WikiDer > Антиллатоксин

Antillatoxin
Антиллатоксин
Antillatoxin.svg
3D-структура Antillatoxin large.png
Трехмерное представление антилллатоксина
Имена
Название ИЮПАК
(6S,9S,14р,15р) -7,9,14-Триметил-13-метилиден-6-пропан-2-ил-15 - [(2E,4E) -4,6,6-триметилгепта-2,4-диен-2-ил] -1-окса-4,7,10-триазациклопентадекан-2,5,8,11-тетрон
Другие имена
ATX
Идентификаторы
3D модель (JSmol)
ChemSpider
Характеристики
C28ЧАС45N3О5
Молярная масса503.674
Если не указано иное, данные для материалов приведены в их стандартное состояние (при 25 ° C [77 ° F], 100 кПа).
Ссылки на инфобоксы

Антиллатоксин (ATX) представляет собой мощный липопептид нейротоксин производится морской цианобактерии Lyngbya majuscula. ATX активируется напряжение-управляемые натриевые каналы, что может вызвать деполяризацию клеток, NMDA-рецептор гиперактивность, избыточный приток кальция и некроз нейронов.

Источники

Антилллатоксин содержится в яде морского цианобактерии Lyngbya majuscula. Нитчатая цианобактерия растет на водорослях, макроводорослях и кораллах на глубине до 30 м в тропических и субтропических регионах по всему миру.[1]

Структура

Трехмерное ЯМР-исследование этого токсина показало, что он состоит из трипептида глицин-N-метилвалин-аланин, гидроксикарбоновая кислота и 9-т-бутил-6,8-диметил-6,8-диен, присоединенный к атому C5 основной цепи циклического пептида.[2][3]

Аналоги

Есть три известных аналогичные конструкции ATX, обладающих различной токсичностью: антилллатоксин B (8-деметил-антилллатоксин) и DH-ATX (8-деметил-8,9-дигидро-антилллатоксин),[4][5] и различные стереоизомеры антилллатоксина A. Было обнаружено, что эти различные структуры менее токсичны, чем антилллатоксин A. Были получены синтетические версии антилллатоксина с конформационными вариациями липофильной боковой цепи. Все эти структуры резко изменили активность токсинов. Структуры, в которых валентный угол C7-C8 = C9 был ближе к 180о показали более низкие уровни токсичности в клеточных культурах. Структуры, которые добавляли объемную боковую группу к позиции C5, также показали резкое снижение токсичности, включая потерю активности.[6]

Синтез

На рисунке ниже показан первый полный синтез антилллатоксина, выполненный Yokokawa et al. в 1998 г. (2E, 4E) -2,4,6,6-Тетраметил-2,4-гептадиен-1-ол был преобразован с использованием стереоселективный альдольная реакция с последующим добавлением триэтилсилильной защитной группы. Это позволило отщепить хиральный вспомогательный эфир сложного эфира. Окисление TPAP с последующим Олефинирование Стилла а протонирование приводит к лактону. После превращения в производное фенилселенила щелочное расщепление, этерификация аллила и связывание с трипептидом дает сложный эфир. Окисление приводит к линейному продукту, который превращается в антиллатоксин за счет снятия защиты на N- и C-концах и макролактимизации с помощью DPPA.[7]

Химический синтез антиллатоксина

Цель

Антиллатоксин - это модификатор блокировки натриевых каналов, обладающий особой эффективностью в клетках, экспрессирующих rNav1.2, rNav1.4 и rNav1.5 субъединицы α.[5] Предполагается, что ATX предпочтительно связывается с потенциалзависимым натриевым каналом в инактивированном состоянии.[5] Конкретный сайт взаимодействия этого нейротоксина еще не известен, однако существует аллостерическое взаимодействие между ATX и бреветоксин (PbTx) в сайте 5 α-субъединицы, что указывает на то, что сайт нейротоксина для ATX топологически близок и / или конформационно связан с сайтом 5 нейротоксина.[8] Кроме того, сайты 1, 2, 3, 5 и 7 были исключены как возможные сайты связывания.

Изменение трет-бутилзамещенных диеновых групп снижает токсичность, что доказывает, что скрученная форма этих групп играет решающую роль в степени нейротоксичности ATX.[9]

Способ действия

Антиллатоксин активирует напряжение-управляемые натриевые каналы, увеличивая приток натрия в клетку.[8][10] Предполагается, что ATX увеличивает приток натрия за счет изменения стробирующих свойств канала. Токсин может изменить зависимость инактивации от напряжения или увеличить скорость восстановления после инактивации.[5] Эффект зависит от концентрации, с аналогичной эффективностью для типов α-субъединиц rNav1.2, rNav1.4 и rNav1.5 натриевых каналов.[5]

Считается, что цитотоксичность, вызванная антилллатоксинами, возникает из-за чрезмерной активации Рецепторы NMDA за счет повышенного притока натрия, что приводит к избыточному притоку кальция и некрозу.[8] Точный механизм до сих пор неясен, так как эффект антилллатоксина на мембранный потенциал недостаточен для снятия блокады рецептора NMDA магнием.[10]

Помимо токсических эффектов, ATX, по-видимому, усиливает рост нейритов в развивающихся незрелых нейронах, в зависимости от притока натрия, активности рецептора NMDA, потенциалзависимых кальциевых каналов и пути кальмодулин-киназы.[10]

Токсичность

Токсин вызывает раздражение дыхательных путей, воспаление глаз и серьезные заболевания. контактный дерматит у рыбаков.[11] Антиллатоксин - очень мощный нейротоксин,[2] хотя точная токсичность зависит от вида. Летальная концентрация LC50 составляет около 0,1 мкМ для золотой рыбки,[4] что делает его самым сильным токсином, известным для золотых рыбок после бреветоксин.[2] Может быть цитотоксичным для одного мозжечка. гранулярные клетки при концентрациях всего 20 нМ у крыс[12] но чаще при 50 нМ.[3]

Морфологическими особенностями нейрональной токсичности, вызванной антилллатоксинами, являются набухание сомы нейронов, истончение нейритов и пузыри мембран нейритов.[12]

Лекарственное взаимодействие

Цитотоксичность может быть заблокирована неконкурентными антагонистами NMDA, такими как декстрорфан и МК-801.[12] Эти соединения эффективны только тогда, когда присутствуют одновременно с токсином, а не после воздействия. Тетродотоксин, антагонист натриевых каналов, предотвращает приток натрия и кальция, вызываемый антилллатоксином.[13] Другие антагонисты потенциалзависимых натриевых каналов также подавляют эффекты антилллатоксина, такие как лидокаин, ламотриджин, фенитоин, карбамазепин, рилузол, и СКА-19. Рилузол, SKA-19, карбамазепин и ламотриджин были способны практически полностью ингибировать деполяризацию мембраны в зависимости от их концентрации.[14]

Сам по себе антиллатоксин является аллостерическим агонистом действия батрахотоксин, и становится еще более эффективным в сочетании с бреветоксин.[13]

Рекомендации

  1. ^ Осборн, Николас Дж. Т .; Уэбб, Пенни М .; Шоу, Глен Р. (2001-11-01). «Токсины Lyngbya majuscula и их последствия для здоровья человека и окружающей среды». Environment International. 27 (5): 381–392. Дои:10.1016 / S0160-4120 (01) 00098-8. PMID 11757852.
  2. ^ а б c Орджала, Джимми; Nagle, Dale G .; Сюй, Виктор; Гервик, Уильям Х. (1 августа 1995 г.). «Антиллатоксин: исключительно ихтиотоксичный циклический липопептид из тропической цианобактерии Lyngbya majuscula». Журнал Американского химического общества. 117 (31): 8281–8282. Дои:10.1021 / ja00136a031. ISSN 0002-7863.
  3. ^ а б Иноуэ, Масаюки (01.01.2014). «Химическая конструкция и структурная перестановка нейротоксичного природного продукта, антилллатоксина: важность трехмерной структуры объемной боковой цепи». Труды Японской академии, серия B. 90 (2): 56–66. Bibcode:2014PJAB ... 90 ... 56I. Дои:10.2183 / pjab.90.56. ЧВК 3948940. PMID 24522155.
  4. ^ а б Ногле, Лиза М .; Окино, Тацуфуми; Гервик, Уильям Х. (2001-07-01). «Антиллатоксин B, нейротоксический липопептид из морской цианобактерии Lyngbya majuscula». Журнал натуральных продуктов. 64 (7): 983–985. Дои:10.1021 / np010107f. ISSN 0163-3864. PMID 11473443.
  5. ^ а б c d е Цао, Чжэнъюй; Gerwick, William H .; Мюррей, Томас Ф. (14 декабря 2010 г.). «Антиллатоксин представляет собой активатор натриевых каналов, который демонстрирует уникальную эффективность в отношении гетерологически экспрессируемых альфа-субъединиц rNav1.2, rNav1.4 и rNav1.5». BMC Neuroscience. 11 (1): 154. Дои:10.1186/1471-2202-11-154. ISSN 1471-2202. ЧВК 3009643. PMID 21156065.
  6. ^ Сакаи, Рюичи; Суонсон, Джеффри Т. (16 января 2014 г.). «Последние достижения в области нейроактивных морских натуральных продуктов». Отчеты о натуральных продуктах. 31 (2): 273–309. Дои:10.1039 / C3NP70083F. ЧВК 3955223. PMID 24430532.
  7. ^ Ёкокава, Фумиаки; Фудзивара, Хидэясу; Шиоири, Такаюки (1999-03-05). «Полный синтез и пересмотр абсолютной конфигурации антилллатоксина, ихтиотоксического циклического липопептида морского происхождения». Буквы Тетраэдра. 40 (10): 1915–1916. Дои:10.1016 / S0040-4039 (99) 00042-8.
  8. ^ а б c Li, W. I .; Berman, F. W .; Окино, Т .; Yokokawa, F .; Shioiri, T .; Gerwick, W.H .; Мюррей, Т. Ф. (19 июня 2001 г.). «Антиллатоксин - это морской цианобактериальный токсин, который сильно активирует потенциалзависимые натриевые каналы». Труды Национальной академии наук. 98 (13): 7599–7604. Bibcode:2001PNAS ... 98.7599L. Дои:10.1073 / pnas.121085898. ISSN 0027-8424. ЧВК 34714. PMID 11416227.
  9. ^ Окура, Кен; Мацуока, Сигэру; Гото, Рёске; Иноуэ, Масаюки (2010). «Закрученная боковая цепь антиллатоксина важна для потенциальной токсичности: полный синтез и биологическая оценка антилллатоксина и аналогов». Angewandte Chemie International Edition на английском языке. 49 (2): 329–332. Дои:10.1002 / anie.200905892. PMID 19998300.
  10. ^ а б c Jabba, S. V .; Пракаш, А .; Dravid, S.M .; Gerwick, W.H .; Мюррей, Т. Ф. (01.03.2010). «Антиллатоксин, новый липопептид, усиливает рост нейритов в незрелых цереброкортикальных нейронах посредством активации натриевых каналов, управляемых напряжением». Журнал фармакологии и экспериментальной терапии. 332 (3): 698–709. Дои:10.1124 / jpet.109.161802. ISSN 1521-0103. ЧВК 2835437. PMID 20026674.
  11. ^ Dennison, W. C .; О'Нил, Дж. М .; Даффи, Э. Дж .; Оливер, П. Э .; Шоу, Г. Р. (1999). «Цветение цианобактерии Lyngbya majuscula в прибрежных водах Квинсленда, Австралия». Bulletin de l'Institut Océanographique. NS19 632: 501–506. Получено 2015-10-12.
  12. ^ а б c Berman, F.W .; Gerwick, W.H; Мюррей, T.F (1999-11-01). «Антиллатоксин и калкитоксин, ихтиотоксины из тропической цианобактерии Lyngbya majuscula, вызывают различные временные паттерны нейротоксичности, опосредованной рецептором NMDA». Токсикон. 37 (11): 1645–1648. Дои:10.1016 / S0041-0101 (99) 00108-7. PMID 10482399.
  13. ^ а б Чжан, Фань; Сюй, Сюньсюнь; Ли, Тингтин; Лю, Чжунхуа (2013-11-28). «Токсины моллюсков нацелены на натриевые каналы, управляемые напряжением». Морские препараты. 11 (12): 4698–4723. Дои:10.3390 / md11124698. ЧВК 3877881. PMID 24287955.
  14. ^ Чжао, Фанг; Ли, Сичунь; Цзинь, Лян; Чжан, Фань; Иноуэ, Масаюки; Ю, Боян; Цао, Чжэнъюй (16.02.2016). «Разработка быстрого анализа для идентификации антагониста hNav1.7 с использованием уникального эффективного агониста натриевого канала, антиллатоксина». Морские препараты. 14 (2): 36. Дои:10.3390 / md14020036. ЧВК 4771989. PMID 26891306.