WikiDer > Амифампридин - Википедия

Amifampridine - Wikipedia
Амифампридин
Diaminopyridine.png
3,4-diaminopyridine-3D-balls.png
Клинические данные
Торговые наименованияФирдапсе, Рузурги
AHFS/Drugs.comМонография
Монография
Данные лицензии
Беременность
категория
  • нас: N (еще не классифицировано)
Маршруты
администрация		Устно
Код УВД
Легальное положение
Легальное положение
  • Великобритания: ПОМ (Только по рецепту)
  • нас: Амифампридин
  • Европа: Только прием
Фармакокинетический данные
Биодоступность93–100%[1]
МетаболизмАцетилирование к 3-N-ацетиламифампридин
Устранение период полураспада2,5 часа (амифампридин)
4 часа (3-N-ацетиламифампридин)
ЭкскрецияПочка (19% неметаболизированных, 74–81% 3-N-ацетиламифампридин
Идентификаторы
Количество CAS
PubChem CID
IUPHAR / BPS
ChemSpider
UNII
КЕГГ
ЧЭМБЛ
Панель управления CompTox (EPA)
ECHA InfoCard100.000.201 Отредактируйте это в Викиданных
Химические и физические данные
ФормулаC5ЧАС7N3
Молярная масса109.132 г · моль−1
3D модель (JSmol)
Температура плавленияОт 218 до 220 ° C (от 424 до 428 ° F) разлагается
Растворимость в воде24 мг / мл (20 ° С)
 ☒NпроверитьY (что это?)  (проверять)

Амифампридин (пиридин-3,4-диамин, 3,4-диаминопиридин, 3,4-ДАП) используется как лекарственное средство, преимущественно при лечении ряда редких заболеваний мышц. В бесплатная база форма препарата использовалась для лечения врожденные миастенические синдромы и Миастенический синдром Ламберта-Итона (LEMS) через программы сострадательного использования с 1990-х годов и был рекомендован в качестве лечения первой линии для LEMS в 2006 году с использованием для этого случая формы препарата, поскольку в продаже не было.

Около 2000 врачей в Помощь Publique - Hôpitaux de Paris создал фосфат соль форма, которая была разработана рядом компаний, заканчивающихся на BioMarin Pharmaceutical который получил европейское одобрение в 2009 году под торговой маркой Фирдапс, и который лицензировал права США на Катализатор Фармацевтические препараты в 2012 году. По состоянию на январь 2017 года Catalyst и другая американская компания Jacobus Pharmaceutical, которые производили и раздавали его бесплатно с 1990-х годов, оба добивались одобрения FDA для своих итераций и маркетинговых прав.

Фосфат амифампридина имеет орфанный препарат статус в ЕС по миастеническому синдрому Ламберта-Итона, а Catalyst имеет статус сироты и революционная терапия обозначение в США. В мае 2019 года США Управление по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов (FDA) одобренные таблетки амифампридина под торговым наименованием Рузурги для лечения миастенического синдрома Ламберта-Итона (LEMS) у пациентов от 6 до 17 лет. Это первое одобрение FDA лечения специально для педиатрических пациентов с LEMS. FDA дало разрешение на использование Рузурги компании Jacobus Pharmaceutical. Единственное другое лечение, одобренное для LEMS (Firdapse), одобрено только для использования у взрослых.[2]

Медицинское использование

Амифампридин используется для лечения многих врожденные миастенические синдромы, особенно с дефектами в холина ацетилтрансфераза, нижестоящая киназа 7, и те, где какой-либо дефект вызывает поведение "быстрого канала" рецептор ацетилхолина.[3][4]Он также используется для лечения псориаза. Он также используется для лечения симптомов Миастенический синдром Ламберта-Итона.[1][5]

Противопоказания

Поскольку он влияет на потенциалзависимые ионные каналы в сердце, он противопоказан людям с синдром удлиненного интервала QT и у людей, принимающих лекарства, которые могут продлить время QT, например сульфоприд, дизопирамид, цизаприд, домперидон, рифампицин или же кетоконазол. Также он противопоказан людям с эпилепсия или плохо контролируемый астма.[1]

Побочные эффекты

Побочные эффекты, ограничивающие дозу, включают: покалывание или онемение, трудности со сном, усталость и потеря мышечной силы.[6]

Амифампридин может вызывать судороги, особенно, но не исключительно при приеме в высоких дозах и / или у особо уязвимых лиц, у которых в анамнезе были припадки.[1]

Взаимодействия

Комбинация амифампридина с фармацевтическими препаратами, удлиняющими время QT, увеличивает риск вентрикулярная тахикардия, особенно Торсад де Пуант; а комбинация с лекарствами, снижающими судорожный порог, увеличивает риск судорог. Взаимодействие через печень цитохром P450 ферментативная система считается маловероятной.[1]

Фармакология

Механизм действия

При миастеническом синдроме Ламберта-Итона ацетилхолин высвобождение ингибируется, поскольку антитела, участвующие в ответе хозяина против определенных видов рака, перекрестно реагируют с Ca2+ каналы на предконтактной мембране. Амифампридин блокирует калиевый канал отток в нервных окончаниях, так что продолжительность потенциала действия увеличивается.[7] Ca2+ каналы затем могут быть открыты на более длительное время и позволяют большему высвобождению ацетилхолина для стимуляции мышц концевой пластинки.[6]

Фармакокинетика

N- (4-амино-3-пиридинил) ацетамид или 3-N-ацетиламифампридин, метаболит

Амифампридин быстро и почти полностью (93–100%) всасывается из кишечника. В исследовании с участием 91 здорового субъекта максимальные концентрации амифампридина в плазма крови были достигнуты через 0,6 (± 0,25) часа при приеме без еды или через 1,3 (± 0,9) часа после жирной еды, что означает, что скорость абсорбции широко варьируется. Биологический период полураспада (2,5 ± 0,7 часа) и площадь под кривой (AUC = 117 ± 77 нг ∙ ч / мл) также сильно различаются между субъектами, но почти не зависят от приема пищи.[1]

Вещество дезактивируется ацетилирование через N-ацетилтрансферазы к синглу метаболит 3-N-ацетиламифампридин. Активность этих ферментов (прежде всего N-ацетилтрансфераза 2) у разных людей, по-видимому, в первую очередь ответственны за упомянутые различия в периоде полувыведения и AUC: у медленных метаболизаторов последняя увеличивается до 9 раз по сравнению с быстрыми.[1]

Амифампридин выводится через почки и мочу до 74–81% в виде N-ацетиламифампридина и до 19% в неизмененном виде.[1]

Химия

3,4-Диаминопиридин представляет собой кристаллический порошок от бледно-желтого до бледно-коричневого цвета, который плавится при разложении примерно при 218–220 ° C (424–428 ° F). Легко растворяется в метанол, этиловый спирт и горячая вода, но лишь немного в диэтиловый эфир.[8][9] Растворимость в воде при 20 ° C (68 ° F) составляет 25 г / л.

Лекарственный препарат амифампридинфосфат содержит фосфатную соль, более конкретно, дигидрофосфат 4-аминопиридин-3-иламмония.[9] Эта соль образует призматическую, моноклинический кристаллы (космическая группа C2 / c)[10] и хорошо растворяется в воде.[11] Фосфатная соль стабильна и не требует охлаждения.[12]

История

Разработка амифампридина и его фосфата привлекла внимание к орфанный препарат политика, которая предоставляет исключительность рынка в качестве стимула для компаний к разработке методов лечения состояний, затрагивающих небольшое количество людей.[13][14][15]

Амифампридин, также называемый 3,4-DAP, был открыт в Шотландии в 1970-х годах, а врачи в Швеции впервые продемонстрировали его использование в LEMS в 1980-х.[16]

В 1990-х годах врачи в США по поручению Ассоциация мышечной дистрофииобратилась к небольшому семейному производителю активные фармацевтические ингредиенты в Нью-Джерси, Jacobus Pharmaceuticals, о производстве амифампридина, чтобы они могли проверить его в клинических испытаниях. Якобус так и сделал, и когда лечение оказалось эффективным, Якобус и врачи оказались перед выбором - инвестировать в клинические испытания, чтобы получить одобрение FDA, или отдать препарат бесплатно под программа сострадательного использования примерно 200 пациентам из примерно 1500-3000 пациентов LEMS в США. Якобус решил передать препарат этой подгруппе пациентов LEMS и делал это в течение примерно двадцати лет.[17][18][19]

Врачи в Помощь Publique - Hôpitaux de Paris создал фосфат соль 3,4-DAP (3,4-DAPP), и в 2002 г. он получил статус "сирота" в Европе.[20] Больница передала лицензию на интеллектуальную собственность на фосфатную форму французской биофармацевтической компании OPI, которая была приобретена EUSA Pharma в 2007 году.[21] а в 2008 году сиротское заявление было передано в EUSA.[20] В 2008 году EUSA подало заявку на одобрение продажи фосфатной формы в Европейское агентство по лекарствам под торговой маркой Zenas.[22] EUSA через компанию Huxley Pharmaceuticals в 2009 году продало права на 3,4-DAPP компании BioMarin.[23] в том же году, когда 3,4-DAPP был одобрен в Европе под новым названием Firdapse.[20]

Лицензирование Firdapse в 2010 году в Европе привело к резкому подорожанию препарата. В некоторых случаях это приводило к тому, что больницы использовали нелицензионную форму, а не лицензированного агента, поскольку разница в ценах оказалась чрезмерно высокой. BioMarin критиковали за лицензирование препарата на основании ранее проведенных исследований и за непомерную плату за него.[24] Группа неврологов и педиатров Великобритании обратилась к премьер-министру Дэвид Кэмерон в открытом письме, чтобы рассмотреть ситуацию.[25] Компания ответила, что она подала запрос на лицензирование по предложению французского правительства, и указывает, что повышение стоимости лицензированного препарата также означает, что он контролируется регулирующими органами (например, на предмет необычных побочных эффектов), что ранее осуществлялось. не присутствует в Европе.[26] В Кокрановском обзоре 2011 года сравнивалась стоимость 3,4-DAP и 3,4-DAPP в Великобритании и была обнаружена средняя цена для базы 3,4-DAP в 1 фунт стерлингов за таблетку и средняя цена на 3,4-DAP. фосфат 20 фунтов за таблетку; и авторы оценили годовые затраты на человека в 730 фунтов стерлингов за базовый препарат по сравнению с 29 448 фунтов стерлингов за фосфатный состав.[5][12]

Тем временем в Европе целевая группа неврологов рекомендовала 3,4-DAP в качестве лечения первой линии для симптомов LEMS в 2006 году, хотя утвержденной формы для маркетинга не существовало; это поставлялось для этого случая.[22]:5[27] В 2007 г. международное непатентованное название был опубликован ВОЗ.[28]

Перед лицом семилетней эксклюзивности, которую дает Biomarin одобрение для сирот, и сопутствующего увеличения цены, Jacobus начал гоняться за официальными клиническими испытаниями, чтобы получить одобрение формы бесплатного основания до BioMarin; его первое испытание фазы II было открыто в январе 2012 года.[29]

В октябре 2012 года, в то время как в США продолжалась фаза III исследования BioMarin, компания лицензировала права США на 3,4-DAPP, включая определение сиротства и текущее исследование, чтобы Катализатор Фармацевтические препараты.[30] Catalyst ожидала, что при пике продаж он сможет зарабатывать от 300 до 900 миллионов долларов в год на лечении людей с LEMS и другими показаниями, и аналитики ожидали, что препарат будет стоить примерно в районе. 100000 долларов в США.[16] Катализатор продолжал получать революционная терапия обозначение 3,4-DAPP в LEMS в 2013 г.,[31] признание в качестве сироты по поводу врожденных миастенических синдромов в 2015 г.[32] и сиротское обозначение для миастения в 2016 году.[33]

В августе 2013 года аналитики ожидали, что к 2015 году Catalyst в LEMS будет одобрено FDA.[31]

В октябре 2014 года Catalyst стал доступен под расширенная программа доступа.[34]

В марте 2015 года компания Catalyst получила статус сироты за использование 3,4-DAPP для лечения врожденного миастенического синдрома.[35] В апреле 2015 года Jacobus представил результаты клинических испытаний 3,4-DAP на научном собрании.[18]

В декабре 2015 года группа из 106 нейромышечных врачей, которые работали как с Jacobus, так и с BioMarin / Catalyst, опубликовала передовую статью в журнале: Мышцы и нервы, выражая озабоченность по поводу возможности резкого повышения цены на препарат, если Catalyst получит одобрение FDA, и заявив, что 3,4-DAPP не представляет собой настоящих инноваций и не заслуживает исключительности в соответствии с Законом о лекарствах для сирот, который был предназначен для стимулировать инновации для удовлетворения неудовлетворенных потребностей.[16][36] Catalyst отреагировал на эту редакционную статью в 2016 году, объяснив, что Catalyst проводит полный спектр клинических и неклинических исследований, необходимых для получения одобрения, чтобы конкретно удовлетворить неудовлетворенную потребность среди примерно 1500-3000 пациентов с LEM, поскольку около 200 были получение продукта в результате сострадательного использования - и именно для этого и был предназначен Закон о лекарствах для сирот: доставлять одобренные продукты группам пациентов с лекарственными средствами для сирот, чтобы все пациенты имели полный доступ.[37]

В декабре 2015 года Catalyst представил свой применение нового препарата в FDA,[38] и в феврале 2016 года FDA отказалось принять его на том основании, что он не был завершен, а в апреле 2016 года FDA сообщило Catalyst, что ему необходимо собрать дополнительные данные.[39][13] Catalyst сократила 30% своего персонала, в основном из коммерческой команды, которую она создавала для поддержки утвержденного продукта, чтобы сэкономить деньги на проведение испытаний.[40] В марте 2018 года компания повторно представила NDA.[41] FDA одобрило амифампридин для лечения взрослых с миастеническим синдромом Ламберта-Итона 29 ноября 2018 г.[42]

В феврале 2019 года сенатор США Берни Сандерс поставил под сомнение высокую цену (375 000 долларов), которую компания Catalyst Pharmaceuticals взимает за Firdapse.[43][44]

В мае 2019 года частная американская компания Jacobus Pharmaceutical, Принстон, Нью-Джерси получили одобрение FDA для таблеток амифампридина (Рузурги) для лечения LEMS у пациентов в возрасте от 6 до 17 лет. Это первое одобрение FDA лечения специально для педиатрических пациентов с LEMS. Фирдапс одобрен только для использования у взрослых.[2] Несмотря на то что Рузурги был одобрен для педиатрических пациентов, это одобрение позволяет взрослым с LEMS получать препарат не по назначению. Jacobus Pharmaceutical произвела и раздавала ее бесплатно с 1990-х годов. Решение FDA снизило акции Catalyst Pharmaceuticals. Стоимость акций компании упала примерно на 50%.[45]

Исследование

Амифампридин также был предложен для лечения рассеянный склероз (РС). Кокрановский систематический обзор 2002 года показал, что не было объективных данных, подтверждающих его использование для лечения рассеянного склероза.[46] По состоянию на 2012 год изменений не было.[47]

Рекомендации

  1. ^ а б c d е ж грамм час "Краткое описание характеристик продукта" (PDF). EMA. 11 февраля 2010 г. Видеть Страница указателя EMA, вкладка продукта
  2. ^ а б «FDA одобряет первое лечение детей с миастеническим синдромом Ламберта-Итона, редким аутоиммунным заболеванием». fda.gov. Получено 2019-05-11.
  3. ^ Аргов З. (октябрь 2009 г.). «Ведение миастенических состояний: неиммунные проблемы». Текущее мнение в неврологии. 22 (5): 493–7. Дои:10.1097 / WCO.0b013e32832f15fa. PMID 19593127.
  4. ^ Абихт, Анджела; Мюллер, Джулиана; Лохмюллер, Ханс (14 июля 2016 г.). «Врожденные миастенические синдромы». GeneReviews. Вашингтонский университет, Сиэтл.
  5. ^ а б Кио М., Седехизаде С., Мэддисон П. (2011). «Лечение миастенического синдрома Ламберта-Итона». Кокрановская база данных систематических обзоров (2): CD003279. Дои:10.1002 / 14651858.CD003279.pub3. ЧВК 7003613. PMID 21328260.
  6. ^ а б Тарр, ТБ; Wipf, P; Мерини, SD (август 2015 г.). «Синаптическая патофизиология и лечение миастенического синдрома Ламберта-Итона». Молекулярная нейробиология. 52 (1): 456–63. Дои:10.1007 / s12035-014-8887-2. ЧВК 4362862. PMID 25195700.
  7. ^ Кирш Г.Е., Нарахаши Т. (июнь 1978 г.). «3,4-диаминопиридин. Новый мощный блокатор калиевых каналов». Biophys J. 22 (3): 507–12. Дои:10.1016 / с0006-3495 (78) 85503-9. ЧВК 1473482. PMID 667299.
  8. ^ «Диаминопиридин (3,4-)» (PDF). FDA. Получено 28 ноября, 2015.. Индексная страница: Документ FDA 98N-0812: Нерасфасованные лекарственные вещества для использования в фармацевтических смесях
  9. ^ а б Dinnendahl, V; Фрике, У, ред. (2015). Arzneistoff-Профиль (на немецком). 1 (28-е изд.). Эшборн, Германия: Govi ​​Pharmazeutischer Verlag. ISBN 978-3-7741-9846-3.
  10. ^ Маэ, Натали; Николаи, Беатрис; Аллоути, Хасан; Баррио, Мария; Делай, Бернард; Сеолин, Рене; Тамарит, Хосеп-Луис; Ритвельд, Иво Б. (2013). «Кристаллическая структура и твердотельные свойства 3,4-диаминопиридин дигидрофосфата и их сравнение с другими солями диаминопиридина». Кристалл Рост Des. 13 (2): 708–715. Дои:10.1021 / cg3014249.
  11. ^ А. Клемент (9 ноября 2015 г.). «Фирдапс». Österreichische Apothekerzeitung (на немецком языке) (23/2015): 10f.
  12. ^ а б «Обзор данных: амифампридина фосфат для лечения миастенического синдрома Ламберта-Истона» (PDF). NHS England. Декабрь 2015 г.
  13. ^ а б Таверна, Сабрина (17 февраля 2016 г.). "F.D.A. делает неудачу катализатором гонки за одобрение лекарств". Нью-Йорк Таймс.
  14. ^ Драммонд, М; Тоуз, А (май 2014 г.). «Политика в отношении орфанных препаратов: подходящий случай для лечения». Европейский журнал экономики здравоохранения: HEPAC: экономика здравоохранения в профилактике и лечении. 15 (4): 335–40. Дои:10.1007 / s10198-014-0560-1. PMID 24435513.
  15. ^ Лоу, Дерек (21 октября 2013 г.). «Катализатор фармацевтических препаратов и их бизнес-план». В трубопроводе.
  16. ^ а б c Дик, Далия (22 февраля 2016 г.). «Jacobus и Catalyst продолжают борьбу за одобрение препарата LEMS». Билль о здоровье.
  17. ^ Сильверман, Эд (5 апреля 2016 г.). «Семейный производитель лекарств пытается удержаться на плаву в эпоху Шкрели». СТАТ Новости.
  18. ^ а б "Якобус Фармасьютикалс". Обзор исследований и разработок в области лекарств. 25 апреля 2015 года.
  19. ^ «BioMarin лицензирует североамериканские права на лекарство от редких заболеваний, инвестирует 5 миллионов долларов в компанию во Флориде». www.bizjournals.com. Получено 17 декабря, 2019.
  20. ^ а б c «Публичное изложение мнения о признании сиротами» (PDF). EMA. 14 июня 2010 г.
  21. ^ Шапель, Франсуа-Ксавье (4 ноября 2008 г.). "OPi ou comment construire une biopharma en moins de dix ans - Private Equity Magazine". Журнал Private Equity (На французском).
  22. ^ а б «Отчет об оценке: Зенас» (PDF). Комитет EMA CHMP. 2009 г.
  23. ^ "Компания Huxley Acquisition использует новую технологию LEMS для биомарина". Фармацевтические технологии. 28 октября 2009 г.
  24. ^ Гольдберг, Адриан (21 ноября 2010 г.). «Фармацевтические фирмы обвиняются в использовании лазеек для получения прибыли». Новости BBC.
  25. ^ Николл DJ, Хилтон-Джонс Д., Палас Дж., Ричмонд С., Финлейсон С., Винер Дж., Вейр А., Мэддисон П., Флетчер Н., Сассман Дж., Сильвер Н., Никсон Дж., Куллманн Д., Эмблтон Н., Бисон Д., Фарругия М.Э., Хилл М., Макдермотт С., Ллевелин Г., Леонард Дж., Моррис М. (2010). «Открытое письмо премьер-министру Дэвиду Кэмерону и министру здравоохранения Эндрю Лэнсли». BMJ. 341: c6466. Дои:10.1136 / bmj.c6466. PMID 21081599.
  26. ^ Хоукс Н., Коэн Д. (2010). «Что делает орфанный препарат?». BMJ. 341: c6459. Дои:10.1136 / bmj.c6459. PMID 21081607.
  27. ^ Веделер, Калифорния; Антуан, JC; Джометто, B; Граус, Ф; Гризольд, Вт; Харт, И. К.; Honnorat, J; Силлевис Смитт, Пенсильвания; Verschuuren, JJ; Voltz, R; Паранеопластический неврологический синдром Euronetwork. (Июль 2006 г.). «Ведение паранеопластических неврологических синдромов: отчет рабочей группы EFNS». Европейский журнал неврологии. 13 (7): 682–90. Дои:10.1111 / j.1468-1331.2006.01266.x. PMID 16834698.
  28. ^ «Международные непатентованные наименования фармацевтических субстанций (МНН), рекомендованные МНН: Список 58» (PDF). Информация ВОЗ о лекарствах. 21 (3). 2007.
  29. ^ Валь, Маргарет (25 января 2012 г.). "Jacobus начинает испытание 3,4-DAP только по приглашению в LEMS". Интернет-журнал Quest Association по мышечной дистрофии.
  30. ^ Леути, Рон (31 октября 2012 г.). «BioMarin лицензирует североамериканские права на лекарство от редких заболеваний, инвестирует 5 миллионов долларов в компанию во Флориде». Деловой журнал Сан-Франциско.
  31. ^ а б Baker DE (ноябрь 2013 г.). «Прорывный процесс утверждения лекарств и постмаркетинговая отчетность по ADR». Больничная аптека. 48 (10): 796–8. Дои:10.1310 / hpj4810-796. ЧВК 3859287. PMID 24421428.
  32. ^ «Обозначения орфанных препаратов: амифампридинфосфат для лечения врожденных миастенических синдромов». FDA. Получено 14 января, 2017.
  33. ^ «Обозначения орфанных лекарственных средств: амифампридинфосфат от миастении гравис». www.accessdata.fda.gov. FDA. Получено 14 января, 2017.
  34. ^ Радке, Джеймс (29 октября 2014 г.). «Катализатор, использующий программу расширенного доступа для проведения исследования фазы IV с пациентами LEMS». Отчет о редких заболеваниях. Архивировано из оригинал 13 июня 2018 г.. Получено 13 июня, 2018.
  35. ^ «Оррфанное обозначение врожденных миастенических синдромов». FDA. Архивировано из оригинал 26 июля 2015 г.
  36. ^ Бернс, Т.М. и др. (Февраль 2016 г.). «Передовая статья обеспокоенных врачей: непреднамеренный эффект орфанного препарата влияет на потенциальную стоимость 3,4-диаминопиридина». Мышцы и нервы. 53 (2): 165–8. Дои:10.1002 / mus.25009. PMID 26662952.
  37. ^ МакЭнани, Патрик Дж. (2017). "Ответ на недавнюю передовую статью обеспокоенных врачей о 3,4-диаминопиридине". Мышцы и нервы. 55 (1): 138. Дои:10.1002 / mus.25437. ISSN 1097-4598. PMID 27756108.
  38. ^ Таверна, Сабрина (22 декабря 2015 г.). «Пациенты опасаются скачка цен на старые лекарства». Нью-Йорк Таймс.
  39. ^ Адамс, Бен (26 апреля 2016 г.). «Catalyst Pharmaceuticals попала в руки FDA по запросу о дополнительных исследованиях Firdapse». FierceBiotech.
  40. ^ Адамс, Бен (17 мая 2016 г.). «Катализатор сократит 30% рабочей силы в связи с требованиями FDA». FierceBiotech.
  41. ^ Лима, Дебора (29 марта 2018 г.). «Catalyst Pharmaceuticals подает новую заявку на лекарство в FDA». Деловой журнал Южной Флориды.
  42. ^ «Firdapse (амифампридин фосфат) FDA одобрения». Drugs.com. Получено 5 февраля, 2019.
  43. ^ «Берни Сандерс спрашивает, почему лекарство, когда-то бесплатное, теперь стоит 375 тысяч долларов». Новости NBC. Получено 5 февраля, 2019.
  44. ^ «Семья возмущена тем, что лечение, которое изменило жизнь, стало бесплатным до 375 000 долларов в год». Новости NBC.
  45. ^ Драш, Уэйн (8 мая 2019 г.). «FDA неожиданно урезало лекарство на 375 000 долларов». CNN Здоровье. Получено 12 мая, 2019.
  46. ^ Солари, А .; Uitdehaag, B .; Giuliani, G .; Pucci, E .; Таус, К. (2002). «Аминопиридины для симптоматического лечения рассеянного склероза». Кокрановская база данных систематических обзоров (4): CD001330. Дои:10.1002 / 14651858.CD001330. ISSN 1469-493X. ЧВК 7047571. PMID 12804404.
  47. ^ Седехизаде, S; Keogh, M; Мэддисон, П. (2012). «Применение аминопиридинов при неврологических расстройствах». Клиническая нейрофармакология. 35 (4): 191–200. Дои:10.1097 / WNF.0b013e31825a68c5. PMID 22805230.

внешняя ссылка