нового гена семейной гиперхолестеринемии к потенциально новому классу антихолестериновых препаратов». Текущие отчеты об атеросклерозе. 16 (9): 439. Дои:10.1007 / s11883-014-0439-8. PMID 25052769. S2CID 207325099.
  10. ^ Десаи Н.Р., Сабатин М.С. (февраль 2015 г.). «Ингибирование PCSK9 у пациентов с гиперхолестеринемией». Тенденции в сердечно-сосудистой медицине. 25 (7): 567–74. Дои:10.1016 / j.tcm.2015.01.009. PMID 25771732.
  11. ^ Сайт Regeneron 29 декабря 2015 г. [1] Веб-сайт Veloclmmune
  12. ^ а б Штатные авторы BiotechDaily International. 17 апреля 2012 г. Моноклональные антитела, снижающие уровень липопротеинов низкой плотности, показывают результаты ранних клинических испытаний
  13. ^ Сусана Магадан Момпо и Африка Гонсалес-Фернандес. Человеческие моноклональные антитела трансгенных мышей. Глава 13 в Моноклональные антитела человека: методы и протоколы Эд. Майкл Стейниц. Springer Science + Business Media, 2014 г. ISBN 978-1-62703-585-9
  14. ^ Регенерон. Презентация на День антител Credit Suisse 2013 в пятницу, 10 мая 2013 г. Regeneron: наука к медицине В архиве 2016-03-04 в Wayback Machine
  15. ^ Херпер, Мэтью (14 августа 2013 г.). «Как два парня из королевы меняют открытие наркотиков». Forbes. Соединенные Штаты. В архиве из оригинала 16 марта 2014 г.. Получено 22 марта, 2014.открытый доступ
  16. ^ Sheridan C (декабрь 2013 г.). "Данные фазы 3 для ингибитора PCSK9 вау". Природа Биотехнологии. 31 (12): 1057–8. Дои:10.1038 / nbt1213-1057. PMID 24316621. S2CID 34214247.
  17. ^ Штейн Э.А., Меллис С., Янкопулос Г.Д., Шталь Н., Логан Д., Смит В.Б., Лиссабон Э., Гутьеррес М., Уэбб С., Ву Р., Ду Й., Кранц Т., Гаспарино Э., Сверголд Г.Д. (2012). «Эффект моноклонального антитела к PCSK9 на холестерин ЛПНП». N. Engl. J. Med. 366 (12): 1108–18. Дои:10.1056 / NEJMoa1105803. PMID 22435370.
  18. ^ Мориарти П.М., Якобсон Т.А., Брукерт Э., Томпсон П.Д., Гайтон Дж.Р., Баккара-Дине М.Т., Гипе Д. (ноябрь – декабрь 2014 г.). «Эффективность и безопасность алирокумаба, моноклонального антитела к PCSK9, у пациентов с непереносимостью статинов: дизайн и обоснование ODYSSEY ALTERNATIVE, рандомизированного исследования фазы 3». Журнал клинической липидологии. 8 (6): 554–61. Дои:10.1016 / j.jacl.2014.09.007. PMID 25499937.
  19. ^ «Огромное снижение холестерина ЛПНП с помощью алирокумаба: ODYSSEY».
  20. ^ Робинсон Дж. Г., Фарнье М., Кремпф М., Бержерон Дж., Люк Дж., Аверна М., Струс Э. С., Лангслет Дж., Раал Ф.Дж., Эль-Шахави М., Корен М.Дж., Лепор Н.Э., Лорензато К., Порди Р., Чаудхари Ю. 2015). «Эффективность и безопасность алирокумаба в снижении липидов и сердечно-сосудистых событий» (PDF). Медицинский журнал Новой Англии. 372 (16): 1489–99. Дои:10.1056 / NEJMoa1501031. HDL:10447/127416. PMID 25773378.
  21. ^ Костапанос, Майкл С .; Cacciottolo, Paul J .; Хабш, Аннетт; Пэйви, Холли; Херлок, Джеймс; Маки-Петая, Кайса; Уилкинсон, Ян Б .; Чериян, Иосиф (24 октября 2019 г.). «Изучение нижнего порога сосудистых нарушений от снижения холестерина ЛПНП с помощью PC K9 mAb nhibi или (алирокумаб) у здоровых добровольцев - механистическое физиологическое исследование (ИНТЕНСИВНОСТЬ-НИЗКАЯ): протокол и обоснование исследования». Журнал оценки лекарств. 8 (1): 167–174. Дои:10.1080/21556660.2019.1677673. ЧВК 6818119. PMID 31692938.
  22. ^ Джон Кэрролл (30 июля 2014 г.), «Санофи и Regeneron заплатили 67 миллионов долларов за сокращение в гонке блокбастеров PCSK9 с Amgen», FierceBiotech
  23. ^ Рон Уинслоу; Джозеф Уокер (30 июля 2014 г.), «Фармацевтические фирмы покупают ваучер на 67,5 миллионов долларов, чтобы ускорить проверку FDA», Wall Street Journal
  24. ^ Лофтус, Питер (1 ноября 2015 г.). «Производители лекарств покупают дорогие ваучеры, чтобы ускорить вывод продуктов на рынок». Wall Street Journal. Получено 19 ноября 2015.
  25. ^ Новые альтернативы статинам усугубляют проблему холестерина Джина Колата, New York Times, август. 29, 2015
  26. ^ Фили, Джеф; Блумфилд, Дони; Декер, Сьюзан (5 января 2017 г.). «Amgen добивается запрета на продажу препаратов с высоким содержанием холестерина санофи». Новости Bloomberg.
  27. ^ «Суд США отменяет запрет на продажу Регенерона, препарата холестерина санофи». Рейтер. 5 октября 2017.
  28. ^ а б Трейси Стэйтон для FiercePharmaMarketing. 7 мая 2014 г. Плательщики беспокоятся о следующем судном дне лекарств: дорогостоящие лекарства от холестерина PCSK9

внешняя ссылка

  • «Алирокумаб». Портал информации о наркотиках. Национальная медицинская библиотека США.