WikiDer > Азатиоприн

Azathioprine
Азатиоприн
Азатиоприн.svg
Азатиоприн xtal 1984.png
Клинические данные
Произношение/ˌæzəˈθаɪəˌпряп/[1]
Торговые наименованияАзасан, Имуран и другие
AHFS/Drugs.comМонография
MedlinePlusa682167
Данные лицензии
Беременность
категория
  • Австралия: D
  • нас: D (свидетельство риска)
Маршруты
администрация		В основном перорально (иногда сначала внутривенный)
Код УВД
Легальное положение
Легальное положение
Фармакокинетический данные
Биодоступность60±31%
Связывание с белками20–30%
МетаболизмАктивируется неферментативно, дезактивируется главным образом ксантиноксидаза
Устранение период полураспада26–80 минут (азатиоприн)
3-5 часов (препарат плюс метаболиты)
ЭкскрецияПочка, 98% в виде метаболитов
Идентификаторы
Количество CAS
PubChem CID
DrugBank
ChemSpider
UNII
КЕГГ
ЧЭБИ
ЧЭМБЛ
Панель управления CompTox (EPA)
ECHA InfoCard100.006.525 Отредактируйте это в Викиданных
Химические и физические данные
ФормулаC9ЧАС7N7О2S
Молярная масса277.26 г · моль−1
3D модель (JSmol)
Температура плавленияОт 238 до 245 ° C (от 460 до 473 ° F)
  (проверять)

Азатиоприн (АЗА), продается под торговой маркой Имурансреди прочего, это иммунодепрессанты.[2] Он используется в ревматоидный артрит, гранулематоз Вегенера, болезнь Крона, язвенный колит, и системная красная волчанка, И в трансплантация почек предотвращать отказ.[2][3][4][5] Его принимают внутрь или введен в вену.[2]

Общие побочные эффекты включают: подавление костного мозга и рвота.[2] Подавление костного мозга особенно часто встречается у людей с генетический дефицит фермента тиопурин-S-метилтрансфераза.[2] Другие серьезные факторы риска включают повышенный риск определенных раки.[2] Использовать во время беременность может нанести вред ребенку.[2] Азатиоприн находится в аналог пурина и антиметаболит семейство лекарств.[2][6] Работает через 6-тиогуанин нарушить создание РНК и ДНК по ячейкам.[2][6]

Азатиоприн был впервые произведен в 1957 году.[6] Это на Список основных лекарственных средств Всемирной организации здравоохранения.[7] В 2017 году это было 335-е место среди наиболее часто назначаемых лекарств в Соединенных Штатах: было выписано более 800000 рецептов.[8]

Медицинское использование

Азатиоприн используется отдельно или в комбинации с другой иммуносупрессивной терапией для предотвращения отторжения после трансплантации органов и для лечения ряда заболеваний. аутоиммунные заболевания, включая ревматоидный артрит, пузырчатка, системная красная волчанка, Болезнь Бехчета, и другие формы васкулит, аутоиммунный гепатит, атопический дерматит, миастения, оптический нейромиелит (Болезнь Девича), рестриктивное заболевание легких, и другие.[9] Это также важный терапевтический и сберегающий стероиды агент для воспалительное заболевание кишечника (например, болезнь Крона и язвенный колит) и для рассеянный склероз.[10]

В США он одобрен Управление по контролю за продуктами и лекарствами для использования в трансплантация почки от людей-доноров и при ревматоидном артрите.[11]

Трансплантация

Азатиоприн используется для предотвращения отторжения почек или печени. аллотрансплантаты, обычно в сочетании с другими методами лечения, включая кортикостероиды, другие иммунодепрессанты и местные радиационная терапия.[12][13] Протокол введения начинается либо во время трансплантации, либо в течение следующих двух дней.[11]

Ревматоидный артрит

Быть модифицирующий болезнь противоревматический препарат (DMARD) азатиоприн использовался для лечения признаков и симптомов у взрослых ревматоидный артрит.[14] Нестероидные противовоспалительные препараты и кортикостероиды можно комбинировать или продолжать (если они уже применялись) с азатиоприном, но комбинация с другими DMARD не рекомендуется.[11]

Воспалительное заболевание кишечника

Азатиоприн использовался при лечении хронически активной болезни Крона от умеренной до тяжелой степени,[15] поддерживать клиническая ремиссия (отсутствие активности заболевания) у пациентов, зависимых от кортикостероидов,[16] и приносить пользу людям с свищи Болезнь Крона.[17] Действие начинается медленно, и для достижения клинического ответа может потребоваться несколько месяцев.[15]

Лечение азатиоприном связано с повышенным риском лимфома, но неясно, связано ли это с лекарством или предрасположенностью, связанной с болезнью Крона.[18] Более низкие дозы азатиоприна используются в качестве терапии у детей с рефрактерной или кортикостероидной болезнью Крона, не вызывая многих побочных эффектов.[19] Его также можно использовать для предотвращения вспышек у людей с язвенный колит.[20]

Другие

Азатиоприн иногда используется при системной красной волчанке, при этом требуется поддерживающая доза 15 мг или выше. преднизон у тех, кто испытывает периодические вспышки.[21]

Он используется в качестве дополнительной терапии, когда стероидная терапия назначается внутрь при пузырчатке и миастении, в качестве «стероидсберегающего» средства.[9][22][23] Азатиоприн также используется для поддержания ремиссии у людей с гранулематозом и полиангиитом.[4]

Он может быть очень эффективным при экземе и атопическом дерматите, хотя обычно не используется.[9] Британское национальное общество экземы относит его к категории лечение третьей линии для тяжелых и средних случаев этих кожных заболеваний.[24]

Он широко использовался для лечения рассеянного склероза до первой половины 1990-х годов. Опасения по поводу повышенного риска злокачественная опухоль привел к сокращению использования, но все еще используется в поддерживающей терапии для людей, которые часто рецидив.[25] 2007 г. Кокрановский обзор обнаружили, что азатиоприн уменьшал количество рецидивов в первый год лечения и прогрессирование заболевания в первые два-три года и не обнаружил увеличения частоты рака, и отметил необходимость прямого сравнения азатиоприна и интерферон бета, противоречивые выводы относительно рака и потенциального долгосрочного риска.[26]

Широко применяемая терапия для идиопатический фиброз легких был азатиоприн в сочетании с преднизоном и N-ацетилцистеин. Исследование 2012 года показало, что результаты были хуже с этой комбинацией, чем с плацебо.[27]

Побочные эффекты

Две пероральные таблетки генерического азатиоприна по 50 мг каждая

Тошнота и рвота - частые побочные эффекты, особенно в начале лечения. Такие случаи встречаются при приеме азатиоприна после еды или транзиторных внутривенный администрация. Побочные эффекты, которые вероятно гиперчувствительность реакции включают головокружение, диарею, усталость, и кожная сыпь. Выпадение волос часто наблюдается у пациентов с трансплантатами, получающих препарат, но редко возникает при других показаниях. Потому что азатиоприн подавляет костный мозг, пациенты могут развиваться анемия и быть более восприимчивым к инфекционное заболевание; регулярный мониторинг анализ крови рекомендуется во время лечения.[11][28] Острый панкреатит также может возникать, особенно у пациентов с болезнью Крона.[29]

Согласно правилам FDA, как и многие другие иммунодепрессанты, использование этого препарата исключает право на получение донорство крови.[30]

Он указан Международное агентство по изучению рака как канцероген группы 1 (канцерогенный для человека).[31]

Фармакогенетика

Фермент тиопурин-S-метилтрансфераза (TPMT) отвечает за различные этапы активации и дезактивации механизма действия азатиоприна.[32] Первым метаболическим этапом, который азатиоприн проходит в организме, является превращение в 6-меркаптопурин (6-МП; см. Фармакокинетика), что само по себе иммунодепрессант пролекарство.[33][34] Фермент TPMT частично отвечает за метилирование 6-МП в неактивный метаболит 6-метилмеркаптопурин - это метилирование предотвращает дальнейшее преобразование 6-МП в активный, цитотоксический метаболиты нуклеотидов тиогуанина (TGN).[33][35] Определенный генетические вариации в гене TPMT может привести к снижению или отсутствию активности фермента TPMT, и у людей, которые гомозиготный или же гетерозиготный для этих типов генетические вариации могут иметь повышенные уровни метаболитов TGN и повышенный риск тяжелой супрессии костного мозга (миелосупрессия) при приеме азатиоприна.[36] У многих национальностей TPMT полиморфизм, который приводит к снижению или отсутствию активности TPMT, встречается с частотой примерно 5%, что означает, что около 0,25% пациентов гомозиготный для этих вариантов.[36][37] Однако анализ активности TPMT в красные кровяные тельца или TPMT генетический тест может выявлять пациентов со сниженной активностью TPMT, что позволяет скорректировать дозу азатиоприна или полностью отказаться от препарата.[36][38] На этикетке азатиоприна, одобренной FDA, рекомендуется тестирование на активность TPMT для выявления пациентов с риском миелотоксичность.[39] Действительно, тестирование активности TPMT - один из немногих примеров фармакогенетика переводится в повседневную клиническую помощь.[40] Missense SNP в NUDT15 (например, rs116855232, индуцирующий R139C)) был идентифицирован как причинный фактор для лейкопении, индуцированной AZA, в результате полногеномного исследования ассоциации (GWAS) у жителей Восточной Азии.[41]

Рак

Азатиоприн внесен в список человеческого канцероген в 12-м Докладе о канцерогенных веществах Национальная токсикологическая программа из Министерство здравоохранения и социальных служб США, утверждая, что он «известен как канцероген для человека на основании достаточных доказательств канцерогенности, полученных в результате исследований на людях».[42] С августа 2009 года Управление по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов США требует размещения на упаковке предупреждений относительно повышенного риска некоторых видов рака.[43]

Связанные с этим риски, по-видимому, связаны как с продолжительностью, так и с используемой дозировкой. Люди, которые ранее лечились алкилирующий агент может иметь повышенный риск рака при лечении азатиоприном. Эпидемиологические исследования Международное агентство по изучению рака предоставили "достаточные" доказательства канцерогенности азатиоприна для людей (группа 1),[44] хотя методология прошлых исследований и возможные лежащие в основе механизмы ставятся под сомнение.[45]

Различные заболевания, требующие трансплантации, сами по себе могут повышать риск неходжкинская лимфома, плоскоклеточный рак кожи, гепатобилиарные карциномы, и мезенхимальные опухоли к которому азатиоприн может добавить дополнительные риски. Те, кто получает азатиоприн при ревматоидном артрите, могут иметь более низкий риск, чем те, кто проходит трансплантацию.[31]

Случаи гепатоспленочная Т-клеточная лимфома - редкий вид лимфома - сообщалось у пациентов, получавших азатиоприн. Большинство из них произошло у пациентов с воспалительное заболевание кишечника. Большинство случаев составляли подростки и молодые взрослые мужчины.[46] У них было очень агрессивное течение болезни, и, за одним исключением, они умерли от лимфомы. FDA потребовало внести изменения в маркировку, чтобы проинформировать пользователей и врачей о проблеме.[47]

Рак кожи

У пациентов после трансплантации рак кожи встречается в 50–250 раз чаще, чем в общей популяции, и от 60 до 90% пациентов страдают через 20 лет после трансплантации. Использование иммуносупрессивных препаратов, включая азатиоприн, при трансплантации органов было связано с увеличением частоты развития рака кожи.[48] Азатиоприн вызывает накопление 6-тиогуанин (6-TG) в ДНК пациентов, которые могут вызвать рак, когда пациент позже подвергнется воздействию ультрафиолетовый свет. Было обнаружено, что пациенты, принимающие азатиоприн, были аномально чувствительны к УФА-излучению.[49]

Передозировка

Большие разовые дозы обычно хорошо переносятся; у пациента, который сразу принял 7,5 г азатиоприна (150 таблеток), не было выявлено соответствующих симптомов, кроме рвоты, незначительного снижения количества лейкоцитов и незначительных изменений показателей функции печени. Основные симптомы длительной передозировки - инфекции неясного происхождения, язвы во рту, и спонтанное кровотечение, все из которых являются следствием подавления его функции костного мозга.[28]

Взаимодействия

Другие аналоги пурина, такие как аллопуринол, запретить ксантиноксидаза, фермент, расщепляющий азатиоприн, тем самым повышая токсичность азатиоприна.[50] Однако было показано, что низкие дозы аллопуринола безопасно повышают эффективность азатиоприна, особенно при воспалительных заболеваниях кишечника, не отвечающих на лечение.[51][52][53] Это может по-прежнему приводить к снижению количества лимфоцитов и более высокому уровню инфицирования, поэтому комбинация требует тщательного контроля.[54][55]

Азатиоприн снижает эффекты антикоагулянт варфарин и из недеполяризующий миорелаксанты, но усиливает действие деполяризующий миорелаксанты.[28] Это также может мешать ниацин (витамин B3), в результате чего хотя бы один случай пеллагра и фатальная аплазия костного мозга.[56]

Беременность и кормление грудью

Азатиоприн может вызывать врожденные дефекты.[57][58][59] Популяционное исследование, проведенное в 2003 году в Дании, показало, что использование азатиоприна и родственного ему меркаптопурина привело к семикратному увеличению частоты аномалий плода, а также к 20-кратному увеличению выкидыш.[60] Сообщалось также о врожденных дефектах у ребенка, отец которого принимал азатиоприн.[61] Хотя нет адекватных и хорошо контролируемые исследования имели место у людей, когда давали животные в дозах, эквивалентных дозам для человека, наблюдался тератогенез.[62] Пациентам с трансплантатом, уже принимающим этот препарат, не следует прекращать прием после беременности. Это контрастирует с разработанными позже лекарствами. такролимус и микофенолаты, которые противопоказаны при беременности.[57]

Традиционно, как и все цитотоксические препараты, производитель советует не кормить грудью во время приема азатиоприна, но "категория риска лактации", описанная Томасом Хейлом в его книге Лекарства и материнское молоко перечисляет азатиоприн как «L3», называемый «умеренно безопасным».[63]

Фармакология

Фармакокинетика

Метаболический путь для азатиоприна (AZA).[64][65] Активные метаболиты выделены.

Азатиоприн всасывается из кишечника примерно на 88%. Биодоступность сильно варьируется между отдельными пациентами, от 30 до 90%, потому что препарат частично инактивируется в печени. Наивысшие концентрации в плазме крови, не считая самого препарата, но и его метаболитов, достигаются через 1-2 часа, а средний период полувыведения из плазмы составляет 26-80 минут для азатиоприна и 3-5 часов для препарата плюс метаболиты. От 20 до 30% обязаны белки плазмы при циркуляции в кровотоке.[9][28][66][67]

Азатиоприн - это пролекарство, вещество, которое не является активным лекарством само по себе, но активируется в организме. Это происходит в несколько этапов; сначала он медленно и почти полностью превращается в 6-меркаптопурин (6-MP) пользователя редуктивный расщепление тиоэфир (–S-). Это опосредовано глутатион и аналогичные соединения в стенке кишечника, печени и красных кровяных тельцах без помощи ферментов. 6-МП метаболизируется аналогично природным пуринам, образуя тиогуанозинтрифосфат (TGTP) и тиодезоксигуанозинтрифосфат (TdGTP) через тиоинозинмонофосфат (TIMP) и еще несколько промежуточных продуктов. На втором пути атом серы 6-МП и ТИМП является метилированный. Конечными продуктами метаболизма азатиоприна являются: тиуриновая кислота (38%) и различные метилированные и гидроксилированный пурины, которые выводятся с мочой.[37][66][67]

Механизм действия

Азатиоприн подавляет синтез пуринов. Пурины необходимы для производства ДНК и РНК. Подавляя синтез пуринов, меньше ДНК и РНК производится для синтеза белые кровяные клетки, тем самым вызывая иммуносупрессию.

Азатиоприн превращается в тканях в 6-МП, часть которого, в свою очередь, превращается в 6-тиогуанин добавлением аминогруппы. И 6-МП, и 6-тиогуанин конъюгированы с рибоза, а затем фосфорилируется с образованием нуклеотиды тиоинозиновая кислота и тиогуаниловая кислота соответственно.[10] Эти нуклеотиды маскируются соответственно под инозиновая кислота и гуаниловая кислота; первый является отправной точкой для биосинтеза пуриновых нуклеотидов, а второй - одним из строительных блоков ДНК и РНК.

  • Нуклеотиды включаются во вновь синтезированную (но нефункциональную) ДНК, останавливая репликация.
  • Нуклеотиды действуют, ингибируя глутамин-фосфорибозилпирофосфатамидотрансфераза (GPAT), один из ферментов, участвующих в биосинтез пуринов, один из первых шагов в синтезе ДНК и РНК. Они достигают подавления GPAT посредством отрицательной обратной связи, называемой ингибирование продукта.[68] Поскольку активно реплицирующиеся клетки (например, раковые клетки и Т-клетки и В-клетки из иммунная система) наиболее активны в синтезе пурина, создании новой ДНК, эти клетки наиболее сильно страдают.[69][9]
  • Часть нуклеотидов дополнительно фосфорилируется до трифосфатных форм. Эти привязаны к GTP-связывающий белок Rac1, блокируя синтез белка Bcl-xL, тем самым отправляя активированные Т-клетки и мононуклеарные клетки в апоптоз (запрограммированная гибель клеток). Повышенный апоптоз мононуклеарных клеток наблюдается у пациентов с воспалительными заболеваниями кишечника, получавших азатиоприн.[69]

Химия

Азатиоприн - это тиопурин связан со вторым гетероцикл (ан имидазол производная) через тиоэфир. Это бледно-желтое твердое вещество со слегка горьковатым вкусом и температурой плавления 238–245 ° C. Практически нерастворим в воде и мало растворим в липофильный растворители, такие как хлороформ, этанол и диэтиловый эфир. Растворяется в щелочных водных растворах, где гидролизует к 6-меркаптопурину.[66]

Азатиоприн синтезируется из 5-хлор-1-метил-4-нитро-1.ЧАС-имидазол и 6-меркаптопурин в диметилсульфоксид.[70] Синтез первого начинается с амид из метиламин и диэтил оксалат, который затем подвергается циклизации и хлорируется пентахлорид фосфора;[71] в нитрогруппа представлен с азотный и серная кислота.

Весь процесс синтеза азатиоприна

История

Азатиоприн был синтезирован Джордж Герберт Хитчингс и Гертруда Элион в 1957 г. (названный BW 57-322) для производства 6-МП в метаболически активной, но замаскированной форме, и сначала использовавшейся в качестве химиотерапия препарат, средство, медикамент.[72][73][74]

Роберт Шварц исследовал влияние 6-МП на иммунный ответ в 1958 году и обнаружил, что он глубоко подавляет образование антитела когда дают кроликам вместе с антигены.[75] После работы, проделанной сэром Питер Медавар и Гертруда Элион в открытии иммунологической основы отказ трансплантированных тканей и органов, а также исследования Шварца на 6-МП, сэр Рой Калне, британский пионер трансплантации, представил 6-МП в качестве экспериментального иммунодепрессанта для почка и пересадка сердца.[76] Когда Калне попросила Элион предоставить родственные соединения для исследования, она предложила азатиоприн, который, как впоследствии выяснилось, превосходит (как эффективный и менее токсичный для костного мозга) Калне.[72][9]

5 апреля 1962 г. при схемах, состоящих из азатиоприна и преднизона, трансплантация почек неродственным реципиентам (аллотрансплантация) впервые прошла успешно.[9][77] На протяжении многих лет эта двойная терапия азатиоприном и глюкокортикоиды был стандартной схемой лечения отторжения, пока циклоспорин не был введен в клиническую практику (в том числе и Калне) в 1978 году.

Циклоспорин в настоящее время заменил часть использования азатиоприна из-за более длительного периода выживания, особенно при трансплантации сердца.[78][79][80] Более того, несмотря на то, что они значительно дороже, микофенолят мофетил также все чаще используется вместо азатиоприна при трансплантации органов, поскольку он связан с меньшим подавлением костного мозга, меньшим количеством оппортунистические инфекции, и более низкий уровень острого отторжения.[13][81]

Рекомендации

  1. ^ «Азатиоприн». Словарь Merriam-Webster.
  2. ^ а б c d е ж грамм час я «Азатиоприн». Американское общество фармацевтов систем здравоохранения. В архиве с оригинала от 20 августа 2016 г.. Получено 8 декабря 2016.
  3. ^ Axelrad, JE; Lichtiger, S; Яжник, В. (28 мая 2016 г.). «Воспалительное заболевание кишечника и рак: роль воспаления, иммуносупрессии и лечения рака». Всемирный журнал гастроэнтерологии (Рассмотрение). 22 (20): 4794–801. Дои:10.3748 / wjg.v22.i20.4794. ЧВК 4873872. PMID 27239106.
  4. ^ а б Певица, O; МакКьюн, WJ (май 2017 г.). «Новости поддерживающей терапии гранулематоза с полиангиитом и микроскопическим полиангиитом». Текущее мнение в ревматологии. 29 (3): 248–253. Дои:10.1097 / BOR.0000000000000382. PMID 28306595. S2CID 35805200.
  5. ^ Jordan, N; Д'Круз, Д. (2016). «Современные и новые методы лечения волчанки». Иммуно-мишени и терапия. 5: 9–20. Дои:10.2147 / ITT.S40675. ЧВК 4970629. PMID 27529058.
  6. ^ а б c Сами, Навид (2016). Аутоиммунные буллезные заболевания: подход и лечение. Springer. п. 83. ISBN 9783319267289. В архиве из оригинала от 21.12.2016.
  7. ^ Всемирная организация здоровья (2019). Типовой список основных лекарственных средств Всемирной организации здравоохранения: 21-й список 2019 г.. Женева: Всемирная организация здравоохранения. HDL:10665/325771. WHO / MVP / EMP / IAU / 2019.06. Лицензия: CC BY-NC-SA 3.0 IGO.
  8. ^ «Азатиоприн - статистика употребления наркотиков». ClinCalc. Получено 11 апреля 2020.
  9. ^ а б c d е ж грамм Patel, A. A .; Swerlick, R.A .; Макколл, К. О. (2006). «Азатиоприн в дерматологии: прошлое, настоящее и будущее». Журнал Американской академии дерматологии. 55 (3): 369–389. Дои:10.1016 / j.jaad.2005.07.059. PMID 16908341.
  10. ^ а б Эванс В.Е. (2004). «Фармакогенетика тиопурин-S-метилтрансферазы и тиопуриновая терапия». Ther Drug Monit. 26 (2): 186–91. Дои:10.1097/00007691-200404000-00018. PMID 15228163. S2CID 34015182.
  11. ^ а б c d Американское общество фармацевтов систем здравоохранения (Январь 2012 г.). «Азатиоприн, азатиоприн натрия». Информация о препаратах AHFS 2012. Американское общество фармацевтов систем здравоохранения. ISBN 978-1-58528-267-8.
  12. ^ Nuyttens, J. J .; Харпер, Дж .; Jenrette, J.M .; Турриси, А. Т. (2005). «Результат лучевой терапии отторжения трансплантата почки, резистентного к химической иммуносупрессии». Лучевая терапия и онкология. 74 (1): 17–19. Дои:10.1016 / j.radonc.2004.08.011. PMID 15683663.
  13. ^ а б Ремуцци, G .; Лести, М .; Gotti, E .; Ганева, М .; Димитров Б .; Ene-Iordache, B .; Gherardi, G .; Donati, D .; и другие. (Август 2004 г.). «Микофенолят мофетил против азатиоприна для предотвращения острого отторжения при трансплантации почек (MYSS): рандомизированное исследование». Ланцет. 364 (9433): 503–12. Дои:10.1016 / S0140-6736 (04) 16808-6. PMID 15302193. S2CID 22033113.
  14. ^ Suarez-Almazor, M.E .; Spooner, C .; Белсек, Э. (2000). Суарес-Алмазор, Мария Э (ред.). «Азатиоприн для лечения ревматоидного артрита». Кокрановская база данных систематических обзоров (4): CD001461. Дои:10.1002 / 14651858.CD001461. PMID 11034720.
  15. ^ а б Сандборн, У. Дж. (1998). «Азатиоприн: современное состояние при воспалительных заболеваниях кишечника». Скандинавский журнал гастроэнтерологии. Добавка. 225 (234): 92–99. Дои:10.1080/003655298750027290. PMID 9515759.
  16. ^ Biancone, L .; Tosti, C .; Фина, Д .; Fantini, M .; De Nigris, F .; Геремия, А .; Паллоне, Ф. (2003). «Поддерживающее лечение болезни Крона». Пищевая фармакология и терапия. 17: 31–37. Дои:10.1046 / j.1365-2036.17.s2.20.x. PMID 12786610. S2CID 23554085.
  17. ^ Рутгеертс, П. (2004). «Лечение перианальных свищей болезни Крона». Пищевая фармакология и терапия. 20: 106–110. Дои:10.1111 / j.1365-2036.2004.02060.x. PMID 15352905. S2CID 71968695.
  18. ^ Кандиэль, А; Fraser, AG; Корелиц, Б.И.; Брензингер, К; Льюис, JD (август 2005 г.). «Повышенный риск лимфомы среди пациентов с воспалительными заболеваниями кишечника, получавших азатиоприн и 6-меркаптопурин». Кишечник. 54 (8): 1121–5. Дои:10.1136 / gut.2004.049460. ЧВК 1774897. PMID 16009685.
  19. ^ Киршнер, Б. С. (1998). «Безопасность азатиоприна и 6-меркаптопурина у педиатрических пациентов с воспалительным заболеванием кишечника». Гастроэнтерология. 115 (4): 813–821. Дои:10.1016 / S0016-5085 (98) 70251-3. PMID 9753482.
  20. ^ Тиммер, А; Паттон, PH; Chande, N; Макдональд, JW; Макдональд, Дж. К. (18 мая 2016 г.). «Азатиоприн и 6-меркаптопурин для поддержания ремиссии при язвенном колите». Кокрановская база данных систематических обзоров (5): CD000478. Дои:10.1002 / 14651858.CD000478.pub4. ЧВК 7034525. PMID 27192092.
  21. ^ Абу-Шакра, М .; Шенфельд, Ю. (2001). «Азатиоприновая терапия для больных системной красной волчанкой». Волчанка. 10 (3): 152–153. Дои:10.1191/096120301676669495. PMID 11315344. S2CID 71558242.
  22. ^ Ольшевска, М .; Kolacinska-Strasz, Z .; Sulej, J .; Labecka, H .; Cwikla, J .; Наторская, У .; Блащик, М. (2007). «Эффективность и безопасность циклофосфамида, азатиоприна и циклоспорина (циклоспорина) в качестве адъювантных препаратов при вульгарной пузырчатке». Американский журнал клинической дерматологии. 8 (2): 85–92. Дои:10.2165/00128071-200708020-00004. PMID 17428113. S2CID 10699017.
  23. ^ Richman, D. P .; Агиус, М.А. (2003). «Лечение аутоиммунной миастении гравис». Неврология. 61 (12): 1652–1661. Дои:10.1212 / 01.wnl.0000098887.24618.a0. PMID 14694025. S2CID 24755812.
  24. ^ Meggitt, S.J .; Gray, J. C .; Рейнольдс, Н. Дж. (2006). «Азатиоприн, дозируемый тиопуринметилтрансферазной активностью для лечения атопической экземы от умеренной до тяжелой: двойное слепое рандомизированное контролируемое исследование». Ланцет. 367 (9513): 839–846. Дои:10.1016 / S0140-6736 (06) 68340-2. PMID 16530578. S2CID 1616660.
  25. ^ Casetta, I .; Iuliano, G .; Филиппини, Г. (2009). «Азатиоприн от рассеянного склероза». Журнал неврологии, нейрохирургии и психиатрии. 80 (2): 131–132, обсуждение 132. Дои:10.1136 / jnnp.2008.144972. PMID 19151017. S2CID 207001537.
  26. ^ Casetta, I .; Iuliano, G .; Филиппини, Г. (2007-10-17). «Азатиоприн от рассеянного склероза». Кокрановская база данных систематических обзоров (4): CD003982. Дои:10.1002 / 14651858.CD003982.pub2. ISSN 1469-493X. ЧВК 6823213. PMID 17943809.
  27. ^ Сеть клинических исследований идиопатического фиброза легких (2012). «Преднизон, азатиоприн и N-ацетилцистеин для лечения легочного фиброза». N Engl J Med. 366 (21): 1968–1977. Дои:10.1056 / NEJMoa1113354. ЧВК 3422642. PMID 22607134.
  28. ^ а б c d Jasek, W., ed. (2007). Кодекс Австрии (на немецком языке) (62-е изд.). Вена: Österreichischer Apothekerverlag. С. 4103–9. ISBN 978-3-85200-181-4.
  29. ^ Weersma, R.K .; Peters, F. T. M .; Oostenbrug, L.E .; ван ден Берг, А. П .; van Haastert, M .; Ploeg, R. J .; Posthumus, M.D .; Homan van der Heide, J. J .; Янсен, П. Л. М. и ван Даллемен, Х. М. (октябрь 2004 г.). «Повышенная частота индуцированного азатиоприном панкреатита при болезни Крона по сравнению с другими заболеваниями». Пищевая фармакология и терапия. 20 (8): 843–850. Дои:10.1111 / j.1365-2036.2004.02197.x. PMID 15479355. S2CID 21873238.
  30. ^ Кэрол Юстис (23 октября 2005 г.). «Донорство крови - могут ли пациенты с ревматоидным артритом сдавать кровь?». About.com. В архиве из оригинала 5 марта 2012 г.. Получено 29 ноября, 2011.
  31. ^ а б Международное агентство по изучению рака (IARC) (1987). «Азатиоприн». Обзоры и оценки. доп. 7: 119. В архиве из оригинала от 04.06.2006.
  32. ^ Дин Л. (2012). «Азатиоприновая терапия и генотип TPMT». В Pratt VM, McLeod HL, Rubinstein WS, et al. (ред.). Резюме по медицинской генетике. Национальный центр биотехнологической информации (NCBI). PMID 28520349. Код книжной полки: NBK100661.
  33. ^ а б Заза Г., Чеок М., Крынецкая Н., Торн С., Стокко Дж., Хеберт Дж. М., МакЛеод Х., Вайншилбоум Р.М., Реллинг М.В., Эванс В.Е., Кляйн Т.Э., Альтман Р.Б. (сентябрь 2010 г.). «Тиопуриновый путь». Pharmcogenet Genomics. 20 (9): 573–4. Дои:10.1097 / FPC.0b013e328334338f. ЧВК 3098750. PMID 19952870.
  34. ^ Stocco G, Pelin M, Franca R, De Iudicibus S, Cuzzoni E, Favretto D, Martelossi S, Ventura A, Decorti G (апрель 2014 г.). "Фармакогенетика азатиоприна при воспалительном заболевании кишечника: роль глутатион-S-трансферазы?". Мир Дж Гастроэнтерол. 20 (13): 3534–41. Дои:10.3748 / wjg.v20.i13.3534. ЧВК 3974520. PMID 24707136.
  35. ^ Фудзита К., Сасаки Ю. (август 2007 г.). «Фармакогеномика ферментов, метаболизирующих лекарственные средства, катализирующих противоопухолевые препараты для персонализированной химиотерапии рака». Curr. Метаб наркотиков. 8 (6): 554–62. Дои:10.2174/138920007781368890. PMID 17691917. Архивировано из оригинал на 2013-01-12.
  36. ^ а б c Реллинг М.В., Гарднер Е.Э., Сандборн В.Дж., Шмигелоу К., Пуи С.Х., Йи С.В., Стейн С.М., Каррилло М., Эванс В.Е., Кляйн Т.Э. (март 2011 г.). Консорциум по внедрению клинической фармакогенетики. «Рекомендации Консорциума по внедрению клинической фармакогенетики в отношении генотипа тиопуринметилтрансферазы и дозирования тиопурина». Clin Pharmacol Ther. 89 (3): 387–91. Дои:10.1038 / clpt.2010.320. ЧВК 3098761. PMID 21270794.
  37. ^ а б Мучлер, Эрнст; Шефер-Кортинг, Моника (2001). Arzneimittelwirkungen (на немецком языке) (8-е изд.). Штутгарт: Wissenschaftliche Verlagsgesellschaft. С. 107, 936. ISBN 978-3-8047-1763-3.
  38. ^ Payne, K .; Newman, W .; Fargher, E .; Tricker, K .; Брюс, И. Н .; Оллер, В. Э. Р. (2007). «Тестирование TPMT в ревматологии: что лучше, чем рутинный мониторинг?». Ревматология. 46 (5): 727–729. Дои:10.1093 / ревматология / kel427. PMID 17255139.
  39. ^ «Этикетка: Имуран - азатиоприн в таблетке». В архиве из оригинала 20 октября 2014 г.. Получено 19 октября 2014.
  40. ^ Ван Л., Пеллеймонтер Л., Вайншилбоум Р., Джонсон Дж. А., Хеберт Дж. М., Альтман Р. Б., Кляйн Т. Е. (июнь 2010 г.). «Очень важное резюме фармакогена: тиопурин-S-метилтрансфераза». Pharmacogenet Genomics. 20 (6): 401–5. Дои:10.1097 / FPC.0b013e3283352860. ЧВК 3086840. PMID 20154640.
  41. ^ Ян С.К., Хун М., Пэк Дж., Чой Х., Чжао В., Юнг Й и др. (Сентябрь 2014 г.). «Распространенный миссенс-вариант NUDT15 повышает чувствительность к лейкопении, вызванной тиопурином». Природа Генетика. 46 (9): 1017–20. Дои:10,1038 / нг.3060. ЧВК 4999337. PMID 25108385.
  42. ^ Национальная токсикологическая программа (10 июня 2011 г.). «Отчет о канцерогенных веществах - двенадцатое издание - 2011 г.». Национальная токсикологическая программа. В архиве (PDF) из оригинала 16 июля 2012 г.. Получено 20 июня, 2012.
  43. ^ «FDA: предупреждения рака, необходимые для блокаторов TNF». FDA. 4 августа 2009 г. В архиве из оригинала 3 июля 2012 г.. Получено 20 июня, 2012.
  44. ^ Международное агентство по изучению рака (IARC) (1981). «Азатиоприн - 5. Резюме сообщенных данных и оценка». Обзоры и оценки. 26: 47. В архиве из оригинала от 06.09.2006.
  45. ^ Гомбар В., Энслейн К., Блейк Б., Эйнштейн К. (1993). «Канцерогенность азатиоприна: исследование S-AR». Mutat Res. 302 (1): 7–12. Дои:10.1016/0165-7992(93)90083-8. PMID 7683109.
  46. ^ Макговерн, Д. П. Б .; Джуэлл, Д. П. (2005). «Риски и преимущества терапии азатиоприном». Кишечник. 54 (8): 1055–1059. Дои:10.1136 / gut.2004.053231. ЧВК 1774869. PMID 16009676.
  47. ^ «Имуран (азатиоприн) в таблетках и инъекциях». FDA. Май 2011 г. В архиве из оригинала 2 марта 2012 г.. Получено 20 июня, 2012.
  48. ^ «Предупреждение о раке кожи для органного препарата». BBC Online. Новости BBC. 15 сентября 2005 г. В архиве из оригинала 14 октября 2012 г.. Получено 10 июня, 2012.
  49. ^ O'Donovan, P .; Perrett, C.M .; Чжан, X .; Montaner, B .; Xu, Y.-Z .; Harwood, C.A .; McGregor, J.M .; Уокер, S.L .; Hanaoka, F .; Карран, П. (2005). «Азатиоприн и УФА-свет вызывают мутагенное окислительное повреждение ДНК». Наука. 309 (5742): 1871–1874. Bibcode:2005Научный ... 309.1871O. Дои:10.1126 / science.1114233. ЧВК 2426755. PMID 16166520.
  50. ^ Sahasranaman, S .; Howard, D .; Рой, С. (2008). «Клиническая фармакология и фармакогенетика тиопуринов». Европейский журнал клинической фармакологии. 64 (8): 753–767. Дои:10.1007 / s00228-008-0478-6. PMID 18506437. S2CID 27475772.
  51. ^ Chocair P, Duley J, Simmonds HA и др. (1993). «Низкие дозы аллопуринола плюс азатиоприн / циклоспорин / преднизолон, новый иммуносупрессивный режим». Ланцет. 342 (8863): 83–84. Дои:10.1016 / 0140-6736 (93) 91287-В. PMID 8100914. S2CID 13419507.
  52. ^ Воробей М.П., ​​Ханде С.А., Фридман С. и др. (2005). «Аллопуринол безопасно и эффективно оптимизирует метаболиты тиогуанина у пациентов с воспалительными заболеваниями кишечника, не реагирующих на азатиоприн и меркаптопурин». Алимент Pharmacol Ther. 22 (5): 441–6. Дои:10.1111 / j.1365-2036.2005.02583.x. PMID 16128682. S2CID 9356163.
  53. ^ Sparrow, M.P .; Hande, S.A .; Фридман, С .; Cao, D .; Ханауэр, С. Б. (2007). «Влияние аллопуринола на клинические исходы при воспалительном заболевании кишечника, не отвечающих на азатиоприн или 6-меркаптопурин». Клиническая гастроэнтерология и гепатология. 5 (2): 209–214. Дои:10.1016 / j.cgh.2006.11.020. PMID 17296529.
  54. ^ Говани С.М., Хиггинс П.Д. (2010). «Комбинация тиопуринов и аллопуринола: побочные эффекты и клиническая польза при ВЗК». Колит J Crohns. 4 (4): 444–9. Дои:10.1016 / j.crohns.2010.02.009. ЧВК 3157326. PMID 21122542.
  55. ^ Ансари А.Р., Патель Н., Сандерсон Дж. И др. (2010). «Низкие дозы азатиоприна или 6-меркаптопурина в сочетании с аллопуринолом могут обойти многие побочные реакции на лекарства у пациентов с воспалительным заболеванием кишечника». Алимент Pharmacol Ther. 31 (6): 640–647. Дои:10.1111 / j.1365-2036.2009.04221.x. PMID 20015102. S2CID 6000856.
  56. ^ Оливерия А, Санчес М, Селорес М (2011). «Азатиоприновая пеллагра». J Dermatol. 38 (10): 1035–7. Дои:10.1111 / j.1346-8138.2010.01189.x. PMID 21658113. S2CID 3396280.
  57. ^ а б Динеш К. Мехта (март 2003 г.). Британский национальный формуляр, выпуск 45. Фармацевтическое общество Великобритании. Лондон: Британская медицинская ассоциация. ISBN 978-0-85369-555-4.
  58. ^ Cleary, B.J .; Каллен, Б. (2009). «Применение азатиоприна на ранних сроках беременности и исходы беременности». Исследование врожденных пороков, часть A: клиническая и молекулярная тератология. 85 (7): 647–654. Дои:10.1002 / bdra.20583. PMID 19343728.
  59. ^ Tagatz, G.E .; Симмонс, Р. Л. (1975). «Беременность после трансплантации почки». Анналы внутренней медицины. 82 (1): 113–114. Дои:10.7326/0003-4819-82-1-113. PMID 799904.
  60. ^ Nørgård, B .; Л. Педерсен; К. Фонагер; С. Расмуссен; Х. Соренсен (март 2003 г.). «Азатиоприн, меркаптопурин и исход родов: популяционное когортное исследование». Пищевая фармакология и терапия. 17 (6): 827–834. Дои:10.1046 / j.1365-2036.2003.01537.x. PMID 12641505. S2CID 25314258.
  61. ^ Таллент, М. Б .; Simmons, R.L .; Наджарян, Дж. С. (1970). «Врожденные пороки у ребенка мужского пола-реципиента почки». JAMA: журнал Американской медицинской ассоциации. 211 (11): 1854–1855. Дои:10.1001 / jama.211.11.1854. PMID 4905893.
  62. ^ Polifka, J. E .; Фридман, Дж. М. (2002). «Обновление тератогена: азатиоприн и 6-меркаптопурин». Тератология. 65 (5): 240–261. CiteSeerX 10.1.1.566.7676. Дои:10.1002 / tera.10043. PMID 11967923.
  63. ^ Томас В. Хейл (апрель 2010 г.). Лекарства и материнское молоко: руководство по лактационной фармакологии. Хейл Паб. ISBN 978-0-9823379-9-8.
  64. ^ Кронштейн, Б. Н. (2004). «Фармакогенетика при ревматических заболеваниях». Анналы ревматических болезней. 63 (Дополнение 2): ii25 – ii27. Дои:10.1136 / ard.2004.028217. ЧВК 1766779. PMID 15479867.
  65. ^ Karran, P .; Аттард, Н. (2008). «Тиопурины в современной медицинской практике: молекулярные механизмы и вклад в лечение рака». Обзоры природы Рак. 8 (1): 24–36. Дои:10.1038 / nrc2292. PMID 18097462. S2CID 23327335.
  66. ^ а б c Dinnendahl, V; Фрике, У, ред. (2011). Arzneistoff-Профиль (на немецком). 2 (25-е изд.). Эшборн, Германия: Govi ​​Pharmazeutischer Verlag. ISBN 978-3-7741-9846-3.
  67. ^ а б Steinhilber, D; Schubert-Zsilavecz, M; Рот, HJ (2005). Medizinische Chemie (на немецком). Штутгарт: Deutscher Apotheker Verlag. п. 340. ISBN 978-3-7692-3483-1.
  68. ^ «Путь азатиоприна». База данных путей малых молекул. Архивировано из оригинал 2 июля 2012 г.. Получено 31 августа 2012.
  69. ^ а б Maltzman, J. S .; Корецкий, Г. А. (2003). «Азатиоприн: старый препарат, новые действия». Журнал клинических исследований. 111 (8): 1122–1124. Дои:10.1172 / JCI18384. ЧВК 152947. PMID 12697731.
  70. ^ Патент США 3056785, Г. Х. Хитчингс; Йонкерс и Г. Б. Элион, "Производные пурина", выпущенный 1962-10-06. .
  71. ^ Blicke, F. F .; Годт, Х.С. (1954). «Диуретики. I. 3-Замещенные параксантины». Журнал Американского химического общества. 76 (14): 3653–3655. Дои:10.1021 / ja01643a015.
  72. ^ а б Элион, Г. (1989). «Пуриновый путь к химиотерапии». Наука. 244 (4900): 41–47. Bibcode:1989Научный ... 244 ... 41E. Дои:10.1126 / science.2649979. PMID 2649979.
  73. ^ Elion, G.B .; Callahan, S.W .; Hitchings, G.H .; Рандлс, Р. У. (1960). «Метаболизм 2-амино-6- (1-метил-4-нитро-5-имидазолил) тиопурина (B.W. 57-323) у человека». Отчеты о химиотерапии рака. Часть 1. 8: 47–52. PMID 13849699.
  74. ^ Тирш, Дж. Б. (1962). «Влияние 6- (1'-метил-4'-нитро-5'-имидазолил) меркаптопурина и 2-амино-6- (1'-метил-4'-нитро-5'-имидазолил) меркаптопурина на помет крыс в утробе матери ". Журнал репродукции и фертильности. 4 (3): 297–302. Дои:10.1530 / jrf.0.0040297. PMID 13980986.
  75. ^ Schwartz, R .; Стек, Дж .; Дамешек, В. (1958). «Влияние 6-меркаптопурина на продукцию антител». Труды Общества экспериментальной биологии и медицины. 99 (1): 164–167. Дои:10.3181/00379727-99-24281. PMID 13601801. S2CID 8043359.
  76. ^ Calne, R. Y. (1960). «Отказ от почечных гомографтов». Ланцет. 275 (7121): 417–418. Дои:10.1016 / S0140-6736 (60) 90343-3. PMID 13807024.
  77. ^ Мюррей, Дж. Э .; Merrill, J. P .; Harrison, J. H .; Wilson, R.E .; Даммин, Г. Дж. (1963). «Длительное выживание гомографтов почек человека при иммуносупрессивной лекарственной терапии». Медицинский журнал Новой Англии. 268 (24): 1315–1323. Дои:10.1056 / NEJM196306132682401. PMID 13936775.
  78. ^ Bakker, R.C .; Холландер, А. А. М. Дж .; Маллат, М. Дж. К .; Bruijn, J. A .; Paul, L.C .; Де Фийтер, Дж. У. (2003). «Переход с циклоспорина на азатиоприн через три месяца снижает частоту хронической нефропатии аллотрансплантата». Kidney International. 64 (3): 1027–1034. Дои:10.1046 / j.1523-1755.2003.00175.x. PMID 12911553.
  79. ^ Генри, M. L .; Sommer, B.G .; Фергюсон, Р. М. (1985). «Благоприятные эффекты циклоспорина по сравнению с азатиоприном при трансплантации трупной почки». Американский журнал хирургии. 150 (5): 533–536. Дои:10.1016/0002-9610(85)90431-3. PMID 2998215.
  80. ^ Модры, Д. Л .; Oyer, P.E .; Jamieson, S.W .; Стинсон, Э. Б .; Baldwin, J.C .; Reitz, B.A .; Докинз, К. Д .; McGregor, C.G .; Хант, С. А .; Моран, М. (1985). «Циклоспорин в трансплантации сердца и сердце-легкие». Канадский журнал хирургии. 28 (3): 274–280, 282. PMID 3922606.
  81. ^ Woodroffe R; Yao G; Меды C; Bayliss S; Готовый А; Raftery J; Тейлор Р. (2005). «Клиническая и экономическая эффективность новых режимов иммуносупрессивной терапии при трансплантации почки: систематический обзор и моделирование». Оценка медицинских технологий. 9 (21): 1–194. Дои:10,3310 / hta9210. PMID 15899149.

дальнейшее чтение

внешняя ссылка

  • «Азатиоприн». Портал информации о наркотиках. Национальная медицинская библиотека США.