WikiDer > Аутоиммунный регулятор

Autoimmune regulator
"AIRE" перенаправляется сюда. Для использования в других целях см. Aire.
AIRE
PBB Protein AIRE image.jpg
Доступные конструкции
PDBПоиск ортолога: PDBe RCSB
Идентификаторы
ПсевдонимыAIRE, AIRE1, APECED, APS1, APSI, PGA1, аутоиммунный регулятор
Внешние идентификаторыOMIM: 607358 MGI: 1338803 ГомолоГен: 327 Генные карты: AIRE
Расположение гена (человек)
Хромосома 21 (человека)
Chr.Хромосома 21 (человека)[1]
Хромосома 21 (человека)
Геномное местоположение AIRE
Геномное местоположение AIRE
Группа21q22.3Начинать44,285,838 бп[1]
Конец44,298,648 бп[1]
Экспрессия РНК шаблон
PBB GE AIRE 208090 s в формате fs.png
Дополнительные данные эталонного выражения
Ортологи
РазновидностьЧеловекМышь
Entrez

326

11634

Ансамбль

ENSG00000160224

ENSMUSG00000000731

UniProt

O43918

Q9Z0E3

RefSeq (мРНК)

NM_000383
NM_000658
NM_000659

RefSeq (белок)

NP_000374

Расположение (UCSC)Chr 21: 44.29 - 44.3 МбChr 10: 78.03 - 78.04 Мб
PubMed поиск[3][4]
Викиданные
Просмотр / редактирование человекаПросмотр / редактирование мыши

В аутоиммунный регулятор (AIRE) это белок что у людей кодируется AIRE ген.[5] Это ген размером 13kb на хромосоме 21q22.3, который содержит 545 аминокислот.[6] AIRE - это фактор транскрипции выраженный в мозговое вещество (внутренняя часть) вилочковая железа. Это часть механизм который устраняет самореактивные Т-клетки, которые могут вызвать аутоиммунное заболевание. Он подвергает Т-клетки действию нормальных, здоровых белков из всех частей тела, а Т-клетки, которые реагируют на эти белки, разрушаются.

Каждый Т-клетка признает конкретный антиген когда он представлен в комплексе с главный комплекс гистосовместимости (MHC) молекулой антигенпредставляющая клетка. Это признание достигается Рецепторы Т-клеток экспрессируется на поверхности клетки. Рецепторы Т-клеток генерируются случайным образом перемешанные генные сегменты что приводит к очень разнообразной популяции Т-клеток, каждая из которых обладает уникальной антигенной специфичностью. Впоследствии необходимо удалить Т-клетки с рецепторами, которые распознают собственные белки организма, еще находясь в тимусе. Благодаря действию AIRE, медуллярные эпителиальные клетки тимуса (mTEC) экспрессируют основные белки из других частей тела (так называемые «тканеограниченные антигены» - TRA), а Т-клетки, которые отвечают на эти белки, уничтожаются посредством гибели клеток (апоптоз). Таким образом AIRE диски отрицательный выбор самоопознавающихся Т-клеток.[7] Когда AIRE является дефектным, Т-клетки, распознающие антигены, обычно вырабатываемые организмом, могут выйти из тимуса и войти в кровоток. Это может привести к различным аутоиммунные заболевания.

Впервые о гене сообщили две независимые исследовательские группы Aaltonen et al. и Nagamine et al. в 1997 году, которым удалось выделить и клонировать ген из хромосомы 21q22.3 человека. Их работа смогла показать, что мутации в гене AIRE ответственны за патогенез аутоиммунного полигландулярного синдрома типа I.[5][8] Позже Heino et al. Предоставили больше информации о белке Aire. в 2000. Они показали, что белок Aire в основном экспрессируется в эпителиальных клетках мозгового вещества тимуса с использованием иммуногистохимии.[9]

Функция

В тимусе AIRE вызывает транскрипция широкого выбора органоспецифических генов, которые создают белки которые обычно экспрессируются только в периферических тканях, создавая «иммунологическую тень» в тимусе.[10][11] Важно, чтобы самореактивный Т-клетки которые сильно привязаны к себеантиген выводятся в тимусе (в процессе отрицательный выбор), в противном случае они могут позже встретиться и связываться со своими соответствующими аутоантигенами и инициировать аутоиммунную реакцию. Таким образом, экспрессия нелокальных белков AIRE в тимусе снижает опасность аутоиммунитет за счет устранения автореактивных Т-клетки связывающие антигены, которые обычно не обнаруживаются в тимусе. Кроме того, было обнаружено, что AIRE выражается в популяции стромальные клетки расположены во вторичных лимфоидных тканях, однако эти клетки, по-видимому, экспрессируют отдельный набор TRA по сравнению с mTEC.[12]

Исследования в нокаутные мыши продемонстрировал, что AIRE функционирует, инициируя транскрипция разнообразного набора аутоантигенов, таких как инсулин, в вилочковая железа.[10] Это выражение затем позволяет созревать тимоциты стать терпимый по направлению к периферическим органам, подавляя тем самым аутоиммунное заболевание.[11]

Ген AIRE также экспрессируется во многих других тканях.[13] Ген AIRE также экспрессируется в подмножестве 33D1 + дендритных клеток мыши и дендритных клеток человека.[14]

Структура

AIRE состоит из многодоменной структуры, которая способна связываться с хроматином и действовать как регулятор транскрипции генов. Специфический состав AIRE включает домен активации и рекрутирования каспаз (CARD), сигнал ядерной локализации (NLS), домен SAND и два пальца гомеодомена растений (PHD).[15] Домен SAND расположен в середине аминокислотной цепи (а.о. 180–280) и опосредует связывание AIRE с фосфатными группами ДНК.[16] Другая потенциальная роль этого домена заключается в закреплении AIRE на гетерологичных белках.[17] Два богатых цистеином пальчатых домена PHD на С-конце AIRE - это PHD1 (аминокислотные остатки 299-340) и PHD2 (аминокислотные остатки 434-475), которые разделены богатой пролином областью аминокислот.[18] Эти домены пальца служат для считывания меток хроматина через степень метилирования в хвосте гистона H3. Более конкретно, PHD1 способен распознавать неметилирование в хвосте H3 как эпигенетическую метку.[19]

Неотъемлемой характеристикой AIRE является его способность гомомеризоваться в димеры и тримеры, что позволяет ему связываться со специфическими олигонуклеотидными мотивами.[20] Это свойство обусловлено областью гомогенного окрашивания (HSR), расположенной на N-конце. Из-за α-спиральной структуры пучка с четырьмя спиралями HSR чувствительны к конформационным изменениям гена.[21] Варианты и делеции, затрагивающие этот домен, вызывают неспособность активировать транскрипцию гена, предотвращая образование олигомеров, и могут привести к APS-1.

Механизм

Вместо связывания с консенсусными последовательностями промоторов гена-мишени, такими как обычные факторы транскрипции, Aire участвует в скоординированных последовательностях, которые выполняются его мультимолекулярными комплексами. Первым партнером AIRE, который был идентифицирован, является CREB-связывающий белок (CBP), который локализован в ядерных телах и является коактиватором многих факторов транскрипции.[21] Другие партнеры AIRE включают положительный фактор элонгации транскрипции b (P-TEFb) и ДНК-активированную протеинкиназу (DNA-PK).[22][23] Показано, что ДНК-ПК фосфрилирует AIRE in vitro по Thr68 и Ser156.[23] Другой партнер - ДНК-топоизомераза (DNA-TOP) IIα. Этот фермент изомераза воздействует на топологию ДНК и удаляет положительные и отрицательные суперспирали ДНК, вызывая временные разрывы ДНК. В свою очередь, это вызывает релаксацию локального хроматина и помогает инициировать и пост-инициации транскрипции гена.[24] Выполняя разрывы двухцепочечной ДНК, DNA-TOPIIα привлекает ДНК-PK и поли- (АДФ-рибоза) полимеразу (PARP1), которые участвуют в разрыве и репарации ДНК за счет негомологичного соединения концов.[25]

Патология

Ген AIRE мутирован при редком аутоиммунном синдроме. синдром аутоиммунной полиэндокринопатии 1 типа (APS-1), также известная как аутоиммунная полиэндокринопатия-кандидоз-эктодермальная дистрофия (APECED). Различные мутации чаще встречаются среди определенных групп населения в мире.[26] Наиболее частые мутации AIRE происходят в экзонах 1, 2, 6, 8 и 10. Экзоны 1 и 2 кодируют HSR, экзон 6 кодирует домен SAND, экзон 8 находится в домене PHD-1, а экзон 10 расположен в богатой пролином области между двумя пальцевыми доменами PHD.[27] Известные мутации в AIRE включают Arg139X, Arg257X и Leu323SerfsX51.[28]

Нарушение AIRE приводит к развитию ряда аутоиммунных заболеваний, наиболее частыми клиническими состояниями синдрома являются: гипопаратиреоз, первичная адренокортикальная недостаточность и хронический кожно-слизистый кандидоз.[29]

А нокаут гена мышиного гомолога Aire создал модель трансгенной мыши который используется для изучения механизма заболевания у людей.[30]

Взаимодействия

Было показано, что аутоиммунный регулятор взаимодействовать с CREB-связывающий белок.[21][31]

Смотрите также

Рекомендации

  1. ^ а б c ГРЧ38: Ансамбль выпуск 89: ENSG00000160224 - Ансамбль, Май 2017
  2. ^ а б c GRCm38: выпуск Ensembl 89: ENSMUSG00000000731 - Ансамбль, Май 2017
  3. ^ "Справочник человека по PubMed:". Национальный центр биотехнологической информации, Национальная медицинская библиотека США.
  4. ^ «Ссылка на Mouse PubMed:». Национальный центр биотехнологической информации, Национальная медицинская библиотека США.
  5. ^ а б Аалтонен Дж., Бьёрсес П., Перхеентупа Дж., Хорелли-Куйтунен Н., Палоти А., Пелтонен Л. и др. (Финско-немецкий консорциум APECED) (декабрь 1997 г.). «Аутоиммунное заболевание APECED, вызванное мутациями в новом гене, включающем два домена« цинковые пальцы »типа PHD». Природа Генетика. 17 (4): 399–403. Дои:10.1038 / ng1297-399. PMID 9398840. S2CID 29785642.
  6. ^ Блехшмидт К., Швайгер М., Вертц К., Поулсон Р., Кристенсен Х.М., Розенталь А. и др. (Февраль 1999 г.). «Ген Aire мыши: сравнительное геномное секвенирование, организация гена и экспрессия». Геномные исследования. Лабораторный пресс Колд-Спринг-Харбор. 9 (2): 158–66. OCLC 678392077. ЧВК 310712. PMID 10022980.
  7. ^ Андерсон М.С., Су М.А. (апрель 2011 г.). «Воздух и развитие Т-клеток». Текущее мнение в иммунологии. 23 (2): 198–206. Дои:10.1016 / j.coi.2010.11.007. ЧВК 3073725. PMID 21163636.
  8. ^ Нагамин К., Петерсон П., Скотт Х.С., Кудо Дж., Миношима С., Хейно М. и др. (Декабрь 1997 г.). «Позиционное клонирование гена APECED». Природа Генетика. 17 (4): 393–8. Дои:10.1038 / ng1297-393. PMID 9398839. S2CID 1583134.
  9. ^ Хейно М., Петерсон П., Силланпяя Н., Герин С., Ву Л., Андерсон Г. и др. (Июль 2000 г.). «Экспрессия РНК и белка аутоиммунного регулятора мышиного гена (Aire) у нормальных, RelB-дефицитных и у мышей NOD». Европейский журнал иммунологии. 30 (7): 1884–93. Дои:10.1002 / 1521-4141 (200007) 30: 7 <1884 :: help-immu1884> 3.0.co; 2-p. PMID 10940877.
  10. ^ а б Андерсон М.С., Венанци Е.С., Кляйн Л., Чен З., Берзиньш С.П., Терли С.Дж. и др. (Ноябрь 2002 г.). «Проекция иммунологической собственной тени в тимусе белком воздуха». Наука. 298 (5597): 1395–401. Bibcode:2002Научный ... 298.1395A. Дои:10.1126 / science.1075958. PMID 12376594. S2CID 13989491.
  11. ^ а б Листон А., Лесаж С., Уилсон Дж., Пелтонен Л., Гуднау СС (апрель 2003 г.). «Aire ​​регулирует негативный отбор органоспецифических Т-клеток». Иммунология природы. 4 (4): 350–4. Дои:10.1038 / ni906. PMID 12612579. S2CID 4561402.
  12. ^ Gardner JM, Devoss JJ, Friedman RS, Wong DJ, Tan YX, Zhou X и ​​др. (Август 2008 г.). «Делеционная толерантность, опосредованная экстратимическими Aire-экспрессирующими клетками». Наука. 321 (5890): 843–7. Bibcode:2008Sci ... 321..843G. Дои:10.1126 / science.1159407. ЧВК 2532844. PMID 18687966.
  13. ^ «График экспрессии / активности генов AIRE». BioGPS - ваша система генного портала. Архивировано из оригинал на 2009-12-30. Получено 2009-12-19.
  14. ^ Линдмарк Э., Чен Й., Георгоудаки А.М., Дудзяк Д., Линд Э., Адамс В.К. и др. (Май 2013). «AIRE, экспрессирующая дендритные клетки маргинальной зоны, уравновешивает адаптивный иммунитет и набор Т-фолликулярных хелперных клеток». Журнал аутоиммунитета. 42: 62–70. Дои:10.1016 / j.jaut.2012.11.004. HDL:10616/41469. PMID 23265639.
  15. ^ Perniola R, Musco G (февраль 2014 г.). «Биофизические и биохимические свойства белка аутоиммунного регулятора (AIRE)». Biochimica et Biophysica Acta (BBA) - Молекулярная основа болезни. 1842 (2): 326–37. Дои:10.1016 / j.bbadis.2013.11.020. PMID 24275490.
  16. ^ Гибсон Т.Дж., Раму С., Гемюнд С., Осланд Р. (июль 1998 г.). «Белок полигландулярного аутоиммунного синдрома APECED, AIRE-1, содержит домен SAND и, вероятно, является фактором транскрипции». Тенденции в биохимических науках. 23 (7): 242–4. Дои:10.1016 / s0968-0004 (98) 01231-6. PMID 9697411.
  17. ^ Карлес CC, Флетчер JC (июль 2010 г.). «Отсутствуют связи между гистонами и РНК Pol II, возникающими из SAND?». Эпигенетика. 5 (5): 381–5. Дои:10.4161 / epi.5.5.11956. PMID 20458168. S2CID 42505863.
  18. ^ Осланд Р., Гибсон Т.Дж., Стюарт А.Ф. (февраль 1995 г.). «Палец PHD: значение для регуляции транскрипции, опосредованной хроматином». Тенденции в биохимических науках. 20 (2): 56–9. Дои:10.1016 / s0968-0004 (00) 88957-4. PMID 7701562.
  19. ^ Org T, Chignola F, Hetényi C, Gaetani M, Rebane A, Liiv I и др. (Апрель 2008 г.). «Палец аутоиммунного регулятора PHD связывается с неметилированным гистоном H3K4 для активации экспрессии гена». EMBO отчеты. 9 (4): 370–6. Дои:10.1038 / embor.2008.11. ЧВК 2261226. PMID 18292755. S2CID 84265877.
  20. ^ Кумар П.Г., Лалорая М., Ван CY, Руан К.Г., Давуди-Семироми А., Као К.Дж., Ше Дж.X (ноябрь 2001 г.). «Аутоиммунный регулятор (AIRE) представляет собой ДНК-связывающий белок». Журнал биологической химии. 276 (44): 41357–64. Дои:10.1074 / jbc.M104898200. PMID 11533054. S2CID 27962035.
  21. ^ а б c Питкянен Дж., Дукас В., Стернсдорф Т., Накадзима Т., Аратани С., Йенсен К. и др. (Июнь 2000 г.). «Белок аутоиммунного регулятора обладает свойствами транскрипционной трансактивации и взаимодействует с общим коактиватором CREB-связывающим белком». Журнал биологической химии. 275 (22): 16802–9. Дои:10.1074 / jbc.m908944199. PMID 10748110. S2CID 2518676.
  22. ^ Духовка I, Brdicková N, Kohoutek J, Vaupotic T, Narat M, Peterlin BM (декабрь 2007 г.). «AIRE привлекает P-TEFb для удлинения транскрипции генов-мишеней в медуллярных эпителиальных клетках тимуса». Молекулярная и клеточная биология. 27 (24): 8815–23. Дои:10.1128 / MCB.01085-07. OCLC 456127729. ЧВК 2169392. PMID 17938200.
  23. ^ а б Лиив И., Ребане А., Орг Т., Сааре М., Масловская Ю., Кисанд К. и др. (Январь 2008 г.). «ДНК-ПК способствует фосфорилированию AIRE: важность транскрипционной активности». Biochimica et Biophysica Acta (BBA) - Исследование молекулярных клеток. 1783 (1): 74–83. Дои:10.1016 / j.bbamcr.2007.09.003. ЧВК 2225445. PMID 17997173.
  24. ^ Помье Й., Сунь Й., Хуанг С. Н., Нитисс Дж. Л. (ноябрь 2016 г.). «Роль эукариотических топоизомераз в транскрипции, репликации и стабильности генома». Обзоры природы. Молекулярная клеточная биология. 17 (11): 703–721. Дои:10.1038 / nrm.2016.111. PMID 27649880. S2CID 39198636.
  25. ^ Шумер К., Лоу АК, Цзян Х., Саксела К., Петерлин Б.М. (апрель 2012 г.). «Немодифицированный гистон H3K4 и ДНК-зависимая протеинкиназа привлекают аутоиммунный регулятор к генам-мишеням». Молекулярная и клеточная биология. 32 (8): 1354–62. Дои:10.1128 / mcb.06359-11. ЧВК 3318594. PMID 22310661.
  26. ^ Скотт Х.С., Хейно М., Петерсон П., Миттаз Л., Лалиоти, доктор медицины, Беттерле С. и др. (Август 1998 г.). «Общие мутации у пациентов с аутоиммунной полиэндокринопатией, кандидозом и эктодермальной дистрофией различного происхождения». Молекулярная эндокринология. 12 (8): 1112–9. Дои:10.1210 / исправление.12.8.0143. PMID 9717837.
  27. ^ Бьорсес П., Халонен М., Палвимо Дж. Дж., Колмер М., Аалтонен Дж., Эллонен П. и др. (Февраль 2000 г.). «Мутации в гене AIRE: влияние на субклеточную локализацию и трансактивационную функцию белка аутоиммунной полиэндокринопатии-кандидоза-эктодермальной дистрофии». Американский журнал генетики человека. 66 (2): 378–92. Дои:10.1086/302765. ЧВК 1288090. PMID 10677297.
  28. ^ Фарди Голян Ф., Гэми Н., Аббасзадеган М.Р., Дехган Маншади С.Х., Вакили Р., Друлей Т.Э. и др. (Ноябрь 2019 г.). «Новая мутация в гене AIRE с аутоиммунным полиэндокринным синдромом 1 типа». Иммунобиология. 224 (6): 728–733. Дои:10.1016 / j.imbio.2019.09.004. PMID 31526676.
  29. ^ OMIM
  30. ^ Рэмси С., Винквист О., Пухакка Л., Халонен М., Моро А., Кампе О. и др. (Февраль 2002 г.). «Мыши с дефицитом Aire развивают множество признаков фенотипа APECED и демонстрируют измененный иммунный ответ». Молекулярная генетика человека. 11 (4): 397–409. Дои:10,1093 / чмг / 11.4.397. PMID 11854172.
  31. ^ Ииока Т., Фурукава К., Ямагути А., Шиндо Х., Ямасита С., Цукадзаки Т. (август 2003 г.). «P300 / CBP действует как коактиватор гомеопротеина-1 хряща (Cart1), парно-подобного гомеопротеина, посредством ацетилирования консервативного остатка лизина, соседнего с гомеодоменом». Журнал исследований костей и минералов. 18 (8): 1419–29. Дои:10.1359 / jbmr.2003.18.8.1419. PMID 12929931. S2CID 8125330.

дальнейшее чтение

внешняя ссылка