WikiDer > Аллоиммунитет

Alloimmunity

Аллоиммунитет (иногда называют изоиммунитет) является иммунная реакция не себе антигены от членов того же разновидность, которые называются аллоантигенами или изоантигенами. Два основных типа аллоантигенов: группа крови антигены[1] и гистосовместимость антигены. При аллоиммунитете тело создает антитела против аллоантигенов, атакующих перелитая кровь, аллотрансплантированная ткань, и даже плод в некоторых случаях. Аллоиммунный (изоиммунный) ответ приводит к отторжение трансплантата, что проявляется в ухудшении или полной потере функции трансплантата. В отличие, аутоиммунитет это иммунный ответ на собственные антигены. (The алло- префикс означает "другой", тогда как авто- префикс означает «я».) Аллоиммунизация (изоиммунизация) - это процесс становления аллоиммунным, то есть выработка соответствующих антител впервые.

Аллоиммунитет вызван разницей между продуктами высокоэффективного полиморфный гены, в первую очередь гены главный комплекс гистосовместимости, донора и реципиента трансплантата. Эти продукты признаны Т-лимфоциты и другие мононуклеарные лейкоциты которые проникают в трансплантат и повреждают его.

Типы отказа

Трансфузионная реакция

Провал перекрестное сопоставление может позволить донорская кровь из несовместимая группа крови переливать, в результате чего реакция на переливание.

Гемолитическая болезнь плода и новорожденного

Гемолитическая болезнь плода и новорожденного похожа на реакцию переливания в том, что материнские антитела не переносят антигены плода, что происходит, когда иммунная толерантность к беременности нарушен. Во многих случаях материнская иммунная система атакует клетки крови плода, что приводит к анемии плода. HDN варьируется от легкой до тяжелой. В тяжелых случаях для выживания требуется внутриматочное переливание крови или ранние роды, в то время как в легких случаях может потребоваться только фототерапия при рождении.[2]

Отторжение трансплантата

Резкое неприятие

Острое отторжение вызывается антиген-специфическими Th1 и цитотоксические Т-лимфоциты. Они узнают пересаженную ткань по экспрессии аллоантигенов. Отторжение трансплантата происходит в течение первых нескольких дней или недель после трансплантации.[3]

Сверхострое и ускоренное отторжение

Сверхострое и ускоренное отторжение - это опосредованный антителами иммунный ответ на аллотрансплантат. В крови реципиента уже содержится циркулирующий антитела перед трансплантацией [3] - либо IgM или антитела, вызванные предыдущими иммунизация (например, повторным переливание крови). В случае сверхострого отторжения активируются антитела. дополнять; кроме того, реакция может быть усилена нейтрофилы. Этот тип отторжения происходит очень быстро, трансплантат отторгается через несколько минут или часов после трансплантации. Ускоренный отказ приводит к фагоцит и NK клетка активация (не дополнения) через их Fc рецепторы которые связывают части Fc антител. Отторжение трансплантата происходит в течение 3-5 дней. Этот тип отказа - типичная реакция на ксенотрансплантаты.

Хроническое отторжение

Хроническое отторжение еще полностью не изучено, но известно, что оно связано с аллоантителами и цитокин производство. Эндотелий кровеносных сосудов повреждается, поэтому трансплантат недостаточно кровоснабжается и замещается фиброзной тканью (фиброз).[4] На то, чтобы таким образом отвергнуть трансплантат, нужно как минимум два месяца.

Механизмы отказа

CD4+ и CD8+ Т-лимфоциты Наряду с другими мононуклеарными лейкоцитами (их точная функция относительно темы неизвестна) участвуют в отторжении.[3] В-лимфоциты, NK-клетки и цитокины также играют в этом роль.

  • Клеточное отторжение - CD4+ и CD8+ Т-лимфоциты, NK-клетки
  • Гуморальное отторжение - В-лимфоциты
  • Цитокины

В-лимфоциты

Гуморальный (опосредованный антителами) тип отторжения вызывается B-лимфоцитами реципиента, которые продуцируют аллоантитела против донорских молекул MHC классов I и II.[5] Эти аллоантитела могут активировать комплемент - это приводит к клетке-мишени. лизис. В качестве альтернативы донорские клетки покрывают аллоантителами, которые инициируют фагоцитоз через рецепторы Fc мононуклеарных лейкоцитов. Механизм гуморального отторжения актуален для сверхострого, ускоренного и хронического отторжения. Аллоиммунитет также может регулироваться неонатальными В-клетками.[6]

Цитокины

Цитокиновое микроокружение, в котором CD4+ Т-лимфоциты распознают аллоантигены, что существенно влияет на поляризацию иммунного ответа.

  • CD4+ Т-лимфоциты дифференцируются в Чт1 клетки-помощники в присутствии Ил-12 (который обычно выделяется зрелыми дендритные клетки). Клетки Th1 производят провоспалительный цитокин IFN-γ и разрушить ткань аллотрансплантата.
  • Если там есть Ил-4, CD4+ Т-лимфоциты становятся Клетки Th2 секретирующий ИЛ-4 и Ил-5.[3] Тогда чаще всего наблюдается толерантность к аллотрансплантату.[7]
  • TGF-β вызывает выражение Foxp3 ген в отсутствие провоспалительных цитокинов и, следовательно, дифференцировка CD4+ Т-лимфоциты в регуляторные Т-клетки (Трег).[3] Регуляторные Т-клетки производят противовоспалительные цитокины Ил-10 и TGF-β, который обеспечивает устойчивость аллотрансплантата.
  • Однако при наличии Ил-6 или же Ил-21 вместе с TGF-β, CD4+ Т-лимфоциты приобретают разрушающие ткани Чт17 фенотип и секрет Ил-17.[8]

NK-клетки

NK-клетки также могут напрямую нацеливаться на трансплантированную ткань. Это зависит от баланса активирующих и ингибирующих рецепторов NK-клеток и от их лигандов, экспрессируемых трансплантатом. Рецепторы КИР (Иммуноглобулиноподобный рецептор киллерных клеток) связывают конкретные молекулы MHC класса I. Если трансплантат имеет эти лиганды на своей поверхности, NK-клетки не могут быть активированы (рецепторы KIR обеспечивают подавляющий сигнал). Таким образом, если эти лиганды отсутствуют, ингибирующий сигнал отсутствует, и NK-клетки активируются. Он распознает клетки-мишени по «стратегии пропажи себя». [9] и вызывает их апоптоз ферментами перфорином и гранзимами, высвобождаемыми из его цитотоксических гранул. Аллореактивные NK-клетки также секретируют провоспалительные цитокины IFN-γ и TNF-α для увеличения экспрессии молекул MHC и костимулирующих рецепторов на поверхности APC (антигенпрезентирующие клетки). Это способствует созреванию APC [10] что приводит к усилению аллореактивности Т-клеток посредством прямого, а также косвенного пути распознавания аллоантигена (как описано ниже). NK-клетки способны убивать Foxp3+ регуляторные Т-лимфоциты, а также [9] и сдвинуть иммунный ответ с переносимости трансплантата на его отторжение. Помимо способности NK-клеток влиять на созревание APC и развитие T-клеток, они, вероятно, могут уменьшить или даже предотвратить аллоиммунный ответ на трансплантированную ткань - либо путем уничтожения донорских APC. [11] или за счет секреции противовоспалительного цитокина IL-10 и TGF-β.[12] Однако важно отметить, что субпопуляции NK-клеток различаются по уровню аллореактивности и их иммуномодулирующему потенциалу. иммунодепрессанты, воздействие на NK-клетки мягче по сравнению с T-клетками.[9]

Т-лимфоциты

Распознавание аллоантигенов

Аллоантиген на поверхности APC может распознаваться Т-лимфоцитами реципиента двумя разными путями:[13]

  • Прямое аллораспознавание - возникает, когда донорские APC представляют антигены трансплантата. Т-лимфоциты реципиента могут идентифицировать либо только молекулы MHC, либо комплексную молекулу MHC-чужеродный пептид как аллоантигены. Специфический Рецепторы Т-клеток (TCR) CD8+ Т-лимфоциты распознают эти пептиды, когда образуют комплекс с молекулами MHC класса I и TCR CD4.+ Т-лимфоциты распознают комплекс с молекулами MHC класса II.
  • Косвенное аллораспознавание - APC реципиента проникают в трансплантированную ткань, затем они обрабатывают и представляют, как и любые другие чужеродные пептиды, донорские гликопротеины MHC молекулами MHC класса II. Механизм непрямого аллораспознавания и, следовательно, вовлечение CD4+ Т-лимфоциты - основная причина отторжения трансплантата.[14][15] Вот почему совместимость между донорскими и реципиентными молекулами MHC класса II является наиболее важным фактором при трансплантации.

Активация Т-лимфоцитов

Т-лимфоциты полностью активируются при двух условиях:

  • Т-лимфоциты должны распознавать комплекс MHC-аллоантиген, представленный APC, через прямой или косвенный путь аллораспознавания.
  • Т-лимфоциты должны получать костимулирующий сигнал. На поверхности Т-клеток находятся костимулирующие молекулы, а APC экспрессируют свои лиганды. [16] (например, молекула CD28, которая находится на поверхности всех наивных CD4+ и CD8+ Т-лимфоциты, могут связывать лиганды CD80 и CD86). Взаимодействие рецептор-лиганд запускает передачу сигналов Т-клетками, что приводит к продукции ИЛ-2, клональной экспансии и, следовательно, к развитию эффекторных Т-лимфоцитов и Т-лимфоцитов памяти.[17] Напротив, на Т-лимфоцитах также есть такие рецепторы, которые вызывают ингибирование активации Т-клеток (например, рецептор CD152 / CTLA-4, который также связывает CD80 и CD86).[18] Если Т-лимфоцит не получает костимулирующий сигнал, его активация не удается, и он становится анергический.[19]

Аллоиммунный ответ может быть усилен провоспалительными цитокинами и CD4.+ Т-лимфоциты [20] которые ответственны за созревание APC и продукцию IL-2. Ил-2 имеет решающее значение для память CD8+ Т-клетка разработка.[21] Эти клетки могут представлять серьезную проблему после трансплантации. В результате воздействия различных инфекций в прошлом в организме пациента развились антиген-специфические Т-лимфоциты. Часть из них сохраняется в организме в виде клеток памяти, и эти клетки могут быть причиной «перекрестной реактивности» - иммунного ответа против неродственных, но похожих аллоантигенов трансплантата.[22] Этот иммунный ответ называется вторичным, он быстрее, эффективнее и надежнее.

Переносимость трансплантата

Пересаженная ткань принимается иммунокомпетентным реципиентом, если она функционирует в отсутствие иммунодепрессантов и без гистологических признаков отторжения. Хозяин может принять другой трансплантат от того же донора, но отклонить трансплантат от другого донора.[23] Приемлемость трансплантата зависит от баланса провоспалительных лимфоцитов Th1, Th17 и противовоспалительных регуляторных Т-клеток.[3] На это влияет микросреда цитокинов, как упоминалось ранее, где CD4+ Т-лимфоциты активируются, а также уровнем воспаления (поскольку патогены, вторгающиеся в организм, активируют иммунную систему в разной степени и вызывают секрецию провоспалительных цитокинов, поэтому они поддерживают отторжение).[24] Иммунодепрессанты используются для подавления иммунного ответа, но эффект не является специфическим. Таким образом, организм гораздо легче может быть поражен инфекцией. Целью будущих методов лечения является подавление аллоиммунного ответа специально для предотвращения этих рисков. Толерантность может быть достигнута путем устранения большинства или всех аллореактивных Т-лимфоцитов и влияния на соотношение аллореактивных эффекторно-регуляторных Т-лимфоцитов в пользу регуляторных клеток, которые могут подавляют аллореактивные эффекторные клетки.[3] Другой метод может быть основан на блокаде костимулирующего сигнала во время активации аллореактивных Т-лимфоцитов.[25]

Смотрите также

Литература

  • Клеточная и молекулярная иммунология, 7-е издание Абул К. Аббас, Эндрю Х. Лихтман, Шив Пиллаи, Авторские права Saunders

Рекомендации

  1. ^ Изоантиген В архиве 2016-10-09 в Wayback Machine в eMedicine Словарь
  2. ^ http://www.allaboutantibody.com
  3. ^ а б c d е ж грамм Санчес-Фуэйо А., Стром ТБ (2011), Иммунологические основы отторжения трансплантата и толерантности после трансплантации печени или других твердых органов. Гастроэнтерология 140 (1): 51-64
  4. ^ Seetharam A, Tiriveedhi V, Mohanakumar T (2010), Аллоиммунитет и аутоиммунитет при хроническом отторжении. Трансплантация органов Curr Opin 15 (4): 531-536
  5. ^ Фанг Ли, Мэри Э. Ац, Элейн Ф. Рид (2009), Человеческие лейкоцитарные антигенные антитела в механизмах и путях хронической васкулопатии трансплантата. Curr Opin Immunol. 21 (5): 557–562
  6. ^ Уокер В.Е., Гольдштейн Д.Р. (август 2007 г.). «Неонатальные В-клетки подавляют врожденные иммунные ответы толл-подобных рецепторов и модулируют аллоиммунитет». J. Immunol. 179 (3): 1700–10. Дои:10.4049 / jimmunol.179.3.1700. PMID 17641036.
  7. ^ Walsh PT, Strom TB, Turka LA (2004), Пути к толерантности к трансплантату против отторжения: роль цитокинов. Иммунитет (20): 121-131
  8. ^ Korn T, Bettelli E, Gao W, Awasthi A, Jäger A, Strom TB, Oukka M, Kuchroo VK (2007), IL-21 инициирует альтернативный путь индукции провоспалительных клеток T (H) 17. Природа 448 (7152): 484-7
  9. ^ а б c Виллард Дж. (2011 г.), Роль естественных клеток-киллеров в трансплантации твердых органов и тканей человека. J. Врожденный иммунитет. 3 (4): 395-402
  10. ^ McNerney ME, Lee KM, Zhou P, Molinero L, Mashayekhi M, Guzior D, Sattar H, Kuppireddi S, Wang CR, Kumar V, Alegre ML (2006), Роль подмножеств естественных клеток-киллеров в отторжении сердечного аллотрансплантата. Am J Transplant. 6 (3): 505-13
  11. ^ Yu G, Xu X, Vu MD, Kilpatrick ED, Li XC (2006), NK-клетки способствуют толерантности к трансплантату, убивая донорские антиген-презентирующие клетки. J Exp Med. 203 (8): 1851-8
  12. ^ De Maria A, Fogli M, Mazza S, Basso M, Picciotto A, Costa P, Congia S, Mingari MC, Moretta L (2007), Повышенная экспрессия рецептора естественной цитотоксичности и соответствующая продукция IL-10 в NK-клетках от хронически инфицированного вируса гепатита C пациенты. Eur J Immunol. 37 (2): 445-55
  13. ^ Lafferty KJ, Prowse SJ, Simeonovic CJ, Warren HS (1983), Иммунобиология трансплантации тканей: возврат к концепции лейкоцитов-пассажиров. Annu Rev Immunol.1: 143-73 - согласно Archbold JK, Ely LK, Kjer-Nielsen L, Burrows SR, Rossjohn J, McCluskey J, Macdonald WA (2008), аллораспознавание Т-клеток и ограничение MHC - случай Джекил и Хайд? Мол Иммунол. 45 (3): 583-98
  14. ^ Fangmann J, Dalchau R, Fabre JW (1992), Отторжение кожных аллотрансплантатов косвенным аллораспознаванием пептидов основного комплекса гистосовместимости донорского класса I. J Exp Med. 175 (6): 1521-9
  15. ^ Gould DS, Auchincloss H Jr (1999), Прямое и косвенное распознавание: роль антигенов MHC в отторжении трансплантата. Иммунол сегодня. 20 (2): 77-82
  16. ^ Ли XC, Ротштейн DM, Sayegh MH (2009), Костимуляторные пути в трансплантации: проблемы и новые разработки. Immunol Rev.229 (1): 271-93.
  17. ^ Jenkins MK, Taylor PS, Norton SD, Urdahl KB (1991), CD28 доставляет костимулирующий сигнал, участвующий в выработке антиген-специфичного IL-2 человеческими Т-клетками. J Immunol. 147 (8): 2461-6 - согласно Priyadharshini B, Greiner DL, Brehm MA (2012), активация Т-клеток и толерантность к трансплантации. Трансплант Рев (Орландо). 26 (3): 212-22
  18. ^ Walunas TL, Lenschow DJ, Bakker CY, Linsley PS, Freeman GJ, Green JM, Thompson CB, Bluestone JA (1994), CTLA-4 может функционировать как негативный регулятор активации Т-клеток. Иммунитет. ; 1 (5): 405-13 - по данным Priyadharshini B, Greiner DL, Brehm MA (2012), активация Т-клеток и толерантность к трансплантации. Трансплант Рев (Орландо). 26 (3): 212-22
  19. ^ Jenkins MK, Schwartz RH (1987), Презентация антигена химически модифицированными спленоцитами вызывает невосприимчивость антиген-специфичных Т-клеток in vitro и in vivo. J Exp Med. 165 (2): 302-19
  20. ^ Curtsinger JM, Mescher MF (2010), Воспалительные цитокины как третий сигнал для активации Т-клеток. Curr Opin Immunol. 22 (3): 333-40
  21. ^ Williams MA, Tyznik AJ, Bevan MJ (2006), сигналы интерлейкина-2 во время прайминга необходимы для вторичной экспансии CD8+ Т-клетки памяти. Природа. 441 (7095): 890-3
  22. ^ Валлийский Р.М., Селин Л.К. (2002), Никто не наивен: значение гетерологичного Т-клеточного иммунитета. Nat Rev Immunol. 2 (6): 417-26
  23. ^ Ashton-Chess J, Giral M, Brouard S, Soulillou JP (2007), Спонтанная операционная толерантность после отмены иммуносупрессивных препаратов при клинической аллотрансплантации почек. Трансплантация. 84 (10): 1215-9 - согласно Sánchez-Fueyo A, Strom TB (2011), Иммунологические основы отторжения трансплантата и толерантности после трансплантации печени или других твердых органов. Гастроэнтерология 140 (1): 51-64
  24. ^ Ахмед ЭБ, Дэниелс М., Алегре М.Л., Чонг А.С. (2011), Бактериальные инфекции, аллоиммунитет и переносимость трансплантации. Трансплант Рев (Орландо). 25 (1): 27-35
  25. ^ Ford ML, Larsen CP (2009), Перевод блокады костимуляции в клинику - уроки, извлеченные из трех путей. Immunol Rev.229 (1): 294-306.

внешняя ссылка