WikiDer > Бриостатин

Bryostatin
Бриостатин 1
Бриостатин 1 ACS.svg
Имена
Название ИЮПАК
(1S,3S,5Z,7р,8E,11S,12S,13E,15S,17р,20р,23р,25S) -25-Ацетокси-1,11,20-тригидрокси-17 - [(1р) -1-гидроксиэтил] -5,13-бис (2-метокси-2-оксоэтилиден) -10,10,26,26-тетраметил-19-оксо-18,27,28,29-тетраоксатетрацикло [21.3.1.13,7.111,15] нонакос-8-ен-12-ил (2E,4E) -2,4-октадиеноат
Идентификаторы
3D модель (JSmol)
ЧЭБИ
ЧЭМБЛ
ChemSpider
DrugBank
КЕГГ
UNII
Характеристики
C47ЧАС68О17
Молярная масса905.044 г · моль−1
Если не указано иное, данные для материалов приведены в их стандартное состояние (при 25 ° C [77 ° F], 100 кПа).
Ссылки на инфобоксы

Бриостатины группа макролид лактоны от морского организма Бугула неритина которые были впервые собраны и переданы группе открытия противораковых препаратов Дж. Л. Хартвелла в Национальном институте рака (NCI) Джек Рудлоу.[1] Бриостатины являются мощными модуляторами протеинкиназа C. Они были изучены в клинических испытаниях как анти-рак агентов, в качестве агентов против СПИДа / ВИЧ и у людей с Болезнь Альцгеймера.

Биологические эффекты

Бриостатин 1 - мощный модулятор протеинкиназа C (PKC).[2]

Он показал активность в лабораторных испытаниях на клетках и модельных животных, поэтому был запущен в клинические испытания. По состоянию на 2014 г. было проведено более тридцати клинических испытаний с использованием бриостатина отдельно и в комбинации с другими агентами как при солидных опухолях, так и при опухолях крови; он не показал достаточно хорошего соотношения риск: польза для дальнейшего продвижения.[3]

Это показало достаточно многообещающие результаты на животных моделях болезни Альцгеймера, поэтому к 2010 году было начато исследование фазы II;[4] Испытание спонсировалось Институтом неврологии Бланшетт Рокфеллер.[5] Ученые из этого института основали компанию под названием Neurotrope,[6] и запустили еще одно клиническое исследование болезни Альцгеймера,[7] предварительные результаты которого были опубликованы в 2017 году. [8][9]

Бриостатин также изучался на людях с ВИЧ.[2]

Химия

Бриостатин 1 был впервые выделен Джорджем Петтитом в 1960-х годах из экстрактов одного вида мшанки, Бугула неритинана основе исследований образцов, изначально предоставленных Джек Рудлоу группе Джонатана Л. Хартвелла по открытию противораковых лекарств в Национальном институте рака (NCI).[1] Структура бриостатина 1 была определена в 1982 г.[10] По состоянию на 2010 год было выделено 20 различных бриостатинов.[11]

Низкая концентрация в мшанках (для извлечения одного грамма бриостатина требуется примерно одна тонна сырых мшанок) делает экстракцию непригодной для крупномасштабного производства. Из-за сложности конструкции полный синтез оказалось трудным, и пока что было сообщено лишь о нескольких полных синтезах. Опубликованы результаты полного синтеза бриостатинов 1, 2, 3, 7, 9 и 16.[12][13][14][15][16][17][18][19] Среди них, Wender’s общий синтез бриостатина 1 [19] На сегодняшний день это самый короткий синтез любого бриостатина.

Также был приготовлен ряд более простых по структуре синтетических аналогов, которые демонстрируют аналогичный биологический профиль и в некоторых случаях более высокую эффективность, что может обеспечить практический запас для клинического использования.[20]

Биосинтез

B. Путь биосинтеза бриостатинов Neritina.

У B. Neritina биосинтез бриостатина осуществляется через кластер поликетидсинтазы I типа, bry. BryR является вторичным гомологом метаболизма HMG-CoA-синтазы, которая является PKS в первичном метаболизме бактерий. В пути бриостатина модуль BryR катализирует β-разветвление между локальным ацетоацетил-акцепторным белком-носителем ацила (ACP-a) и подходящим донорным BryU-ацетил-ACP (ACP-d).[21]

Первый шаг включает загрузку малонильного звена на дискретный BryU ACP-d в начальном модуле BryA. Затем расширенный продукт BryU в BryA загружается в цистеиновую боковую цепь BryR для взаимодействия с ACP-a. После взаимодействия BryR затем катализирует β-разветвление, облегчая альдольную реакцию между альфа-углеродом единицы BryU и β-кетоном ACP-a, давая продукт, аналогичный продуктам HMGS в первичном метаболизме. После β-разветвления последующая дегидратация гомологом BryT еноил-CoA гидратазы (ECH), а также O-метилирование BryA и изомеризация по двойной связи BryB образованного продукта HMGS осуществляются в определенных доменах кластера bry. На этих стадиях после β-разветвления образуются остатки винилметилового эфира, которые присутствуют во всех бриостатинах природных продуктов. Наконец, BryC и BryD отвечают за дальнейшее удлинение, замыкание пиранового кольца и циклизацию продукта HMGS с образованием нового продукта бриостатина.[22]

В присутствии BryR преобразование ACP-d в голо-ACP-d наблюдалось до β-разветвления. Было показано, что BryR обладает высокой специфичностью в отношении ACP-d только после этого преобразования. Специфичность для этих связанных с белком групп является признаком, который отличает гомологи HMGS, обнаруженные в первичном метаболизме, где HMGS обычно действует на субстраты, связанные с коэнзимом A, от тех, которые обнаруживаются в нерибосомной пептидной синтазе (NRPS) или путях PKS, таких как бриостатин путь.[21]

Рекомендации

  1. ^ а б Хэлфорд Б. (24 октября 2011 г.). "Сказка Бриостатина". Новости химии и техники. 89 (43): 10–17. Дои:10.1021 / cen-v089n043.p010.
  2. ^ а б Коллар П., Райчард Дж., Балунова З., Пазурек Дж. (Февраль 2014 г.). «Морские натуральные продукты: бриостатины в доклинических и клинических исследованиях». Фармацевтическая биология. 52 (2): 237–42. Дои:10.3109/13880209.2013.804100. PMID 24033119.
  3. ^ name = Kollar2014rev>Коллар П., Райчард Дж., Балунова З., Пазурек Дж. (Февраль 2014 г.). «Морские натуральные продукты: бриостатины в доклинических и клинических исследованиях». Фармацевтическая биология. 52 (2): 237–42. Дои:10.3109/13880209.2013.804100. PMID 24033119.
  4. ^ Триндади-Силва А.Е., Лим-Фонг Г.Е., Шарп К.Х., Хейгуд М.Г. (декабрь 2010 г.). «Бриостатины: биологический контекст и биотехнологические перспективы». Текущее мнение в области биотехнологии. 21 (6): 834–42. Дои:10.1016 / j.copbio.2010.09.018. ЧВК 4497553. PMID 20971628.
  5. ^ Номер клинического исследования NCT00606164 для "Исследование безопасности, эффективности, фармакокинетики и фармакодинамики бриостатина 1 у пациентов с болезнью Альцгеймера" в ClinicalTrials.gov
  6. ^ «Исследователи болезни Альцгеймера открыли, что бриостатин может замедлить и обратить вспять прогрессирование болезни». Новости Альцгеймера сегодня. 19 августа 2014 г.
  7. ^ Номер клинического исследования NCT02431468 за «Исследование, оценивающее бриостатин в лечении болезни Альцгеймера от средней до тяжелой» в ClinicalTrials.gov
  8. ^ Тейлор Н.П. (1 мая 2017 г.). «Нейротроп не достигает основной конечной точки в исследовании болезни Альцгеймера». FierceBiotech.
  9. ^ Нельсон TJ, Sun MK, Lim C, Sen A, Khan T, Chirila FV, Alkon DL (2017). «Влияние бриостатина на когнитивные функции и PKCɛ в фазе IIa болезни Альцгеймера и исследованиях расширенного доступа». Журнал болезни Альцгеймера. 58 (2): 521–535. Дои:10.3233 / JAD-170161. ЧВК 5438479. PMID 28482641.
  10. ^ Петтит Г.Р., Черри Геральд Л., Дубек Д.Л., Геральд Д.Л., Арнольд Э., Кларди Дж. (1982). «Выделение и структура бриостатина 1». Варенье. Chem. Soc. 104 (24): 6846–6848. Дои:10.1021 / ja00388a092.
  11. ^ Хейл К.Дж., Манавиазар С. (апрель 2010 г.). «Новые подходы к общему синтезу противоопухолевых макролидов бриостатина». Химия: азиатский журнал. 5 (4): 704–54. Дои:10.1002 / asia.200900634. PMID 20354984.
  12. ^ Keck GE, Poudel YB, Cummins TJ, Rudra A, Covel JA (февраль 2011 г.). «Полный синтез бриостатина 1». Журнал Американского химического общества. 133 (4): 744–7. Дои:10.1021 / ja110198y. ЧВК 3030632. PMID 21175177.
  13. ^ Эванс Д.А., Картер PH, Каррейра Е.М., Шаретт А.Б., Прунет Дж. А., Лаутенс М. (1999). «Полный синтез бриостатина 2». Варенье. Chem. Soc. 121 (33): 7540–7552. Дои:10.1021 / ja990860j.
  14. ^ Омори К., Огава И., Обицу Т., Исикава Ю., Нишияма С., Ямамура С. (июль 2000 г.). «Полный синтез бриостатина». Angewandte Chemie. 39 (13): 2290–2294. Дои:10.1002 / 1521-3773 (20000703) 39:13 <2290 :: AID-ANIE2290> 3.0.CO; 2-6. PMID 10941067.
  15. ^ Кагеяма М., Тамура Т., Нантц М.Х., Робертс Дж. С., Сомфай П., Уритенур, округ Колумбия, Масамунэ С. (1990). «Синтез Бриостатина 7». Варенье. Chem. Soc. 112 (20): 7407–7408. Дои:10.1021 / ja00176a058.
  16. ^ Лу И, Ву СК, Крише MJ (Сентябрь 2011 г.). «Полный синтез бриостатина 7 посредством гидрирования с образованием связи C-C». Журнал Американского химического общества. 133 (35): 13876–9. Дои:10.1021 / ja205673e. ЧВК 3164899. PMID 21780806.
  17. ^ Вендер PA, Schrier AJ (июнь 2011 г.). «Полный синтез бриостатина 9». Журнал Американского химического общества. 133 (24): 9228–31. Дои:10.1021 / ja203034k. ЧВК 3129979. PMID 21618969.
  18. ^ Трост Б.М., Донг Джи (ноябрь 2008 г.). «Полный синтез бриостатина 16 с использованием атомно-экономичного и хемоселективного подходов». Природа. 456 (7221): 485–8. Bibcode:2008Натура.456..485Т. Дои:10.1038 / природа07543. ЧВК 2728752. PMID 19037312.
  19. ^ а б Wender PA, Hardman CT, Ho S, Jeffreys MS, Maclaren JK, Quiroz RV, Ryckbosch SM, Shimizu AJ, Sloane JL, Stevens MC (октябрь 2017 г.). «Масштабируемый синтез бриостатина 1 и аналогов, адъювант ведет к латентному ВИЧ». Наука. 358 (6360): 218–223. Дои:10.1126 / science.aan7969. ЧВК 5714505. PMID 29026042.
  20. ^ Wender PA, Baryza JL, Bennett CE, Bi FC, Brenner SE, Clarke MO, Horan JC, Kan C, Lacôte E, Lippa B, Nell PG, Turner TM (ноябрь 2002 г.). «Практический синтез нового сильнодействующего аналога бриостатина». Журнал Американского химического общества. 124 (46): 13648–9. Дои:10.1021 / ja027509 +. PMID 12431074.
  21. ^ а б Бухгольц Т.Дж., Рат С.М., Лопаник Н.Б., Гарднер Н.П., Хоканссон К., Шерман Д.Х. (октябрь 2010 г.). «Поликетидное β-разветвление в биосинтезе бриостатина: идентификация суррогатных доноров ацетил-ACP для BryR, синтазы HMG-ACP». Химия и биология. 17 (10): 1092–100. Дои:10.1016 / j.chembiol.2010.08.008. ЧВК 2990979. PMID 21035732.
  22. ^ Слокум С.Т., Лоуэлл А.Н., Трипати А.Н., Шенде В.В., Смит Д.Л., Шерман Д.Х. (2018). Хемоэнзиматическое рассечение поликетидного β-разветвления в пути бриостатина. Методы в энзимологии. 604. С. 207–236. Дои:10.1016 / bs.mie.2018.01.034. ISBN 9780128139592. ЧВК 6327954. PMID 29779653.

дальнейшее чтение

  • Прокщ П., Эдрада Р.А., Эбель Р. (июль 2002 г.). «Наркотики с морей - современное состояние и микробиологические последствия». Прикладная микробиология и биотехнология. 59 (2–3): 125–34. Дои:10.1007 / s00253-002-1006-8. PMID 12111137.

внешняя ссылка