WikiDer > Бефирадол

Befiradol
Бефирадол
F-13640 structure.png
Клинические данные
Код УВД
  • никто
Легальное положение
Легальное положение
  • В целом: неконтролируемый
Идентификаторы
Количество CAS
PubChem CID
IUPHAR / BPS
ChemSpider
UNII
ЧЭМБЛ
Панель управления CompTox (EPA)
Химические и физические данные
ФормулаC20ЧАС22ClF2N3О
Молярная масса393.86 г · моль−1
3D модель (JSmol)
 ☒NпроверитьY (что это?)  (проверять)

Бефирадол (F-13,640; NLX-112) - экспериментальный препарат, изучаемый для лечения леводопа-индуцированная дискинезия. Это мощный и селективный 5-HT1А рецептор полный агонист.

Фармакология

В рекомбинантных клеточных линиях, экспрессирующих человеческие Рецепторы 5-HT1A, бефирадол проявляет высокую агонистическую эффективность при считывании различных сигналов трансдукции, включая ERK фосфорилирование, G-белок активация, рецепторная интернализация и аденилилциклаза торможение.[1] В мембранах гиппокампа крыс он преимущественно активирует Белки GalphaO.[1] В нейрохимических экспериментах бефирадол активировал ауторецепторы 5-HT1A в дорсальном ядре Raphe крысы, а также гетерорецепторы 5-HT1A на пирамидных нейронах во фронтальной коре.[2] Он имеет мощный обезболивающее и антиаллодинический эффекты, сопоставимые с эффектами высоких доз опиоид обезболивающие, но с меньшим количеством и менее заметными побочные эффекты, а также слабое развитие или отсутствие толерантность при многократном использовании.[3][4][5][6][7]

А взаимосвязь структура – ​​деятельность (SAR) исследование показало, что замена дигалогенфенильного фрагмента на 3-бензотиенил увеличивает максимальный эффективность с 84% до 124% (Kя= 2,7 нМ).[8][9]

История

Бефирадол был открыт и разработан Пьер Фабр Медикамент, французская фармацевтическая компания. В сентябре 2013 года лицензия на применение бефирадола была прекращена. Нейроликсис, калифорнийская биотехнологическая компания. Компания Neurolixis объявила, что намерена использовать бефирадол для лечения леводопа-индуцированная дискинезия в болезнь Паркинсона.[10] В поддержку этого показания Neurolixis получил несколько исследовательских грантов.[11] от Фонд Майкла Дж. Фокса были опубликованы доклинические данные, описывающие активность бефирадола на животных моделях болезни Паркинсона.[12][13] В январе 2018 года британская благотворительная Болезнь Паркинсона объявила, что она предоставила компании Neurolixis грант на продвижение разработки бефирадола до клинической фазы у пациентов с болезнью Паркинсона.[14] В марте 2019 года Neurolixis объявила, что США Управление по контролю за продуктами и лекарствами (FDA) дало положительный ответ на Neurolixis ' Новый исследуемый препарат (IND) для тестирования NLX-112 в клиническом исследовании фазы 2 у пациентов с болезнью Паркинсона леводопа-индуцированная дискинезия.[15]

Смотрите также

Рекомендации

  1. ^ а б Ньюман-Танкреди, Адриан; Мартель, Жан-Клод; Кози, Кристина; Хейслер, Питер; Лестьен, Фабрис; Варни, Марк А .; Куссак, Дидье (14.06.2017). «Отличительный профиль передачи сигнала in vitro NLX-112, мощного и эффективного агониста серотониновых рецепторов 5-HT1A». Журнал фармации и фармакологии. 69 (9): 1178–1190. Дои:10.1111 / jphp.12762. ISSN 2042-7158. PMID 28612503. S2CID 13676820.
  2. ^ Лядо-Пельфорт, Лайя; Ассье, Мари-Бернадетт; Ньюман-Танкреди, Адриан; Артигас, Франсеск; Селада, По (май 2012 г.). «Электрофизиологические и нейрохимические эффекты in vivo селективного агониста рецептора 5-HT1A, F13640, на пре- и постсинаптические рецепторы 5-HT1A у крыс». Психофармакология. 221 (2): 261–272. Дои:10.1007 / s00213-011-2569-9. ISSN 1432-2072. PMID 22147258. S2CID 18779324.
  3. ^ Бардин Л., Тарайр Дж. П., Малфетес Н., Кук В., Колпарт ФК (апрель 2003 г.). «Глубокая неопиоидная анальгезия, производимая высокоэффективным агонистом 5-HT (1A) F 13640 в формалиновой модели тонической ноцицептивной боли». Фармакология. 67 (4): 182–94. Дои:10.1159/000068404. PMID 12595749. S2CID 25882138.
  4. ^ Bruins Slot LA, Koek W., Tarayre JP, Colpaert FC (апрель 2003 г.). «Толерантность и обратная толерантность к гипералгезирующему и обезболивающему действиям, соответственно, нового анальгетика F 13640». Европейский журнал фармакологии. 466 (3): 271–9. Дои:10.1016 / S0014-2999 (03) 01566-8. PMID 12694810.
  5. ^ Бардин Л., Ассие М.Б., Пелиссу М., Ройер-Уриос И., Ньюман-Танкреди А., Рибет Дж. П., Саутель Ф., Кук В., Колпарт ФК (март 2005 г.). "Двойное гипералгезирующее и обезболивающее действие высокоэффективного агониста 5-гидрокситриптамина 1A (5-HT1A) F 13640 [(3-хлор-4-фторфенил) - [4-фтор-4 - {[(5- метилпиридин-2-илметил) амино] метил} пиперидин-1-ил] метанон, соль фумаровой кислоты]: взаимосвязь с занятостью рецептора 5-HT1A и кинетическими параметрами ». Журнал фармакологии и экспериментальной терапии. 312 (3): 1034–42. Дои:10.1124 / jpet.104.077669. PMID 15528450. S2CID 42446435.
  6. ^ Colpaert FC, Deseure K, Stinus L, Adriaensen H (февраль 2006 г.). «Высокоэффективная активация рецептора 5-гидрокситриптамина 1A противодействует опиоидной гипераллодинии и аффективному кондиционированию». Журнал фармакологии и экспериментальной терапии. 316 (2): 892–9. Дои:10.1124 / jpet.105.095109. PMID 16254131. S2CID 8820667.
  7. ^ Deseure K, Bréand S, Colpaert FC (июль 2007 г.). «Лечебная анальгезия в модели нейропатической боли: параметрический анализ дозы и продолжительности лечения высокоэффективным агонистом рецептора 5-HT (1A)». Европейский журнал фармакологии. 568 (1–3): 134–41. Дои:10.1016 / j.ejphar.2007.04.022. PMID 17512927.
  8. ^ Боллинджер С., Хюбнер Х., Хайнеманн Ф.В., Мейер К., Гмайнер П. (октябрь 2010 г.). «Новые пиридилметиламины как высокоселективные 5-HT (1A) суперагонисты». J. Med. Chem. 53 (19): 7167–79. Дои:10.1021 / jm100835q. PMID 20860381.
  9. ^ Вашер Б., Бонно Б., Фунес П., Жубо Н., Кук В., Ассие М.Б., Коси С., Клевен М. (май 1999 г.). «Новые производные 2-пиридинметиламина в качестве селективных, сильнодействующих и перорально активных агонистов рецепторов 5-HT1A». J. Med. Chem. 42 (9): 1648–60. CiteSeerX 10.1.1.325.8872. Дои:10.1021 / jm9806906. PMID 10229633.
  10. ^ http://neurolixis.com/images/stories/nlx_pf_license_23sept13.pdf
  11. ^ «Гранты по борьбе с болезнью Паркинсона, финансируемые Фондом Майкла Дж. Фокса | Болезнь Паркинсона». Фонд Майкла Дж. Фокса по исследованию болезни Паркинсона | Болезнь Паркинсона. Получено 2017-06-23.
  12. ^ Iderberg, H; МакКрири, AC; Варни, Массачусетс; Клевен, MS; Кук, Вт; Бардин, Л; Депортер, Р. (сентябрь 2015 г.). «NLX-112, новый агонист рецептора 5-HT1A для лечения дискинезии, вызванной L-DOPA: поведенческий и нейрохимический профиль у крыс». Опыт Neurol. 271: 335–50. Дои:10.1016 / j.expneurol.2015.05.021. PMID 26037043. S2CID 35525495.
  13. ^ МакКрири, AC; Варни, Массачусетс; Ньюман-Танкреди, А (январь 2016 г.). «Новый агонист рецептора 5-HT1A, NLX-112 снижает вызванные l-ДОФА ненормальные непроизвольные движения у крыс: исследование хронического введения с измерениями микродиализа». Нейрофармакология. 105: 651–60. Дои:10.1016 / j.neuropharm.2016.01.013. PMID 26777281. S2CID 1979117.
  14. ^ https://www.parkinsons.org.uk/news/investing-new-treatment-dyskinesia
  15. ^ https://www.prlog.org/12758787-fda-approves-neurolixis-ind-application-for-clinical-trial-with-nlx-112-in-parkinsons-disease.html