WikiDer > Аталурен

Ataluren
Аталурен
Ataluren.svg
Модель Аталурена с мячом и клюшкой.png
Клинические данные
Торговые наименованияТрансларна
Другие именаPTC124
AHFS/Drugs.comМеждународные названия лекарств
Данные лицензии
Маршруты
администрация		Устно
Код УВД
Легальное положение
Легальное положение
  • Великобритания: ПОМ (Только по рецепту) [1]
  • ЕС: Только прием [2]
Идентификаторы
Количество CAS
PubChem CID
IUPHAR / BPS
DrugBank
ChemSpider
UNII
КЕГГ
ЧЭБИ
ЧЭМБЛ
Панель управления CompTox (EPA)
ECHA InfoCard100.132.097 Отредактируйте это в Викиданных
Химические и физические данные
ФормулаC15ЧАС9FN2О3
Молярная масса284.246 г · моль−1
3D модель (JSmol)
 ☒NпроверятьY (что это?)

Аталурен, продается под торговой маркой Трансларна, это лекарство для лечения Мышечная дистрофия Дюшенна. Он был разработан PTC Therapeutics.

Медицинское использование

Аталурен используется в Европейском Союзе для лечения людей с мышечной дистрофией Дюшенна, у которых есть бессмысленная мутация в дистрофин ген, могут ходить и им больше пяти лет.[1]

Противопоказания

Беременным и кормящим женщинам не следует принимать аталурен.[1]

Побочные эффекты

Более 10% людей, принимавших аталурен в ходе клинических исследований, испытывали рвоту; более 5% испытали диарею, тошноту, головную боль, боль в верхней части живота и метеоризм; от 1% до 5% людей испытали снижение аппетита и потерю веса, высокий уровень триглицеридов, высокое кровяное давление, кашель, носовые кровотечения, дискомфорт в животе, запор, сыпь, боль в руках, ногах и мышцах груди, кровь в моче, недержание мочи и лихорадка.[1]

Взаимодействия

Аминогликозиды не следует давать тем, кто принимает аталурен, поскольку они нарушают механизм его действия. С осторожностью следует применять препараты, вызывающие UGT1A9, или которые являются субстратами OAT1, ОАТ3, или OATP1B3.[1]

Фармакология

Хотя в большом количестве исследований не удалось выявить биологическая мишень аталурена,[3][4][5][6][7][8] было обнаружено, что он связывает и стабилизирует люциферазу светлячков, тем самым объясняя механизм, с помощью которого он создает ложноположительный эффект на анализ чтения.[9][10]

Считается, что Аталурен делает рибосомы менее чувствителен к преждевременным стоп-кодоны (эффект, называемый "сквозным"), способствуя вставке некоторых близких тРНК на сайте бессмысленные кодоны без видимого воздействия на нисходящий поток транскрипция, мРНК процессинг, стабильность мРНК или полученного в результате белка, тем самым делая функциональный белок похожим на немутантный эндогенный продукт.[11] Кажется, он особенно хорошо работает для стоп-кодона «UGA».[4][12]

Исследования показали, что лечение аталуреном увеличивает экспрессию полноразмерного белка дистрофина в первичных мышечных клетках человека и мыши, содержащих преждевременную мутацию стоп-кодона для мышечной дистрофии Дюшенна, и восстанавливает поперечно-полосатую мышечную функцию.[12] Исследования на мышах с преждевременной мутацией стоп-кодона при муковисцидозе продемонстрировали увеличение продукции и функции белка CFTR.[13] Расширяя эту работу, механистическое исследование дрожжевых и человеческих клеток прояснило детали опосредованных аталуреном нестандартных пар кодон-антикодон, которые приводят к специфическим аминокислотным заменам в определенных положениях кодона в белке CFTR.[11]

Европейское агентство по лекарственным средствам в обзоре одобрения аталурена пришло к выводу, что «доступные доклинические данные были сочтены достаточными для поддержки предложенного механизма действия и снятия ранее выраженных опасений по поводу селективности аталурена в отношении преждевременных стоп-кодонов».[14]

Химия

Аталурен - это оксадиазол; его химическое название - 3- [5- (2-фторфенил) -1,2,4-оксадиазол-3-ил] бензойная кислота.[4]

История

Аталурен был обнаружен учеными PTC Therapeutics в сотрудничестве с Ли СуиниЛаборатория в Пенсильванском университете, которая первоначально частично финансировалась родительским проектом Muscular Dystrophy.[15] Команда использовала фенотипический скрининг из химическая библиотека для идентификации соединений, которые увеличивают количество белка, экспрессируемого мутировавшими генами, а затем оптимизировали одно из совпадений на экране для создания этого лекарства.[7][5][12] Как и в случае с результатами многих экранов на основе ячеек, биологическая мишень аталурена не известно.[4]

Фаза I клинических испытаний началась в 2004 году.[16]

В 2010 году PTC Therapeutics опубликовала предварительные результаты фазы 2b клинического исследования мышечной дистрофии Дюшенна, участники которого не показали значительного улучшения в дистанции шести минут ходьбы после 48 недель исследования.[17] Эта неудача привела к расторжению сделки на 100 миллионов долларов с Genzyme преследовать препарат.

В мае 2014 года Аталурен получил положительное заключение Комитет по лекарственным средствам для человека (CHMP) Европейское агентство по лекарствам (EMA)[18] и получил разрешение Европейской комиссии на лечение людей с мышечной дистрофией Дюшенна с нонсенс-мутацией в августе 2014 года;[2] Требовалось подтверждающее клиническое исследование III фазы.[19] К декабрю он был на рынке Германии, Франции, Италии, Дании, Испании и ряда других стран Евросоюза.[19]

В феврале 2016 года FDA отказалось принять PTC Therapeutics. применение нового препарата для аталурена, который был основан на клиническом исследовании, в котором аталурен не достиг своей основной конечной точки; PTC подала апелляцию, и FDA снова отклонило ее в октябре 2016 года.[20]

В июле 2016 года NHS England заключила Соглашение об управляемом доступе (MAA) для Translarna, обеспечивающее возмещаемый доступ пациентов к Translarna в Англии через пятилетний MAA. Это последовало за положительной рекомендацией Национального института здравоохранения и повышения квалификации (NICE) в апреле 2016 года при условии, что PTC и NHS England завершат работу над условиями MAA. Позднее в июле NICE выпустил свое окончательное руководство, после чего в течение двух месяцев был введен MAA для пациентов.[21]

В марте 2017 года PTC прекратила разработку аталурена для лечения муковисцидоза из-за отсутствия эффективности в исследованиях фазы III.[22][23][24]

Смотрите также

использованная литература

  1. ^ а б c d е «Трансларна - Краткое описание характеристик продукта». Сборник электронных лекарств Великобритании. 24 апреля 2017 г.. Получено 18 июн 2017.
  2. ^ а б «Трансларна ЕПАР». Европейское агентство по лекарствам (EMA). Получено 29 сентября 2020.
  3. ^ Кариджолич, Дж; Ю. Ю. Т. (август 2014 г.). «Терапевтическое подавление кодонов преждевременной терминации: механизмы и клинические аспекты (обзор)». Международный журнал молекулярной медицины. 34 (2): 355–62. Дои:10.3892 / ijmm.2014.1809. ЧВК 4094583. PMID 24939317.
  4. ^ а б c d Пейс, Андреа; Бушеми, Сильвестр; Пиччонелло, Антонио Паламбо; Пибири, Ивана (2015). «3. Последние достижения в химии 1,2,4-оксадиазолов». В Scriven, Eric F.V .; Рамсден, Кристофер А. (ред.). Успехи химии гетероциклов. Академическая пресса. п. 127. ISBN 9780128028742.
  5. ^ а б Робертс, Роланд Г. (25 июня 2013 г.). "Препарат для прочтения, пробившийся в ход". PLOS Биология. 11 (6): e1001458. Дои:10.1371 / journal.pbio.1001458. ЧВК 3692443. PMID 23824301.
  6. ^ Девитт, Лиз (25 июня 2013 г.). «Исследователи подвергают сомнению« сквозной »механизм действия препарата аталурен для мышечной дистрофии: ложка лекарства». Природная медицина: ложка лекарства.
  7. ^ а б «Пресс-релиз: поднятые вопросы о процессе определения экспериментального препарата для лечения генетического заболевания». NIH через открытие и развитие лекарств. 3 февраля 2009 г.
  8. ^ Шмитц, А; Фамулок, М. (3 мая 2007 г.). «Химическая биология: не обращайте внимания на ерунду». Природа. 447 (7140): 42–3. Дои:10.1038 / природа05715. PMID 17450128.
  9. ^ Auld, D.S .; Thorne, N .; Maguire, W.F .; Инглезе, Дж. (2009). «Механизм активности PTC124 в клеточных анализах люциферазы супрессии нонсенс-кодонов». Proc. Natl. Акад. Sci. Соединенные Штаты Америки. 106 (9): 3585–3590. Дои:10.1073 / pnas.0813345106. ЧВК 2638738. PMID 19208811.
  10. ^ Auld, D.S .; Lovell, S .; Thorne, N .; Lea, W.A .; Мэлони, Д.Дж .; v; Rai, G .; Battaile, K.P .; Thomas, C.J .; Симеонов, А .; Hanzlik, R.P .; Инглезе, Дж. (2010). «Молекулярная основа высокоаффинного связывания и стабилизации люциферазы светлячков с помощью PTC124» (PDF). Proc. Natl. Акад. Sci. Соединенные Штаты Америки. 107 (11): 4878–4883. Дои:10.1073 / pnas.0909141107. ЧВК 2841876. PMID 20194791.
  11. ^ а б Рой Б., Фризен, В. Дж., Томизава И., Лешик Д., Чжуо Дж., Джонсон Б., Дакка Дж., Тротта С. Р., Сюэ Х, Мутям В., Килинг К. М., Мобли Дж. А., Роу С. М., Бедвелл Д. М., Уэлч Е. М., Якобсон А. 2016). «Аталурен стимулирует рибосомный отбор близких к родственным тРНК, чтобы способствовать подавлению бессмыслицы». Труды Национальной академии наук Соединенных Штатов Америки. 113 (44): 12508–12513. Дои:10.1073 / pnas.1605336113. ЧВК 5098639. PMID 27702906.
  12. ^ а б c Уэлч, EM; Бартон, ER; Zhuo, J; Tomizawa, Y; Friesen, WJ; Trifillis, P; Паушкин, С; Патель, М; Тротта, CR; Hwang, S; Wilde, RG; Карп, Г; Такасуги, Дж; Чен, G; Джонс, S; Рен, H; Луна, YC; Корсон, Д.; Турпов, АА; Кэмпбелл, JA; Conn, MM; Хан, А; Almstead, NG; Хедрик, Дж; Моллин, А; Ришер, N; Уитолл, М; Ага, S; Бранстрем, AA; Colacino, JM; Бабяк, Дж; Ju, WD; Хирават, S; Northcutt, VJ; Миллер, LL; Спатрик, П; Он, F; Кавана, М; Feng, H; Якобсон, А; Пельц, SW; Суини, Х.Л. (3 мая 2007 г.). «PTC124 нацелен на генетические нарушения, вызванные бессмысленными мутациями». Природа. 447 (7140): 87–91. Дои:10.1038 / природа05756. PMID 17450125.
  13. ^ Du M, Liu X, Welch EM, Hirawat S, Peltz SW, Bedwell DM (февраль 2008 г.). «PTC124 представляет собой пероральное биодоступное соединение, которое способствует подавлению нонсенс-аллеля человеческого CFTR-G542X на мышиной модели CF». Труды Национальной академии наук Соединенных Штатов Америки. 105 (6): 2064–9. Дои:10.1073 / pnas.0711795105. ЧВК 2538881. PMID 18272502.
  14. ^ Хаас М., Влчек В., Балабанов П., Салмонсон Т., Бакчин С., Марки Г., Вайзе М., Шлоссер-Вебер Г., Броманн Х., Йерро С.П., Мендизабал М.Р., Стоянова-Бенинска В., Хиллеге Х.Л. (январь 2015 г.). «Обзор Европейского агентства по лекарственным средствам аталурена для лечения амбулаторных пациентов в возрасте 5 лет и старше с мышечной дистрофией Дюшенна, возникшей в результате бессмысленной мутации в гене дистрофина». Нервно-мышечные расстройства. 25 (1): 5–13. Дои:10.1016 / j.nmd.2014.11.011. PMID 25497400.
  15. ^ «Пресс-релиз: PTC Therapeutics объявляет о предоставлении NIH гранта на исследования в размере 15,4 миллиона долларов для лечения мышечной дистрофии Дюшенна | Оценить». PTC, Университет Пенсильвании и NIH через Evaluate Group. 10 июля 2007 г.
  16. ^ «Пресс-релиз: PTC Therapeutics начинает клинические испытания PTC124 при кистозном фиброзе и мышечной дистрофии Дюшенна». PTC Therapeutics, Inc через P&T Community. 13 июля 2004 г.[постоянная мертвая ссылка]
  17. ^ «PTC Therapeutics и Genzyme Corporation объявляют предварительные результаты фазы 2b клинического испытания аталурена при бессмысленной мутации мышечной дистрофии Дюшенна / Беккера (NASDAQ: PTCT)». Ptct.client.shareholder.com. Архивировано из оригинал на 2015-07-04. Получено 2013-11-28.
  18. ^ «PTC Therapeutics получила положительное заключение от CHMP в отношении Translarna (аталурена)». MarketWatch.
  19. ^ а б «PTC Therapeutics объявляет о запуске Translarna (ataluren) в Германии». marketwatch.com. 3 декабря 2014 г.. Получено 27 декабря 2014.
  20. ^ Пальяруло, Нед (17 октября 2016 г.). «FDA отвергает апелляцию PTC в отношении препарата Дюшенна». BioPharma Dive.
  21. ^ «NHS England» NHS England успешно ведет переговоры о доступе к новым лекарственным препаратам для лечения детей с мышечной дистрофией Дюшенна ». www.england.nhs.uk.
  22. ^ «Фармацевтическая компания прекращает программу Аталурена для бессмысленных мутаций при CF». Фонд кистозного фиброза. 3 марта 2017 г.
  23. ^ ДеФранческо, Лаура (9 мая 2017 г.). «Наркотранспорт: 1К17». Природа Биотехнологии. 35 (5): 400. Дои:10.1038 / nbt.3874. PMID 28486449.
  24. ^ Аслам, AA; Хиггинс, К; Синха, ИП; Южный, KW (19 января 2017 г.). «Аталурен и аналогичные соединения (специфические методы лечения мутаций класса I преждевременного терминирующего кодона) при муковисцидозе». Кокрановская база данных систематических обзоров. 1: CD012040. Дои:10.1002 / 14651858.CD012040.pub2. ЧВК 6464785. PMID 28102546.

внешние ссылки

  • «Аталурен». Портал информации о наркотиках. Национальная медицинская библиотека США.