WikiDer > Бензодиазепин - Википедия

Бензодиазепины (БЖД, БДЗ, БЖ), иногда называемый "бензо", являются классом психоактивные препараты чья основная химическая структура представляет собой сплав бензол кольцо и диазепин звенеть. Первый такой препарат, хлордиазепоксид (Либриум), был обнаружено случайно к Лео Штернбах в 1955 г., а в 1960 г. Хоффманн – Ла Рош, которая с 1963 года также продает бензодиазепин диазепам (Валиум).^[1] В 1977 году бензодиазепины были наиболее назначаемыми лекарствами во всем мире.^[2] Они относятся к семейству препаратов, широко известных как незначительные транквилизаторы.^[3]

Бензодиазепины усиливают действие нейротрансмиттер гамма-аминомасляная кислота (ГАМК) в ГАМК_А рецептор, в результате чего успокаивающее, гипнотический (вызывающий сон), анксиолитик (успокаивает), противосудорожное средство, и мышечный релаксант характеристики. Высокие дозы многих бензодиазепинов короткого действия также могут вызывать антероградная амнезия и диссоциация.^[4] Эти свойства делают бензодиазепины полезными при лечении беспокойство, бессонница, волнение, припадки, мышечные спазмы, отмена алкоголя и как премедикация для медицинских или стоматологических процедур.^[5] Бензодиазепины делятся на категории короткого, промежуточного и длительного действия. Бензодиазепины короткого и промежуточного действия предпочтительны для лечения бессонницы; Бензодиазепины длительного действия рекомендуются для лечения тревожности.^[6]

Бензодиазепины обычно считаются безопасными и эффективными для краткосрочного применения, которое считается от двух до четырех недель,^[7] хотя когнитивные нарушения и парадоксальные эффекты такие как агрессия или поведенческие растормаживание иногда случаются. У меньшинства людей могут быть парадоксальные реакции, такие как усиление возбуждения или паники.^[8] Бензодиазепины также связаны с повышенным риском самоубийство.^[9] Долгосрочное использование вызывает споры из-за опасений по поводу снижение эффективности, физическая зависимость, бензодиазепиновый абстинентный синдром, и повышенный риск слабоумие и рак.^{[10][11][12][13]} В долгосрочной перспективе прекращение приема бензодиазепинов часто приводит к улучшению физического и психического здоровья.^[14][15] Пожилые люди подвергаются повышенному риску как краткосрочного, так и короткого замыкания. долгосрочные побочные эффекты,^[14][16] и, как следствие, все бензодиазепины перечислены в Список пива неподходящих лекарств для пожилых людей.^[17] Существуют разногласия относительно безопасности бензодиазепинов при беременности. Пока они не основные тератогеныостается неопределенность относительно того, вызывают ли они волчья пасть у небольшого числа младенцев и возникают ли нейроповеденческие эффекты в результате пренатального воздействия;^[18] они, как известно, вызывают симптомы отмены у новорожденного.

Бензодиазепины можно принимать при передозировке и могут вызывать опасные глубокое бессознательное состояние. Однако они менее токсичны, чем их предшественники. барбитураты, и смерть редко наступает, когда бензодиазепин является единственным лекарством, принимаемым. В сочетании с другими Центральная нервная система (ЦНС) депрессанты Такие как алкогольные напитки и опиоиды, увеличивается вероятность токсичности и смертельной передозировки.^[19][20] Бензодиазепины обычно используются и принимаются неправильно. в сочетании с другим наркотики злоупотребления.^[21][22][23]

Медицинское использование

Мидазолам 1 и 5 мг / мл инъекции (Канада)

Бензодиазепины обладают психолептический, успокаивающее, гипнотический, анксиолитик, противосудорожное средство, миорелаксант и амнезичный действия,^[4][5] которые полезны при различных показаниях, таких как алкогольная зависимость, припадки, тревожные расстройства, паника, волнениеи бессонница. Большинство из них вводятся перорально; однако им также можно дать внутривенно, внутримышечно, или же ректально.^[24]:189 В целом бензодиазепины хорошо переносятся и являются безопасными и эффективными лекарствами в краткосрочной перспективе при широком спектре состояний.^[25][26] К их последствиям может развиться толерантность, а также существует риск зависимость, и после прекращения приема может возникнуть синдром отмены. Эти факторы в сочетании с другими возможными вторичными эффектами после длительного использования, такими как психомоторные, когнитивные нарушения или нарушения памяти, ограничивают их долгосрочное применение.^[27][28] Эффекты длительного использования или неправильное использование, включая тенденцию вызывать или ухудшать когнитивные нарушения, депрессия и беспокойство.^[14][16] В Колледж врачей и хирургов Британской Колумбии рекомендует прекратить использование бензодиазепинов тем, кто принимает опиоиды, и тем, кто принимал их в течение длительного времени.^[29] Бензодиазепины могут иметь серьезные неблагоприятные последствия для здоровья, и эти результаты подтверждают клинические и нормативные усилия по сокращению их использования, особенно в сочетании с агонистами небензодиазепиновых рецепторов.^[30]

Паническое расстройство

Из-за их эффективности, переносимости и быстрого начала анксиолитик действия, бензодиазепины часто используются для лечения тревоги, связанной с паническим расстройством.^[31] Тем не менее, среди экспертных организаций существуют разногласия относительно длительного использования бензодиазепинов при паническом расстройстве. Мнения варьируются от тех, кто придерживается бензодиазепинов, неэффективных в долгосрочной перспективе. ^[32] и должны быть зарезервированы для резистентных к лечению случаев^[33] для держателей они так же эффективны в долгосрочной перспективе, как селективные ингибиторы обратного захвата серотонина.^[34]

В Американская психиатрическая ассоциация (APA) рекомендации^[34] Обратите внимание, что в целом бензодиазепины хорошо переносятся, и их использование для начального лечения панического расстройства убедительно подтверждается многочисленными контролируемыми исследованиями. APA заявляет, что недостаточно доказательств, чтобы рекомендовать какое-либо из известных методов лечения панического расстройства перед другим. Выбор лечения между бензодиазепинами, СИОЗС, ингибиторы обратного захвата серотонина и норэпинефрина, трициклические антидепрессанты, а психотерапия должна основываться на истории болезни пациента, предпочтениях и других индивидуальных характеристиках. Селективные ингибиторы обратного захвата серотонина, вероятно, будут лучшим выбором фармакотерапии для многих пациентов с паническим расстройством, но также часто используются бензодиазепины, и некоторые исследования показывают, что эти лекарства все еще используются с большей частотой, чем СИОЗС. Одним из преимуществ бензодиазепинов является то, что они облегчают симптомы тревоги намного быстрее, чем антидепрессанты, и поэтому могут быть предпочтительнее у пациентов, для которых критически важен быстрый контроль симптомов. Однако это преимущество нивелируется возможностью развития бензодиазепиновая зависимость. APA не рекомендует бензодиазепины людям с депрессивными симптомами или недавним анамнезом злоупотребление алкоголем или наркотиками. В рекомендациях APA указано, что в целом фармакотерапию панического расстройства следует продолжать не менее года, и что клинический опыт поддерживает продолжение лечения бензодиазепинами для предотвращения рецидива. Хотя были высказаны серьезные опасения по поводу толерантности к бензодиазепинам и их отмены, нет никаких доказательств значительного повышения дозы у пациентов, длительно принимающих бензодиазепины. Для многих таких пациентов стабильные дозы бензодиазепинов сохраняют свою эффективность в течение нескольких лет.^[34]

Рекомендации, выпущенные британским Национальный институт здравоохранения и клинического совершенства (NICE) провели систематический обзор с использованием другой методологии и пришли к другому выводу. Они поставили под сомнение точность исследований, которые не были плацебо-контролируемыми. И, исходя из выводов плацебо-контролируемые исследования, они не рекомендуют использовать бензодиазепины дольше двух-четырех недель из-за толерантности и физическая зависимость быстро развиваются с симптомами отмены, включая рикошетная тревога происходит после шести или более недель использования.^[32][35] Тем не менее, бензодиазепины по-прежнему назначают для длительного лечения тревожные расстройства, хотя и конкретные антидепрессанты и психологическая терапия рекомендуется в качестве лечение первой линии варианты с противосудорожное средство препарат, средство, медикамент прегабалин показаны в качестве лечения второй или третьей линии и подходят для длительного использования.^[36] NICE заявил, что длительное использование бензодиазепинов при паническом расстройстве с или без агорафобия является нелицензированным показанием, не имеет долгосрочной эффективности и, следовательно, не рекомендуется клиническими руководствами. Психологические методы лечения, такие как когнитивно-поведенческая терапия рекомендуются в качестве терапии первой линии при паническом расстройстве; Было обнаружено, что использование бензодиазепинов мешает терапевтическому эффекту от этих методов лечения.^[32]

Бензодиазепины обычно вводятся перорально; однако в очень редких случаях лоразепам или диазепам можно вводить внутривенно для лечения панические атаки.^[24]

Генерализованное тревожное расстройство

Бензодиазепины обладают высокой эффективностью при краткосрочном лечении генерализованное тревожное расстройство (GAD), но не показали эффективности в плане долгосрочного улучшения в целом.^[37] В соответствии с Национальный институт здравоохранения и клинического совершенства (NICE) при необходимости для немедленного лечения ГТР можно использовать бензодиазепины. Однако обычно их не следует назначать дольше 2–4 недель. Единственные лекарства, которые NICE рекомендует для более длительного лечения ГТР, - это антидепрессанты.^[38]

Аналогичным образом Канадская психиатрическая ассоциация (CPA) рекомендует бензодиазепины. алпразолам, бромазепам, лоразепам, и диазепам только в качестве выбора второй линии, если лечение двумя разными антидепрессантами было безуспешным. Несмотря на то, что они являются препаратами второго ряда, бензодиазепины можно использовать в течение ограниченного времени для снятия сильной тревоги и возбуждения. В рекомендациях CPA отмечается, что через 4–6 недель действие бензодиазепинов может снизиться до уровня плацебо, и что бензодиазепины менее эффективны, чем антидепрессанты, в облегчении задумчивое беспокойство, основной симптом ГТР. Однако в некоторых случаях может быть оправдано длительное лечение бензодиазепинами в качестве дополнения к антидепрессантам.^[39]

Обзор 2015 года обнаружил больший эффект от лекарств, чем от разговорной терапии.^[40] Лекарства с пользой включают: ингибиторы обратного захвата серотонина-норадреналина, бензодиазепины и селективные ингибиторы обратного захвата серотонина.^[40]

Бессонница

Темазепам (Нормисон) таблетки по 10 мг

Бензодиазепины могут быть полезны при краткосрочном лечении бессонницы. Их использование дольше 2–4 недель не рекомендуется из-за риска зависимости. В отчете Комитета по безопасности лекарственных средств рекомендуется, чтобы при длительном применении бензодиазепинов при бессоннице лечение по возможности было прерывистым.^[41] Предпочтительно, чтобы бензодиазепины принимались с перерывами и в самой низкой эффективной дозе. Они улучшают проблемы со сном, сокращая время, проведенное в постели перед сном, продлевая время сна и, в целом, уменьшая бодрствование.^[42][43] Однако они ухудшают качество сна из-за увеличения продолжительности легкого сна и уменьшения глубины сна. Другими недостатками снотворных, включая бензодиазепины, являются возможная толерантность к их эффектам. отскок бессонница, и сокращение медленного сна и период отмены, типичный для отскока бессонницы и продолжительного периода беспокойства и возбуждения.^[44][45]

Список бензодиазепинов, одобренных для лечения бессонницы, довольно схож в большинстве стран, но какие бензодиазепины официально обозначены в качестве снотворных средств первой линии, назначаемых для лечения бессонницы, в разных странах различаются.^[43] Бензодиазепины длительного действия, такие как нитразепам и диазепам имеют остаточные эффекты, которые могут сохраняться на следующий день и, как правило, не рекомендуются.^[42]

С момента выпуска небензодиазепинов в 1992 году в ответ на опасения по поводу безопасности людям с бессонницей и другими нарушениями сна все чаще назначают небензодиазепины (от 2,3% в 1993 году до 13,7% американцев в 2010 году), реже - бензодиазепины (от 23,5% в 1993 году до 10,8% в 2010 г.).^[46][47] Пока не ясно, будет ли новый не бензодиазепин снотворные (Z-препараты) лучше, чем бензодиазепины короткого действия. Эффективность этих двух групп лекарств схожа.^[42][45] По данным США Агентство медицинских исследований и качества, косвенное сравнение показывает, что побочные эффекты от бензодиазепинов могут быть примерно в два раза чаще, чем от небензодиазепинов.^[45] Некоторые эксперты предлагают предпочтительно использовать небензодиазепины в качестве долгосрочного лечения бессонницы первой линии.^[43] Однако Великобритания Национальный институт здравоохранения и клинического совершенства убедительных доказательств в пользу Z-препаратов не нашло. Обзор NICE показал, что Z-препараты короткого действия некорректно сравнивались в клинических испытаниях с бензодиазепинами длительного действия. Не проводилось испытаний, сравнивающих Z-препараты короткого действия с соответствующими дозами бензодиазепинов короткого действия. Исходя из этого, NICE рекомендовал выбирать снотворное в зависимости от стоимости и предпочтений пациента.^[42]

Пожилым людям не следует использовать бензодиазепины для лечения бессонницы, если другие методы лечения не помогли.^[48] Когда используются бензодиазепины, пациенты, лица, осуществляющие уход за ними, и их врач должны обсудить повышенный риск причинения вреда, включая доказательства, свидетельствующие о удвоении частоты случаев дорожные столкновения среди управляющих транспортными средствами, а также падений и переломов бедра для пожилых пациентов.^[48][49][50]

Судороги

Длительные судороги Эпилептические припадки площадь неотложная медицинская помощь с этим обычно можно эффективно справиться, назначая быстродействующие бензодиазепины, которые являются сильнодействующими противосудорожные препараты. В условиях больницы внутривенный клоназепам, лоразепам, и диазепам - это варианты первой линии. В обществе внутривенное введение нецелесообразно, поэтому ректальный диазепам или щечный мидазолам Используются, причем предпочтение отдается мидазоламу, поскольку его введение проще и социально приемлемо.^[51][52]

Когда бензодиазепины были впервые представлены, они были с энтузиазмом приняты для лечения всех форм эпилепсия. Однако сонливость и толерантность становятся проблемами при продолжении использования, и теперь они не рассматриваются первая линия варианты долгосрочной терапии эпилепсии.^[53] Clobazam широко используется в специализированных клиниках эпилепсии по всему миру, а клоназепам популярен в Нидерландах, Бельгии и Франции.^[53] Клобазам был одобрен для использования в США в 2011 году. В Великобритании и клобазам, и клоназепам являются препаратами второго ряда для лечения многих форм эпилепсии.^[54] Клобазам также полезен при очень краткосрочных приступах. профилактика И в менструальная эпилепсия.^[53] Прекращение приема после длительного использования при эпилепсии требует дополнительной осторожности из-за риска рикошетных судорог. Таким образом, доза постепенно снижается в течение периода до шести месяцев или дольше.^[52]

Отмена алкоголя

Хлордиазепоксид является наиболее часто используемым бензодиазепином для детоксикация от алкоголя,^[55] но диазепам может использоваться как альтернатива. Оба используются для детоксикации людей, которые хотят бросить пить, и назначаются на короткий период времени, чтобы снизить риски развития толерантности и зависимости от самого бензодиазепинового препарата.^[24]:275 Бензодиазепины с более длительным периодом полувыведения делают детоксикацию более переносимой, и вероятность возникновения опасных (и потенциально смертельных) эффектов отмены алкоголя снижается. С другой стороны, бензодиазепины короткого действия могут привести к прорывные припадки, и поэтому не рекомендуются для детоксикации в амбулаторных условиях. Оксазепам и лоразепам часто используются у пациентов с риском накопления лекарств, особенно у пожилых людей и людей с цирроз, потому что они метаболизируются иначе, чем другие бензодиазепины, через спряжение.^[56][57]

Бензодиазепины являются предпочтительным выбором при лечении синдром отмены алкоголя, в частности, для профилактики и лечения опасного осложнения припадков и для подавления тяжелых бред.^[58] Лоразепам - единственный бензодиазепин с предсказуемой внутримышечной абсорбцией и наиболее эффективный для предотвращения и контроля острых приступов.^[59]

Беспокойство

Бензодиазепины иногда используются для лечения острого беспокойства, поскольку они вызывают быстрое и заметное или умеренное облегчение симптомов у большинства людей;^[32] однако они не рекомендуются после 2–4 недель использования из-за риска толерантности и зависимости, а также из-за отсутствия долгосрочной эффективности. Что касается бессонницы, их также можно использовать нерегулярно / «по мере необходимости», например, в тех случаях, когда указанная тревога находится в самом пике. По сравнению с другими фармакологическими методами лечения бензодиазепины в два раза чаще вызывают рецидив основного заболевания после прекращения приема. Психологическая терапия и другие фармакологические методы лечения рекомендуются для длительного лечения генерализованного тревожного расстройства. Антидепрессанты имеют более высокую частоту ремиссии и в целом безопасны и эффективны в краткосрочной и долгосрочной перспективе.^[32]

Другие показания

Бензодиазепины часто назначают при широком спектре состояний:

• Они могут успокоить пациентов, получающих механическая вентиляция или тем, кто в крайней нужде. В этой ситуации следует соблюдать осторожность из-за риска угнетение дыхания, и рекомендуется передозировка бензодиазепинов должны быть доступны очистные сооружения.^[60] Также было обнаружено, что они увеличивают вероятность последующего посттравматического стрессового расстройства после того, как людей отключили от аппаратов ИВЛ.^[61]
• Бензодиазепины показаны для лечения одышки (одышки) при запущенных заболеваниях, в частности, когда другие методы лечения не смогли адекватно контролировать симптомы.^[62]
• Бензодиазепины эффективны в качестве лекарства для снятия беспокойства, которое назначают за пару часов до операции. Они также производят амнезия, что может быть полезно, так как пациенты могут не помнить неприятностей от процедуры.^[63] Они также используются у пациентов с стоматологическая фобия а также некоторые офтальмологические процедуры, такие как рефракционная хирургия; хотя такое использование является спорным и рекомендуется только для тех, кто очень хочет.^[64] Мидазолам чаще всего назначают для этого применения из-за его сильного седативного действия и быстрого восстановления, а также его растворимости в воде, что снижает боль при инъекции. Иногда используются диазепам и лоразепам. Лоразепам обладает особенно выраженными амнезическими свойствами, которые могут сделать его более эффективным, когда желательным эффектом является амнезия.^[24]:693
• Бензодиазепины хорошо известны своими сильными расслабляющими мышечными свойствами и могут быть полезны при лечении мышечных спазмов,^{[24]:577–578} хотя часто развивается толерантность к их миорелаксирующим эффектам.^[14] Баклофен^[65] или же тизанидин иногда используются как альтернатива бензодиазепинам. Было обнаружено, что тизанидин обладает лучшей переносимостью по сравнению с диазепамом и баклофеном.^[66]
• Бензодиазепины также используются для лечения острой паники, вызванной: галлюциноген интоксикация.^[67] Бензодиазепины также используются для успокоения сильно возбужденного человека и при необходимости могут вводиться внутримышечно.^[68] Иногда они могут быть эффективными при краткосрочном лечении неотложных психиатрических состояний, таких как острые психоз как в шизофрения или же мания, вызывая быстрое успокоение и седативный эффект до тех пор, пока литий или же нейролептики (антипсихотические препараты) действуют. Лоразепам чаще всего используется, но клоназепам иногда назначают при остром психозе или мании;^[69] их длительное использование не рекомендуется из-за риска зависимости.^[24]:204 Необходимы дальнейшие исследования использования бензодиазепинов отдельно и в сочетании с антипсихотическими препаратами для лечения острого психоза.^[70]
• Клоназепам, бензодиазепин используется для лечения многих форм парасомния.^[71] Расстройство поведения при быстром движении глаз хорошо реагирует на низкие дозы клоназепама.^[72][73] Синдром беспокойных ног можно лечить с использованием клоназепама в качестве варианта лечения третьей линии, поскольку использование клоназепама все еще находится на стадии исследований.^[74][75]
• Бензодиазепины иногда используются для обсессивно-компульсивное расстройство (ОКР), хотя они обычно считаются неэффективными при этом показании. Однако эффективность была обнаружена в одном небольшом исследовании.^[76] Бензодиазепины можно рассматривать как вариант лечения в случаях, резистентных к лечению.^[77]
• Нейролептики обычно являются препаратами первой линии от делирия; однако, когда бред вызвано алкоголем или успокаивающими снотворными снятие, бензодиазепины являются препаратами первой линии.^[78]
• Есть некоторые свидетельства того, что низкие дозы бензодиазепинов уменьшают побочные эффекты электрошоковой терапии.^[79]

Противопоказания

Из-за своего миорелаксирующего действия бензодиазепины могут вызывать: угнетение дыхания у восприимчивых людей. По этой причине они противопоказаны людям с миастения, апноэ во сне, бронхит, и ХОБЛ.^[80][81] Следует соблюдать осторожность при применении бензодиазепинов у людей с расстройства личности или же Интеллектуальная недееспособность из-за частого парадоксальные реакции.^[80][81] В большая депрессияони могут выпадать в осадок склонности к суициду^[82] и иногда используются при суицидальных передозировках.^[81] Лица с алкогольным анамнезом, опиоид и барбитурат При злоупотреблении следует избегать бензодиазепинов, поскольку существует риск опасного для жизни взаимодействия с этими препаратами.^[83]

Беременность

В Соединенных Штатах Управление по контролю за продуктами и лекарствами разделил бензодиазепины на категория D или X означает возможность причинения вреда нерожденному ребенку.^[84]

Воздействие бензодиазепинов во время беременности было связано с несколько повышенным (с 0,06 до 0,07%) риском волчья пасть у новорожденных - спорный вывод, поскольку некоторые исследования не находят связи между бензодиазепинами и волчьей пастью. Их использование будущими мамами незадолго до родов может привести к синдром вялого младенца, с новорожденными, страдающими от гипотония, переохлаждение, летаргия, а также затрудненное дыхание и кормление.^[18][85] Случаи неонатальный абстинентный синдром были описаны у младенцев, хронически подвергавшихся воздействию бензодиазепинов в утробе. Этот синдром бывает трудно распознать, поскольку он начинается через несколько дней после родов, например, уже через 21 день для хлордиазепоксида. Симптомы включают: тремор, гипертония, гиперрефлексия, гиперактивность, и рвота, которая может длиться от трех до шести месяцев.^[18][86] Снижение дозы во время беременности может уменьшить ее тяжесть. При использовании во время беременности бензодиазепины с лучшим и более длительным сроком безопасности, например диазепам или же хлордиазэпоксид, рекомендуются вместо потенциально более вредных бензодиазепинов, таких как темазепам^[87] или же триазолам. Использование самой низкой эффективной дозы в течение кратчайшего периода времени сводит к минимуму риски для будущего ребенка.^[88]

Пожилые люди

Преимущества бензодиазепинов наименьшие, а риски наибольшие у пожилых людей.^[89][90] Они внесены в список потенциально неприемлемых лекарств для пожилых людей Американским обществом гериатрии.^[91] Пожилые люди подвержены повышенному риску зависимость и более чувствительны к побочным эффектам, таким как проблемы с памятью, дневной седативный эффект, нарушение координации движений и повышенный риск дорожно-транспортных происшествий и падений,^[49] и повышенный риск переломы бедра.^[92] В долгосрочные эффекты бензодиазепинов и бензодиазепиновая зависимость в пожилом возрасте может напоминать слабоумие, депрессия или синдромы тревоги, и со временем прогрессивно ухудшается. Неблагоприятное воздействие на познавательную способность можно принять за последствия старости. Преимущества отмены включают улучшение когнитивных функций, внимательности, подвижности, снижение риска недержания мочи и снижение риска падений и переломов. Успех постепенного снижения дозы бензодиазепинов у пожилых людей столь же велик, как и у молодых. Бензодиазепины следует назначать пожилым людям только с осторожностью и только на короткий период в низких дозах.^[93][94] Бензодиазепины короткого или промежуточного действия предпочтительны для пожилых людей, таких как оксазепам и темазепам. Бензодиазепины высокой активности алпразолам и триазолам и бензодиазепины длительного действия не рекомендуются пожилым людям из-за усиления побочных эффектов. Небензодиазепины Такие как залеплон и золпидем и низкие дозы седативных антидепрессантов иногда используются в качестве альтернативы бензодиазепинам.^[94][95]

Длительное употребление бензодиазепинов связано с повышенным риском когнитивных нарушений и деменции, а уменьшение количества прописываемых препаратов, вероятно, снизит риск деменции.^[12] Связь между употреблением бензодиазепинов в прошлом и снижением когнитивных функций неясна: некоторые исследования сообщают о более низком риске снижения когнитивных функций у бывших потребителей, некоторые не обнаружили связи, а некоторые указывают на повышенный риск снижения когнитивных функций.^[96]

Бензодиазепины иногда назначают для лечения поведенческих симптомов деменции. Однако, как и антидепрессанты, у них мало доказательств эффективности, хотя нейролептики показали некоторую пользу.^[97][98] Когнитивные эффекты бензодиазепинов, которые часто возникают у пожилых людей, также могут усугубить деменцию.^[99]

Побочные эффекты

Специалисты по наркологии в области психиатрии, химии, фармакологии, судебной медицины, эпидемиологии, а также полицейские и юридические службы, занимающиеся дельфийский анализ около 20 популярных рекреационных наркотиков. Бензодиазепины заняли на этом графике 7-е место по зависимости, физическому и социальному вреду.^[100]

Наиболее частые побочные эффекты бензодиазепинов связаны с их седативным и расслабляющим действием на мышцы. Они включают сонливость, головокружение и снижение внимания и концентрации. Отсутствие координация может привести к падению и травмам, особенно у пожилых людей.^{[80][101][102]} Еще один результат - снижение навыков вождения и повышение вероятности дорожно-транспортных происшествий.^[103][104] Снижение либидо и проблемы с эрекцией - частые побочные эффекты. Депрессия и растормаживание может появиться. Гипотония и подавленное дыхание (гиповентиляция) можно встретить при внутривенном введении.^[80][101] Менее распространенные побочные эффекты включают тошноту и изменение аппетита, нечеткость зрения, спутанность сознания, эйфория, обезличивание и кошмары. Случаи токсичность печени были описаны, но очень редки.^{[24]:183–189[105]}

В долгосрочные эффекты бензодиазепина использование может включать когнитивные нарушения а также аффективные и поведенческие проблемы. Чувство смятения, трудности с конструктивным мышлением, потеря полового влечения, агорафобия и социальная фобия, нарастающая тревога и депрессия, потеря интереса к занятиям и интересам, а также неспособность испытывать или выражать свои чувства. Однако не у всех возникают проблемы при длительном использовании.^[15][106] Кроме того, может возникнуть измененное восприятие себя, окружающей среды и отношений.^[107]

По сравнению с другими седативно-снотворными средствами, посещения больницы с применением бензодиазепинов имели на 66% больше шансов серьезных неблагоприятных последствий для здоровья. Это включало госпитализацию, перевод пациента или смерть, а посещения с участием комбинации бензодиазепинов и агонистов небензодиапиновых рецепторов почти в четыре раза повышали вероятность серьезных последствий для здоровья.^[30]

В сентябре 2020 года США Управление по контролю за продуктами и лекарствами (FDA) требовал предупреждение в рамке быть обновленным для всех бензодиазепиновых лекарств, чтобы последовательно описывать риски злоупотребления, неправильного употребления, зависимости, физической зависимости и реакций отмены для всех лекарств в классе.^[108]

Когнитивные эффекты

Кратковременное употребление бензодиазепинов отрицательно сказывается на нескольких областях познания, наиболее заметной из которых является то, что он мешает формированию и консолидации воспоминаний о новом материале и может вызвать полное антероградная амнезия.^[80] Однако исследователи придерживаются противоположных мнений относительно эффектов длительного приема. Согласно одной точке зрения, многие краткосрочные эффекты продолжаются в долгосрочной перспективе и могут даже ухудшаться и не исчезают после прекращения использования бензодиазепинов. Другая точка зрения утверждает, что когнитивные нарушения у хронических потребителей бензодиазепинов возникают только в течение короткого периода после приема дозы или что тревожное расстройство является причиной этих дефицитов.

Хотя окончательные исследования отсутствуют, первая точка зрения была подтверждена метаанализом 13 небольших исследований 2004 года.^[107][109] Этот метаанализ показал, что длительное использование бензодиазепинов было связано с умеренными и сильными побочными эффектами на все области познания, с зрительно-пространственный память - наиболее часто обнаруживаемое нарушение. Среди других нарушений, о которых сообщалось, были снижение IQ, зрительно-моторной координации, обработки информации, вербального обучения и концентрации. Авторы метаанализа^[109] и более поздний рецензент^[107] отметил, что применимость этого метаанализа ограничена, потому что испытуемые были взяты в основном из клиник отмены; сосуществующие наркотики, употребление алкоголя и психические расстройства не определены; и в нескольких из включенных исследований проводились когнитивные измерения в период отмены.

Парадоксальные эффекты

Парадоксальные реакции, например, учащение приступов у эпилептиков,^[110] агрессия, насилие, импульсивность, раздражительность иногда возникает суицидальное поведение.^[9] Эти реакции были объяснены как последствия растормаживания и последующей потери контроля над социально неприемлемым поведением. Парадоксальные реакции редки в общей популяции, с частотой менее 1% и аналогичны плацебо.^[8][111] Однако они чаще встречаются у лиц, злоупотребляющих в развлекательных целях, у лиц с пограничное расстройство личности, дети и пациенты, получающие высокие дозы.^[112][113] В этих группах импульсный контроль проблемы, пожалуй, самый важный фактор риска растормаживания; Проблемы с обучением и неврологические расстройства также представляют собой значительный риск. Большинство сообщений о растормаживании связаны с высокими дозами сильнодействующих бензодиазепинов.^[111] Парадоксальные эффекты могут появиться и после хронического приема бензодиазепинов.^[114]

Долгосрочное ухудшение психиатрических симптомов

В то время как бензодиазепины могут иметь краткосрочные преимущества при тревоге, сне и возбуждении у некоторых пациентов, их долгосрочное (т.е. более 2–4 недель) употребление может привести к ухудшению тех самых симптомов, для лечения которых предназначены лекарства. Возможные объяснения включают обострение когнитивных проблем, которые уже часто встречаются при тревожных расстройствах, вызывая или усугубляя их. депрессия и суицидальность,^[115][116] нарушение архитектуры сна, подавляя глубокий фазовый сон,^[117] симптомы отмены или симптомы отскока между приемами, имитирующие или обостряющие основное беспокойство или нарушения сна,^[115][116] подавление преимуществ психотерапии путем подавления консолидации памяти и уменьшения угасания страха,^{[118][119][120]} и уменьшение способности справляться с травмой / стрессом и повышение уязвимости к будущему стрессу.^[121] Тревога, бессонница и раздражительность могут временно усиливаться во время отмены, но психиатрические симптомы после отмены обычно меньше, чем даже при приеме бензодиазепинов.^[115][122] Функционирование значительно улучшается в течение 1 года после прекращения приема.^[115][123]

Физическая зависимость, синдром отмены и пост-абстинентный синдром

Диазепам Таблетки диазепама 2 мг и 5 мг, которые обычно используются для лечения отмена бензодиазепинов.

Толерантность

Основная проблема хронического употребления бензодиазепинов - это развитие толерантность и зависимость. Толерантность проявляется в снижении фармакологического эффекта и относительно быстро развивается в отношении седативного, снотворного, противосудорожного и миорелаксантного действия бензодиазепинов. Толерантность к успокаивающим эффектам развивается медленнее, и мало доказательств сохранения эффективности после четырех-шести месяцев непрерывного использования.^[14] В целом толерантности к амнестическим эффектам не возникает.^[99] Однако существуют разногласия относительно толерантности к анксиолитическим эффектам с некоторыми доказательствами того, что бензодиазепины сохраняют эффективность.^[124] и опровергающие данные систематического обзора литературы о том, что толерантность часто встречается^[25][32] и некоторые свидетельства того, что тревога может усиливаться при длительном применении.^[14] Точно так же неясен вопрос о толерантности к амнестическим эффектам бензодиазепинов.^[125] Некоторые данные свидетельствуют о том, что частичная толерантность действительно развивается и что «ухудшение памяти ограничивается узким окном в пределах 90 минут после каждой дозы».^[126]

Главный недостаток бензодиазепинов заключается в том, что толерантность к терапевтическим эффектам развивается относительно быстро, в то время как многие побочные эффекты сохраняются. Толерантность к снотворным и миорелексирующим эффектам развивается в течение нескольких дней или недель, а к противосудорожным и анксиолитическим эффектам - в течение недель или месяцев.^[115] Therefore, benzodiazepines are unlikely to be effective long-term treatments for sleep and anxiety. While BZD therapeutic effects disappear with tolerance, depression and impulsivity with high suicidal risk commonly persist.^[115] Several studies have confirmed that long-term benzodiazepines are not significantly different from placebo for sleep^{[127][128][129]} or anxiety.^{[115][130][131][132]} This may explain why patients commonly increase doses over time and many eventually take more than one type of benzodiazepine after the first loses effectiveness.^{[117][133][134]} Additionally, because tolerance to benzodiazepine sedating effects develops more quickly than does tolerance to brainstem depressant effects, those taking more benzodiazepines to achieve desired effects may suffer sudden respiratory depression, hypotension or death.^[135] Most patients with anxiety disorders and PTSD have symptoms that persist for at least several months,^[135] making tolerance to therapeutic effects a distinct problem for them and necessitating the need for more effective long-term treatment (e.g., psychotherapy, serotonergic antidepressants).

Withdrawal symptoms and management

Chlordiazepoxide 5 mg capsules, which are sometimes used as an alternative to diazepam за benzodiazepine withdrawal. Like diazepam it has a long период полувыведения and long-acting active metabolites.

Discontinuation of benzodiazepines or abrupt reduction of the dose, even after a relatively short course of treatment (two to four weeks), may result in two groups of symptoms—rebound и withdrawal. Rebound symptoms are the return of the symptoms for which the patient was treated but worse than before. Withdrawal symptoms are the new symptoms that occur when the benzodiazepine is stopped. They are the main sign of physical dependence.^[126]

The most frequent symptoms of withdrawal from benzodiazepines are insomnia, gastric problems, tremors, agitation, fearfulness, and muscle spasms.^[126] The less frequent effects are irritability, sweating, обезличивание, дереализация, hypersensitivity to stimuli, depression, suicidal behavior, психоз, припадки, и delirium tremens.^[136] Severe symptoms usually occur as a result of abrupt or over-rapid withdrawal. Abrupt withdrawal can be dangerous, therefore a gradual reduction regimen is recommended.^[11]

Symptoms may also occur during a gradual dosage reduction, but are typically less severe and may persist as part of a protracted withdrawal syndrome for months after cessation of benzodiazepines.^[137] Approximately 10% of patients experience a notable protracted withdrawal syndrome, which can persist for many months or in some cases a year or longer. Protracted symptoms tend to resemble those seen during the first couple of months of withdrawal but usually are of a sub-acute level of severity. Such symptoms do gradually lessen over time, eventually disappearing altogether.^[138]

Benzodiazepines have a reputation with patients and doctors for causing a severe and traumatic withdrawal; however, this is in large part due to the withdrawal process being poorly managed. Over-rapid withdrawal from benzodiazepines increases the severity of the withdrawal syndrome and increases the failure rate. A slow and gradual withdrawal customised to the individual and, if indicated, psychological support is the most effective way of managing the withdrawal. Opinion as to the time needed to complete withdrawal ranges from four weeks to several years. A goal of less than six months has been suggested,^[11] but due to factors such as dosage and type of benzodiazepine, reasons for prescription, lifestyle, personality, environmental stresses, and amount of available support, a year or more may be needed to withdraw.^{[14][24]:183–184}

Withdrawal is best managed by transferring the physically dependent patient to an equivalent dose of diazepam because it has the longest half-life of all of the benzodiazepines, is metabolised into long-acting active metabolites and is available in low-potency tablets, which can be quartered for smaller doses.^[139] A further benefit is that it is available in liquid form, which allows for even smaller reductions.^[11] Chlordiazepoxide, which also has a long half-life and long-acting active metabolites, can be used as an alternative.^[139][140]

Nonbenzodiazepines are contraindicated during benzodiazepine withdrawal as they are cross tolerant with benzodiazepines and can induce dependence.^[14] Alcohol is also cross tolerant with benzodiazepines and more toxic and thus caution is needed to avoid replacing one dependence with another.^[139] During withdrawal, fluoroquinolone-based antibiotics are best avoided if possible; they displace benzodiazepines from their binding site and reduce GABA function and, thus, may aggravate withdrawal symptoms.^[141] Antipsychotics are not recommended for benzodiazepine withdrawal (or other CNS depressant withdrawal states) especially клозапин, оланзапин or low potency phenothiazines e.g. хлорпромазин as they lower the seizure threshold and can worsen withdrawal effects; if used extreme caution is required.^[142]

Withdrawal from long term benzodiazepines is beneficial for most individuals.^[114] Withdrawal of benzodiazepines from long-term users, in general, leads to improved physical and mental health particularly in the elderly; although some long term users report continued benefit from taking benzodiazepines, this may be the result of suppression of withdrawal effects.^[14][15]

Controversial associations

Beyond the well established link between benzodiazepines and psychomotor impairment resulting in motor vehicle accidents and falls leading to fracture; research in the 2000s and 2010s has raised the association between benzodiazepines (and Z-drugs) and other, as of yet unproven, adverse effects including dementia, cancer, infections, pancreatitis and respiratory disease exacerbations.^[143]

Слабоумие

A number of studies have drawn an association between long-term benzodiazepine use and neuro-degenerative disease, particularly Alzheimer's disease.^[144] It has been determined that long-term use of benzodiazepines is associated with increased dementia risk, even after controlling for protopathic bias.^[12]

Infections

Some observational studies have detected significant associations between benzodiazepines and respiratory infections such as pneumonia^[145][146] where others have not.^[147] A large meta-analysis of pre-marketing randomized controlled trials on the pharmacologically related Z-Drugs suggest a small increase in infection risk as well.^[148] An immunodeficiency effect from the action of benzodiazepines on GABA-A receptors has been postulated from animal studies.^[149][150]

Рак

A Meta-analysis of observational studies has determined an association between benzodiazepine use and cancer, though the risk across different agents and different cancers varied significantly.^[151] In terms of experimental basic science evidence, an analysis of carcinogenetic and genotoxicity data for various benzodiazepines has suggested a small possibility of carcinogenesis for a small number of benzodiazepines.^[152]

Панкреатит

The evidence suggesting a link between benzodiazepines (and Z-Drugs) and pancreatic inflammation is very sparse and limited to a few observational studies from Taiwan.^[153][154] A criticism of confounding can be applied to these findings as with the other controversial associations above. Further well-designed research from other populations as well as a biologically plausible mechanism is required to confirm this association.

Overdose

Although benzodiazepines are much safer in overdose than their predecessors, the barbiturates, they can still cause problems in overdose.^[19] Taken alone, they rarely cause severe complications in передозировка;^[155] statistics in England showed that benzodiazepines were responsible for 3.8% of all deaths by poisoning from a single drug.^[21] However, combining these drugs with алкоголь, opiates или же tricyclic antidepressants markedly raises the toxicity.^{[22][156][157]} The elderly are more sensitive to the side effects of benzodiazepines, and poisoning may even occur from their long-term use.^[158] The various benzodiazepines differ in their toxicity; temazepam appears most toxic in overdose and when used with other drugs.^[159][160] The symptoms of a benzodiazepine overdose may include; drowsiness, slurred speech, nystagmus, hypotension, ataxia, coma, respiratory depression, и cardiorespiratory arrest.^[157]

A reversal agent for benzodiazepines exists, flumazenil (Anexate). Its use as an antidote is not routinely recommended because of the high risk of resedation and seizures.^[161] In a double-blind, placebo-controlled trial of 326 people, 4 people had serious adverse events and 61% became resedated following the use of flumazenil.^[162] Numerous contraindications to its use exist. It is contraindicated in people with a history of long-term use of benzodiazepines, those having ingested a substance that lowers the seizure threshold or may cause an arrhythmia, and in those with abnormal vital signs.^[163] One study found that only 10% of the people presenting with a benzodiazepine overdose are suitable candidates for treatment with flumazenil.^[164]

Left: US yearly overdose deaths involving benzodiazepines.^[165] Center: The top line represents the number of benzodiazepine deaths that also involved opioids in the US. The bottom line represents benzodiazepine deaths that did not involve opioids.^[165] Right: Chemical structure of the benzodiazepine flumazenil, whose use is controversial following benzodiazepine overdose.

Взаимодействия

Individual benzodiazepines may have different взаимодействия with certain drugs. Depending on their метаболизм pathway, benzodiazepines can be divided roughly into two groups. The largest group consists of those that are metabolized by cytochrome P450 (CYP450) enzymes and possess significant potential for interactions with other drugs. The other group comprises those that are metabolized through glucuronidation, Такие как lorazepam, oxazepam, и temazepam, and, in general, have few drug interactions.^[81]

Many drugs, including oral contraceptives, some антибиотики, антидепрессанты, и antifungal agents, inhibit cytochrome enzymes in the liver. They reduce the rate of elimination of the benzodiazepines that are metabolized by CYP450, leading to possibly excessive drug accumulation and increased side-effects. In contrast, drugs that induce cytochrome P450 enzymes, such as St John's wort, the antibiotic rifampicin, а anticonvulsants карбамазепин и phenytoin, accelerate elimination of many benzodiazepines and decrease their action.^[83][166] Taking benzodiazepines with alcohol, опиоиды и другие central nervous system depressants potentiates their action. This often results in increased sedation, impaired motor coordination, suppressed breathing, and other adverse effects that have potential to be lethal.^[83][166] Antacids can slow down absorption of some benzodiazepines; however, this effect is marginal and inconsistent.^[83]

Фармакология

Фармакодинамика

Schematic diagram of the (α1)₂(β2)₂(γ2) GABA_А receptor complex that depicts the five-protein subunits that form the receptor, the chloride (Cl⁻) ion channel pore at the center, the two GABA active binding sites at the α1 and β2 interfaces and the benzodiazepine (BZD) allosteric binding site at the α1 and γ2 interface.

Benzodiazepines work by increasing the effectiveness of the endogenous chemical, ГАМК, to decrease the excitability of нейроны.^[167] This reduces the communication between neurons and, therefore, has a calming effect on many of the functions of the brain.

GABA controls the excitability of neurons by binding to the ГАМК_А рецептор.^[167] The GABA_А receptor is a protein complex расположен в synapses between neurons. All GABA_А receptors contain an ion channel that conducts chloride ions across neuronal клеточные мембраны and two binding sites for the нейротрансмиттер gamma-aminobutyric acid (GABA), while a subset of GABA_А receptor complexes also contain a single binding site for benzodiazepines. Binding of benzodiazepines to this receptor complex does not alter binding of GABA. Unlike other positive allosteric modulators that increase ligand binding, benzodiazepine binding acts as a positive allosteric modulator by increasing the total conduction of chloride ions across the neuronal cell membrane when GABA is already bound to its receptor. This increased chloride ion influx hyperpolarizes the neuron's membrane potential. As a result, the difference between resting potential and threshold potential is increased and стрельба is less likely.Different GABA_А receptor subtypes have varying distributions within different regions of the brain and, therefore, control distinct neuronal circuits. Hence, activation of different GABA_А receptor subtypes by benzodiazepines may result in distinct pharmacological actions.^[168] In terms of the mechanism of action of benzodiazepines, their similarities are too great to separate them into individual categories such as anxiolytic or hypnotic. For example, a hypnotic administered in low doses produces anxiety-relieving effects, whereas a benzodiazepine marketed as an anti-anxiety drug at higher doses induces sleep.^[169]

The subset of GABA_А receptors that also bind benzodiazepines are referred to as benzodiazepine receptors (BzR). The GABA_А receptor is a heteromer composed of five subunits, the most common ones being two αs, two βs, and one γ (α₂β₂γ1). For each subunit, many subtypes exist (α_1–6, β_1–3, and γ_1–3). ГАМК_А receptors that are made up of different combinations of subunit subtypes have different properties, different distributions in the brain and different activities relative to pharmacological and clinical effects.^[170] Benzodiazepines bind at the interface of the α and γ subunits on the GABA_А receptor. Binding also requires that alpha subunits contain a histidine amino acid residue, (т.е., α₁, α₂, α₃, и α₅ containing GABA_А receptors). For this reason, benzodiazepines show no affinity for GABA_А receptors containing α₄ и α₆ subunits with an arginine instead of a histidine residue.^[171] Once bound to the benzodiazepine receptor, the benzodiazepine лиганд locks the benzodiazepine receptor into a conformation in which it has a greater affinity for the ГАМК нейротрансмиттер. This increases the frequency of the opening of the associated chloride ion channel и hyperpolarizes the membrane of the associated neuron. The inhibitory effect of the available GABA is potentiated, leading to sedative and anxiolytic effects. For instance, those ligands with high activity at the α₁ are associated with stronger гипнотический effects, whereas those with higher affinity for GABA_А receptors containing α₂ and/or α₃ subunits have good anti-anxiety activity.^[172]

The benzodiazepine class of drugs also interact with peripheral benzodiazepine receptors. Peripheral benzodiazepine receptors are present in периферическая нервная система tissues, glial cells, and to a lesser extent the central nervous system.^[173] These peripheral receptors are not structurally related or coupled to GABA_А receptors. They modulate the immune system and are involved in the body response to injury.^[174][175] Benzodiazepines also function as weak adenosine reuptake inhibitors. It has been suggested that some of their anticonvulsant, anxiolytic, and muscle relaxant effects may be in part mediated by this action.^[176] Benzodiazepines have binding sites in the periphery, however their effects on muscle tone is not mediated through these peripheral receptors. The peripheral binding sites for benzodiazepines are present in immune cells and gastrointestinal tract.^[8]

Фармакокинетика

A benzodiazepine can be placed into one of three groups by its период полувыведения, or time it takes for the body to eliminate half of the dose.^[180] Some benzodiazepines have long-acting active metabolites, such as diazepam and chlordiazepoxide, which are metabolised into desmethyldiazepam. Desmethyldiazepam has a half-life of 36–200 hours, and flurazepam, with the main active metabolite of desalkylflurazepam, with a half-life of 40–250 hours. These long-acting metabolites are partial agonists.^[6][139]

• Short-acting compounds have a median half-life of 1–12 hours. They have few residual effects if taken before bedtime, rebound insomnia may occur upon discontinuation, and they might cause daytime withdrawal symptoms such as next day rebound anxiety with prolonged usage. Examples are brotizolam, midazolam, и triazolam.
• Intermediate-acting compounds have a median half-life of 12–40 hours. They may have some residual effects in the first half of the day if used as a гипнотический. Rebound insomnia, however, is more common upon discontinuation of intermediate-acting benzodiazepines than longer-acting benzodiazepines. Examples are alprazolam, estazolam, flunitrazepam, clonazepam, lormetazepam, lorazepam, nitrazepam, и temazepam.
• Long-acting compounds have a half-life of 40–250 hours. They have a risk of accumulation in the elderly and in individuals with severely impaired liver function, but they have a reduced severity of rebound effects и withdrawal. Examples are diazepam, clorazepate, chlordiazepoxide, и flurazepam.

Химия

Оставили: The 1,4-benzodiazepine ring system. Правильно: 5-phenyl-1ЧАС-benzo[е] [1,4]diazepin-2(3ЧАС)-one forms the skeleton of many of the most common benzodiazepine pharmaceuticals, such as diazepam (7-chloro-1-methyl substituted).

А pharmacophore model of the benzodiazepine binding site on the GABA_А receptor.^[181] White sticks represent the carbon atoms of the benzodiazepine diazepam, while green represents carbon atoms of the nonbenzodiazepine CGS-9896. Red and blue sticks are oxygen and nitrogen atoms that are present in both structures. The red spheres labeled H1 and H2/A3 are, respectively, hydrogen bond donating and accepting sites in the receptor, while L1, L2, and L3 denote lipophilic binding sites.

Benzodiazepines share a similar chemical structure, and their effects in humans are mainly produced by the allosteric modification of a specific kind of neurotransmitter receptor, то ГАМК_А рецептор, which increases the overall conductance of these inhibitory channels; this results in the various therapeutic effects as well as adverse effects of benzodiazepines.^[167] Other less important modes of action are also known.^[174][176]

Период, термин benzodiazepine это chemical name для heterocyclic ring system (see figure to the right), which is a fusion between the бензол и diazepine ring systems.^[182] Под Hantzsch–Widman nomenclature, а diazepine is a heterocycle with two азот atoms, five carbon atom and the maximum possible number of cumulative двойные связи. The "benzo" prefix indicates the бензол ring fused onto the diazepine ring.^[182]

Benzodiazepine drugs are substituted 1,4-benzodiazepines, although the chemical term can refer to many other compounds that do not have useful pharmacological properties. Different benzodiazepine drugs have different side groups attached to this central structure. The different side groups affect the binding of the molecule to the GABA_А receptor and so modulate the pharmacological properties.^[167] Many of the pharmacologically active "classical" benzodiazepine drugs contain the 5-phenyl-1ЧАС-benzo[е] [1,4]diazepin-2(3ЧАС)-one substructure (see figure to the right).^[183] Benzodiazepines have been found to mimic protein reverse turns structurally, which enable them with their biological activity in many cases.^[184][185]

Nonbenzodiazepines also bind to the benzodiazepine binding site on the GABA_А receptor and possess similar pharmacological properties. While the nonbenzodiazepines are by definition structurally unrelated to the benzodiazepines, both classes of drugs possess a common pharmacophore (see figure to the lower-right), which explains their binding to a common receptor site.^[181]

Типы

• 2-keto compounds:

clorazepate, diazepam, flurazepam, halazepam, prazepam, and others^[186][187]

• 3-hydroxy compounds:

lorazepam, lormetazepam, oxazepam, temazepam^[186][187]

• 7-nitro compounds:

clonazepam, flunitrazepam, nimetazepam, nitrazepam^[186][187]

• Triazolo compounds:

adinazolam, alprazolam, estazolam, triazolam^[186][187]

• Imidazo compounds:

climazolam, loprazolam, midazolam^[186][187]

• 1,5-benzodiazepines:

clobazam

История

The molecular structure of chlordiazepoxide, the first benzodiazepine. It was marketed by Хоффманн – Ла Рош from 1960 branded as Librium.

The first benzodiazepine, chlordiazepoxide (Librium), was synthesized in 1955 by Leo Sternbach while working at Хоффманн – Ла Рош on the development of tranquilizers. The pharmacological properties of the compounds prepared initially were disappointing, and Sternbach abandoned the project. Two years later, in April 1957, co-worker Earl Reeder noticed a "nicely crystalline" compound left over from the discontinued project while spring-cleaning in the lab. This compound, later named chlordiazepoxide, had not been tested in 1955 because of Sternbach's focus on other issues. Expecting pharmacology results to be negative, and hoping to publish the chemistry-related findings, researchers submitted it for a standard battery of animal tests. The compound showed very strong sedative, противосудорожное средство, и muscle relaxant effects. These impressive clinical findings led to its speedy introduction throughout the world in 1960 under the brand name Librium.^[188][189] Following chlordiazepoxide, diazepam marketed by Hoffmann–La Roche under the brand name Valium in 1963, and for a while the two were the most commercially successful drugs. The introduction of benzodiazepines led to a decrease in the prescription of barbiturates, and by the 1970s they had largely replaced the older drugs for sedative and гипнотический uses.^[1]

The new group of drugs was initially greeted with optimism by the medical profession, but gradually concerns arose; in particular, the risk of dependence became evident in the 1980s. Benzodiazepines have a unique history in that they were responsible for the largest-ever class-action lawsuit против drug manufacturers in the United Kingdom, involving 14,000 patients and 1,800 юридические фирмы that alleged the manufacturers knew of the dependence potential but intentionally withheld this information from doctors. At the same time, 117 general practitioners and 50 health authorities were sued by patients to recover damages for the harmful effects of dependence и withdrawal. This led some doctors to require a signed consent form from their patients and to recommend that all patients be adequately warned of the risks of dependence and withdrawal before starting treatment with benzodiazepines.^[190] The court case against the drug manufacturers never reached a verdict; legal aid had been withdrawn and there were allegations that the consultant psychiatrists, the expert witnesses, had a conflict of interest.^[191][192] The court case fell through, at a cost of £30 million, and led to more cautious funding through legal aid for future cases.^[193] This made future class action lawsuits less likely to succeed, due to the high cost from financing a smaller number of cases, and increasing charges for losing the case for each person involved.^[192]

Although antidepressants with anxiolytic properties have been introduced, and there is increasing awareness of the adverse effects of benzodiazepines, prescriptions for short-term anxiety relief have not significantly dropped.^[10] For treatment of insomnia, benzodiazepines are now less popular than nonbenzodiazepines, which include zolpidem, zaleplon и eszopiclone.^[194] Nonbenzodiazepines are molecularly distinct, but nonetheless, they work on the same benzodiazepine receptors and produce similar sedative effects.^[195]

Benzodiazepines have been detected in plant specimens and brain samples of animals not exposed to synthetic sources, including a human brain from the 1940s. However, it is unclear whether these compounds are biosynthesized by microbes or by plants and animals themselves. A microbial biosynthetic pathway has been proposed.^[196]

Общество и культура

Легальное положение

In the United States, benzodiazepines are Schedule IV drugs under the Federal Controlled Substances Act, even when not on the market (for example, nitrazepam и bromazepam). Flunitrazepam is subject to more stringent regulations in certain states and temazepam prescriptions require specially coded pads in certain states.

In Canada, possession of benzodiazepines is legal for personal use. All benzodiazepines are categorized as Schedule IV substances under the Controlled Drugs and Substances Act.^[197] Since 2000, benzodiazepines have been classed as targeted substances, meaning that additional regulations exist especially affecting pharmacists' records.^[198] Since approximately 2014, Министерство здравоохранения Канады, то Canadian Medical Association and provincial Colleges of Physicians and Surgeons have been issuing progressively stricter guidelines for the prescription of benzodiazepines, especially for the elderly (e.g. College of Physicians and Surgeons of British Columbia).^[199] Many of these guidelines are not readily available to the public.^[200]

In the United Kingdom, the benzodiazepines are Class C controlled drugs, carrying the maximum penalty of 7 years imprisonment, an unlimited fine or both for possession and a maximum penalty of 14 years imprisonment an unlimited fine or both for supplying benzodiazepines to others.^[201][202]

In the Netherlands, since October 1993, benzodiazepines, including formulations containing less than 20 mg of temazepam, are all placed on List 2 of the Opium Law. A prescription is needed for possession of all benzodiazepines. Temazepam formulations containing 20 mg or greater of the drug are placed on List 1, thus requiring doctors to write prescriptions in the List 1 format.^[203]

In East Asia and Southeast Asia, temazepam и nimetazepam are often heavily controlled and restricted. In certain countries, triazolam, flunitrazepam, flutoprazepam и midazolam are also restricted or controlled to certain degrees. In Hong Kong, all benzodiazepines are regulated under Schedule 1 of Hong Kong's Chapter 134 Dangerous Drugs Ordinance.^[204] Previously only brotizolam, flunitrazepam и triazolam were classed as dangerous drugs.^[205]

Internationally, benzodiazepines are categorized as Schedule IV controlled drugs, apart from flunitrazepam, which is a Schedule III drug under the Convention on Psychotropic Substances.^[206]

Recreational use

Xanax (alprazolam) 2 mg tri-score tablets

Benzodiazepines are considered major drugs of abuse.^[23] Benzodiazepine abuse is mostly limited to individuals who abuse other drugs, i.e., poly-drug abusers. On the international scene, benzodiazepines are categorized в качестве Schedule IV controlled drugs by the INCB, apart from flunitrazepam, which is a Schedule III drug under the Convention on Psychotropic Substances.^[207] Some variation in drug scheduling exists in individual countries; for example, in the United Kingdom, midazolam и temazepam находятся Schedule III controlled drugs.^[208]

British law requires that temazepam (but нет midazolam) be stored in safe custody. Safe custody requirements ensures that pharmacists and doctors holding stock of temazepam must store it in securely fixed double-locked steel safety cabinets and maintain a written register, which must be bound and contain separate entries for temazepam and must be written in ink with no use of correction fluid (although a written register is not required for temazepam in the United Kingdom). Disposal of expired stock must be witnessed by a designated inspector (either a local drug-enforcement police officer or official from health authority).^[209][210] Benzodiazepine abuse ranges from occasional binges on large doses, to chronic and compulsive drug abuse of high doses.^[211]

Benzodiazepines are commonly used recreationally by poly-drug users. Mortality is higher among poly-drug users that also use benzodiazepines. Heavy alcohol use also increases смертность among poly-drug users.^[21] Dependence and tolerance, often coupled with dosage escalation, to benzodiazepines can develop rapidly among drug misusers; withdrawal syndrome may appear after as little as three weeks of continuous use. Long-term use has the potential to cause both physical and psychological dependence and severe withdrawal symptoms such as depression, anxiety (often to the point of panic attacks), и agoraphobia.^[16] Benzodiazepines and, in particular, temazepam are sometimes used intravenously, which, if done incorrectly or in an unsterile manner, can lead to medical complications including abscesses, cellulitis, thrombophlebitis, arterial puncture, deep vein thrombosis, и гангрена. Sharing syringes and needles for this purpose also brings up the possibility of transmission of hepatitis, HIV, and other diseases. Benzodiazepines are also misused intranasally, which may have additional health consequences. Once benzodiazepine dependence has been established, a clinician usually converts the patient to an equivalent dose of diazepam before beginning a gradual reduction program.^[212]

A 1999–2005 Australian police survey of detainees reported preliminary findings that self-reported users of benzodiazepines were less likely than non-user detainees to work full-time and more likely to receive government benefits, use methamphetamine or heroin, and be arrested or imprisoned.^[213] Benzodiazepines are sometimes used for criminal purposes; they serve to incapacitate a victim in cases of drug assisted rape or robbery.^[214]

Общий, anecdotal evidence предполагает, что temazepam may be the most psychologically habit-forming (addictive) benzodiazepine. Temazepam abuse reached epidemic proportions in some parts of the world, in particular, in Europe and Australia, and is a major drug of abuse in many Southeast Asian countries. This led authorities of various countries to place temazepam under a more restrictive legal status. Some countries, such as Sweden, banned the drug outright.^[215] Temazepam also has certain pharmacokinetic properties of absorption, distribution, elimination, and clearance that make it more apt to abuse compared to many other benzodiazepines.^[216][217]

Ветеринарное использование

Benzodiazepines are used in ветеринарный practice in the treatment of various disorders and conditions. As in humans, they are used in the first-line management of припадки, status epilepticus, и tetanus, and as maintenance therapy in epilepsy (in particular, in cats).^{[218][219][220]} They are widely used in small and large animals (including horses, swine, cattle and exotic and wild animals) for their anxiolytic and sedative effects, as pre-medication before surgery, for induction of anesthesia and as adjuncts to anesthesia.^[218][221]

Рекомендации

внешняя ссылка

• Национальный институт злоупотребления наркотиками: "NIDA для подростков: лекарства, отпускаемые по рецепту".
• Эштон CH (2002). Бензодиазепины: как они работают и как от них избавиться (также известное как «Руководство Эштона»). Руководство Эштона. Получено 2009-06-09.
• Эштон CH (2007). «Таблица эквивалентности бензодиазепинов». Получено 2009-06-09.
• Fruchtengarten L (апрель 1998 г.). Русе М (ред.). «Бензодиазепины». Информационная монография по ядам (Групповая монография) G008. IPCS INCHEM. Получено 2009-06-09.
• Лонго LP, Джонсон Б. (апрель 2000 г.). «Зависимость: Часть I. Бензодиазепины - побочные эффекты, риск злоупотребления и альтернативы». Американский семейный врач. 61 (7): 2121–8. PMID 10779253.
• «Полная история бензодиазепинов». Исследовательский центр Eaton T. Fores. 2005. Архивировано с оригинал 5 июня 2009 г.. Получено 2009-06-09.
• «Бензодиазепины». Drugs.com.
• Бензодиазепины - информация от благотворительного фонда психического здоровья The Royal College of Psychiatrists
• «Бензодиазепины». RxList.
• «бензодиазепины-оральный» в medicinenet.com