WikiDer > ЧЕК1

CHEK1
ЧЕК1
Белок CHEK1 PDB 1ia8.png
Доступные конструкции
PDBПоиск ортолога: PDBe RCSB
Идентификаторы
ПсевдонимыЧЕК1, CHK1, контрольная киназа 1
Внешние идентификаторыOMIM: 603078 MGI: 1202065 ГомолоГен: 975 Генные карты: ЧЕК1
Расположение гена (человек)
Хромосома 11 (человек)
Chr.Хромосома 11 (человек)[1]
Хромосома 11 (человек)
Геномное расположение CHEK1
Геномное расположение CHEK1
Группа11q24.2Начинать125,625,665 бп[1]
Конец125,676,255 бп[1]
Экспрессия РНК шаблон
PBB GE CHEK1 205393 s в формате fs.png

PBB GE CHEK1 205394 в формате fs.png
Дополнительные данные эталонного выражения
Ортологи
РазновидностьЧеловекМышь
Entrez

1111

12649

Ансамбль

ENSG00000149554

ENSMUSG00000032113

UniProt

O14757

O35280

RefSeq (мРНК)

NM_007691

RefSeq (белок)

NP_031717

Расположение (UCSC)Chr 11: 125,63 - 125,68 МбChr 9: 36.71 - 36.73 Мб
PubMed поиск[3][4]
Викиданные
Просмотр / редактирование человекаПросмотр / редактирование мыши

Киназа контрольной точки 1, обычно называемый Chk1, это серин / треонин-специфическая протеинкиназа что у людей кодируется ЧЕК1 ген.[5][6] Chk1 координирует реакцию на повреждение ДНК (DDR) и реакцию контрольной точки клеточного цикла.[7] Активация Chk1 приводит к запуску контрольных точек клеточного цикла, остановке клеточного цикла, репарации ДНК и гибели клеток, чтобы предотвратить прогрессирование поврежденных клеток по клеточному циклу.

Открытие

В 1993 году Бич и соавторы первоначально идентифицировали Chk1 как серин / треонин киназу, которая регулирует фазовый переход G2 / M у делящихся дрожжей.[8] Было показано, что конститутивная экспрессия Chk1 в делящихся дрожжах вызывает остановку клеточного цикла. Тот же ген, названный Rad27, был идентифицирован у почкующихся дрожжей Карром и соавторами. В 1997 году гомологи были идентифицированы у более сложных организмов, включая плодовую муху, человека и мышь.[9] Благодаря этим находкам очевидно, что Chk1 высоко консервативен от дрожжей для человека.[5]

Структура

Chk1 человека расположен на хромосоме 11 на цитогенной полосе 11q22-23. Chk1 имеет N-концевой домен киназы, линкерную область, регуляторный домен SQ / TQ и C-концевой домен.[9] Chk1 содержит четыре остатка Ser / Gln.[8] Активация Chk 1 происходит в основном за счет фосфорилирования консервативных сайтов Ser-317, Ser-345 и, реже, по Ser-366.[8][10]

Функция

Киназы контрольных точек (Chks) - это протеинкиназы, которые участвуют в контроле клеточного цикла. Были идентифицированы два подтипа киназы контрольных точек, Chk1 и Chk2. Chk1 является центральным компонентом путей наблюдения за геномом и ключевым регулятором клеточного цикла и выживаемости клеток. Chk1 требуется для запуска Контрольные точки повреждения ДНК и недавно было показано, что он играет роль в нормальном (невозмущенном) клеточном цикле.[9] Chk1 влияет на различные стадии клеточного цикла, включая S-фазу, G2 / M-переход и M-фазу.[8]

В дополнение к опосредованию контрольных точек клеточного цикла, Chk1 также участвует в процессах репарации ДНК, транскрипции генов, развитии эмбрионов, клеточных ответах на ВИЧ-инфекцию и жизнеспособности соматических клеток.[8]

S фаза

Chk1 необходим для поддержания целостности генома. Chk1 контролирует репликацию ДНК в невозмущенных клеточных циклах и реагирует на генотоксический стресс, если он присутствует.[9] Chk1 распознает нестабильность цепи ДНК во время репликации и может остановить репликацию ДНК, чтобы дать время механизмам репарации ДНК для восстановления генома.[8] Недавно было показано, что Chk1 опосредует механизмы репарации ДНК и делает это путем активации различных факторов репарации. Более того, Chk1 ассоциирован с тремя частными аспектами S-фазы, которые включают регуляцию активации позднего ориджина, контроль процесса элонгации и поддержание стабильности вилки репликации ДНК.[8]

Переход G2 / M

В ответ на повреждение ДНК Chk1 является важным преобразователем сигнала для активации контрольной точки G2 / M. Активация Chk1 удерживает клетку в фазе G2 до тех пор, пока она не будет готова перейти в митотическую фазу. Эта задержка дает время для восстановления ДНК или гибели клетки, если повреждение ДНК необратимо.[11] Chk1 должен инактивироваться для перехода клетки из фазы G2 в митоз, уровни экспрессии Chk1 опосредуются регуляторными белками.

Фаза M

Chk1 играет регулирующую роль в контрольной точке веретена, однако взаимосвязь менее ясна по сравнению с контрольными точками на других стадиях клеточного цикла. Во время этой фазы активирующий элемент Chk1 оцДНК не может генерироваться, что указывает на альтернативную форму активации. Исследования Chk1-дефицитных клеток лимфомы курицы показали повышенные уровни геномной нестабильности и неспособность к остановке во время фазы контрольной точки веретена в митозе.[8] Более того, гаплонедостаточность эпителиальных клеток молочной железы свидетельствует о смещении хромосом и аномальной сегрегации. Эти исследования подтверждают, что истощение Chk1 может приводить к дефектам в контрольной точке веретена, что приводит к митотическим аномалиям.

Взаимодействия

Повреждение ДНК индуцирует активацию Chk1, которая способствует инициированию ответа на повреждение ДНК (DDR) и контрольных точек клеточного цикла. Ответ на повреждение ДНК представляет собой сеть сигнальных путей, которая приводит к активации контрольных точек, репарации ДНК и апоптозу, чтобы препятствовать прогрессированию поврежденных клеток по клеточному циклу.

Активация Chk1

Chk1 регулируется ATR посредством фосфорилирования, образуя путь ATR-Chk1. Этот путь распознает одноцепочечную ДНК (оцДНК), которая может быть результатом УФ-индуцированного повреждения, стресса репликации и межцепочечного перекрестного связывания.[8][9] Часто оцДНК может быть результатом аномальной репликации во время S-фазы из-за разобщения ферментов репликации геликазы и ДНК-полимеразы.[8] Эти структуры оцДНК привлекают ATR и в конечном итоге активируют путь контрольной точки.

Однако активация Chk1 зависит не только от ATR, часто необходимы промежуточные белки, участвующие в репликации ДНК. Регуляторные белки, такие как белок репликации A, Claspin, Tim / Tipin, Rad 17, TopBP1, могут быть задействованы для облегчения активации Chk1. Дополнительные белковые взаимодействия участвуют, чтобы вызвать максимальное фосфорилирование Chk1. Активация Chk1 также может быть ATR-независимой благодаря взаимодействиям с другими протеинкиназами, такими как PKB / AKT, MAPKAPK и p90 / RSK.[8]

Кроме того, было показано, что Chk1 активируется субъединицей Scc1 белка когезина в зиготах.[12]

Остановка клеточного цикла

Chk1 взаимодействует со многими нижестоящими эффекторами, чтобы вызвать остановку клеточного цикла. В ответ на повреждение ДНК Chk1 в первую очередь фосфорилирует Cdc25, что приводит к его протеасомной деградации.[9] Разложение оказывает ингибирующее действие на образование комплексов циклин-зависимых киназ, которые являются ключевыми движущими силами клеточного цикла.[13] Посредством нацеливания на Cdc25 остановка клеточного цикла может происходить во многих временных точках, включая переход G1 / S, фазу S и переход G2 / M.[8] Более того, Chk1 может нацеливаться на Cdc25 косвенно посредством фосфорилирования Nek11.

Киназа WEE1 и PLK1 также являются мишенью для Chk1, чтобы вызвать остановку клеточного цикла. Фосфорилирование киназы WEE1 ингибирует cdk1, что приводит к остановке клеточного цикла в фазе G2.[8]

Chk1 играет роль в контрольной точке веретена во время митоза, таким образом, взаимодействует с белками сборки веретена Aurora A киназой и Aurora B киназой.[9]

Ремонт ДНК

Недавно было показано, что Chk1 опосредует механизмы репарации ДНК и делает это путем активации факторов репарации, таких как ядерный антиген пролиферирующих клеток (PCNA), FANCE, Rad51 и TLK.[8] Chk1 способствует стабилизации репликационной вилки во время репликации и репарации ДНК, однако необходимы дополнительные исследования, чтобы определить основные взаимодействия.[9]

Клиническая значимость

Chk1 играет центральную роль в координации реакции на повреждение ДНК и поэтому представляет большой интерес в онкологии и разработке терапевтических средств против рака.[14] Первоначально считалось, что Chk1 действует как супрессор опухолей из-за регулирующей роли, которую он выполняет среди клеток с повреждением ДНК. Однако не было доказательств гомозиготной потери функциональных мутантов по Chk1 в опухолях человека.[8] Вместо этого было показано, что Chk1 сверхэкспрессируется во многих опухолях, включая карциному груди, толстой кишки, печени, желудка и носоглотки.[8] Существует положительная корреляция с экспрессией Chk1 и степенью опухоли и рецидивом заболевания, предполагая, что Chk1 может способствовать росту опухоли.[8][9][14] Chk1 необходим для выживания клеток, и благодаря высоким уровням экспрессии в опухолях функция может вызывать пролиферацию опухолевых клеток. Кроме того, исследование продемонстрировало, что нацеливание на CHK1 реактивирует противоопухолевую активность комплекса протеинфосфтазы 2A (PP2A) в раковых клетках.[15] Исследования показали, что полная потеря Chk1 подавляет химически индуцированный канцерогенез, однако гаплонедостаточность Chk1 приводит к прогрессированию опухоли.[9]Из-за возможности участия Chk1 в стимулировании опухоли киназа и родственные сигнальные молекулы могут быть потенциально эффективными терапевтическими мишенями. В лечении рака используются методы лечения, повреждающие ДНК, такие как химиотерапия и ионизирующее излучение, для подавления пролиферации опухолевых клеток и остановки клеточного цикла.[16] Опухолевые клетки с повышенными уровнями Chk1 приобретают преимущества в выживании благодаря способности переносить более высокий уровень повреждения ДНК. Следовательно, Chk1 может способствовать устойчивости к химиотерапии.[17] Чтобы оптимизировать химиотерапию, необходимо ингибировать Chk1, чтобы уменьшить преимущество в выживаемости.[7] Ген Chk1 может быть эффективно заглушен путем нокдауна siRNA для дальнейшего анализа на основе независимой проверки.[18] Ингибируя Chk1, раковые клетки теряют способность восстанавливать поврежденную ДНК, что позволяет химиотерапевтическим агентам работать более эффективно. Комбинация методов лечения, повреждающих ДНК, таких как химиотерапия или лучевая терапия, с ингибированием Chk1 увеличивает целевую гибель клеток и обеспечивает синтетическую летальность.[19] Многие виды рака в значительной степени зависят от остановки клеточного цикла, опосредованной Chk1, особенно если рак испытывает дефицит p53.[20] Приблизительно в 50% случаев рака присутствуют мутации p53, иллюстрирующие зависимость многих видов рака от пути Chk1.[21][22][23] Ингибирование Chk1 позволяет избирательно нацеливаться на мутантные клетки p53, поскольку уровни Chk1 более вероятно высоко экспрессируются в опухолевых клетках с дефицитом p53.[14][24] Несмотря на то, что этот метод ингибирования является узконаправленным, недавние исследования показали, что Chk1 также играет роль в нормальном клеточном цикле.[25] Следовательно, нецелевые эффекты и токсичность, связанные с комбинированной терапией с использованием ингибиторов CHk1, необходимо учитывать при разработке новых методов лечения.[26]

Мейоз

В течение мейоз у человека и мыши протеинкиназа CHEK1 важна для интеграции восстановления повреждений ДНК с остановкой клеточного цикла.[27] CHEK1 выражается в яички и ассоциируется с мейотиком синаптонемные комплексы вовремя зигонема и пахинема этапы.[27] ЧЕК1, вероятно, действует как интегратор для Банкомат и ATR сигналов и может участвовать в мониторинге мейотических рекомбинация.[27] В мышке ооциты ЧЕК1 незаменим для профаза I арестовать и действовать в КПП G2 / M.[28]

Смотрите также

Рекомендации

  1. ^ а б c ГРЧ38: Ансамбль выпуск 89: ENSG00000149554 - Ансамбль, Май 2017
  2. ^ а б c GRCm38: выпуск Ensembl 89: ENSMUSG00000032113 - Ансамбль, Май 2017
  3. ^ "Справочник человека по PubMed:". Национальный центр биотехнологической информации, Национальная медицинская библиотека США.
  4. ^ "Ссылка на Mouse PubMed:". Национальный центр биотехнологической информации, Национальная медицинская библиотека США.
  5. ^ а б Санчес И., Вонг С., Тома Р.С., Ричман Р., Ву З., Пивница-Вормс Х., Элледж С.Дж. (сентябрь 1997 г.). «Сохранение пути контрольной точки Chk1 у млекопитающих: связь повреждения ДНК с регуляцией Cdk через Cdc25». Наука. 277 (5331): 1497–501. Дои:10.1126 / science.277.5331.1497. PMID 9278511.
  6. ^ Flaggs G, Plug AW, Dunks KM, Mundt KE, Ford JC, Quiggle MR, Taylor EM, Westphal CH, Ashley T., Hoekstra MF, Carr AM (декабрь 1997 г.). «Атм-зависимые взаимодействия гомолога chk1 млекопитающего с мейотическими хромосомами». Текущая биология. 7 (12): 977–86. Дои:10.1016 / S0960-9822 (06) 00417-9. PMID 9382850. S2CID 14734991.
  7. ^ а б Макнили С., Бекманн Р., Бенце Лин А.К. (апрель 2014 г.). «ЧЕК снова: возвращаемся к разработке ингибиторов CHK1 для лечения рака». Фармакология и терапия. 142 (1): 1–10. Дои:10.1016 / j.pharmthera.2013.10.005. PMID 24140082.
  8. ^ а б c d е ж грамм час я j k л м п о п q Чжан И, Хантер Т. (март 2014 г.). «Роль Chk1 в клеточной биологии и терапии рака». Международный журнал рака. 134 (5): 1013–23. Дои:10.1002 / ijc.28226. ЧВК 3852170. PMID 23613359.
  9. ^ а б c d е ж грамм час я j Патил М., Пабла Н., Донг Зи (ноябрь 2013 г.). «Контрольная точка киназы 1 в ответе на повреждение ДНК и регуляции клеточного цикла». Клеточные и молекулярные науки о жизни. 70 (21): 4009–21. Дои:10.1007 / s00018-013-1307-3. ЧВК 3731415. PMID 23508805.
  10. ^ Капарелли ML, О'Коннелл MJ (март 2013 г.). «Нормативные мотивы в Чк1». Клеточный цикл. 12 (6): 916–22. Дои:10.4161 / cc.23881. ЧВК 3637350. PMID 23422000.
  11. ^ Меут М (сентябрь 2010 г.). «Chk1 подавляет гибель клеток». Отделение клеток. 5: 21. Дои:10.1186/1747-1028-5-21. ЧВК 2939633. PMID 20813042.
  12. ^ Ladstätter S, Tachibana-Konwalski K (декабрь 2016 г.). «Механизм наблюдения обеспечивает восстановление повреждений ДНК во время зиготического репрограммирования». Клетка. 167 (7): 1774–1787.e13. Дои:10.1016 / j.cell.2016.11.009. ЧВК 5161750. PMID 27916276.
  13. ^ Лю К., Гунтуку С., Цуй XS, Мацуока С., Кортез Д., Тамай К., Луо Дж., Караттини-Ривера С., ДеМайо Ф., Брэдли А., Донехауэр Л.А., Элледж С.Дж. (июнь 2000 г.). "Chk1 является важной киназой, которая регулируется Atr и необходима для контрольной точки повреждения ДНК G (2) / M". Гены и развитие. 14 (12): 1448–59. Дои:10.1101 / gad.840500. ЧВК 316686. PMID 10859164.
  14. ^ а б c Гото Х., Идзава И., Ли П., Инагаки М. (июль 2012 г.). «Новое регулирование киназы контрольной точки 1: является ли киназа контрольной точки 1 хорошим кандидатом для противораковой терапии?». Наука о раке. 103 (7): 1195–200. Дои:10.1111 / j.1349-7006.2012.02280.x. PMID 22435685. S2CID 205237831.
  15. ^ Khanna A, Kauko O, Böckelman C, Laine A, Schreck I, Partanen JI, Szwajda A, Bormann S, Bilgen T., Helenius M, Pokharel YR, Pimanda J, Russel MR, Haglund C, Cole KA, Klefström J, Tittokallio , Вайс К., Ристимяки А., Висакорпи Т., Вестермарк Дж. (Ноябрь 2013 г.). «Нацеливание Chk1 реактивирует активность супрессора опухоли PP2A в раковых клетках». Исследования рака. 73 (22): 6757–69. Дои:10.1158 / 0008-5472.CAN-13-1002. ЧВК 3870284. PMID 24072747.
  16. ^ Смит Дж., Тхо Л.М., Сюй Н., Гиллеспи Д.А. (2010). Пути ATM-Chk2 и ATR-Chk1 в передаче сигналов повреждения ДНК и рака. Достижения в исследованиях рака. 108. С. 73–112. Дои:10.1016 / B978-0-12-380888-2.00003-0. ISBN 9780123808882. PMID 21034966.
  17. ^ Лян И, Лин С.Ю., Бруникарди ФК, Госс Дж., Ли К. (апрель 2009 г.). «Пути ответа на повреждение ДНК в подавлении опухолей и лечении рака». Всемирный журнал хирургии. 33 (4): 661–6. Дои:10.1007 / s00268-008-9840-1. PMID 19034564. S2CID 13599990.
  18. ^ Мункачи Г., Штупински З., Герман П., Бан Б., Пензвальто З, Сарвас Н., Дьёрфи Б. (сентябрь 2016 г.). «Подтверждение эффективности подавления РНКи с использованием данных массива генов показывает 18,5% отказов в 429 независимых экспериментах». Молекулярная терапия. Нуклеиновые кислоты. 5 (9): e366. Дои:10.1038 / mtna.2016.66. ЧВК 5056990. PMID 27673562.
  19. ^ Толедо Л.И., Мурга М., Фернандес-Капетильо О. (август 2011 г.). «Нацеливание на киназы ATR и Chk1 для лечения рака: новая модель для новых (и старых) лекарств». Молекулярная онкология. 5 (4): 368–73. Дои:10.1016 / j.molonc.2011.07.002. ЧВК 3590794. PMID 21820372.
  20. ^ Chen Z, Xiao Z, Gu WZ, Xue J, Bui MH, Kovar P, Li G, Wang G, Tao ZF, Tong Y, Lin NH, Sham HL, Wang JY, Sowin TJ, Rosenberg SH, Zhang H (декабрь 2006 г.) ). «Селективные ингибиторы Chk1 по-разному сенсибилизируют p53-дефицитные раковые клетки к лекарственным средствам против рака». Международный журнал рака. 119 (12): 2784–94. Дои:10.1002 / ijc.22198. PMID 17019715. S2CID 22922827.
  21. ^ Maugeri-Saccà M, Bartucci M, De Maria R (август 2013 г.). «Ингибиторы контрольной точки киназы 1 для усиления системной противоопухолевой терапии». Отзывы о лечении рака. 39 (5): 525–33. Дои:10.1016 / j.ctrv.2012.10.007. PMID 23207059.
  22. ^ Тао З.Ф., Линь Н.Х. (июль 2006 г.). «Ингибиторы Chk1 для нового лечения рака». Противораковые средства в медицинской химии. 6 (4): 377–88. Дои:10.2174/187152006777698132. PMID 16842237.
  23. ^ Ma CX, Janetka JW, Piwnica-Worms H (февраль 2011 г.). «Смерть в результате высвобождения разрывов: ингибиторы CHK1 как лекарственные средства от рака». Тенденции в молекулярной медицине. 17 (2): 88–96. Дои:10.1016 / j.molmed.2010.10.009. ЧВК 6905465. PMID 21087899.
  24. ^ Зенвирт С., Кравченко-Балаша Н., Левицки А. (ноябрь 2010 г.). «Статус p53 в раковых клетках человека не позволяет прогнозировать эффективность ингибиторов киназы CHK1 в сочетании с химиотерапевтическими агентами». Онкоген. 29 (46): 6149–59. Дои:10.1038 / onc.2010.343. PMID 20729914.
  25. ^ Томпсон Р., Истман А. (сентябрь 2013 г.). «Терапевтический потенциал ингибиторов Chk1 против рака: как механистические исследования влияют на дизайн клинических испытаний». Британский журнал клинической фармакологии. 76 (3): 358–69. Дои:10.1111 / bcp.12139. ЧВК 3769664. PMID 23593991.
  26. ^ Dent P, Tang Y, Yacoub A, Dai Y, Fisher PB, Grant S (апрель 2011 г.). «Ингибиторы CHK1 в комбинированной химиотерапии: мышление за пределами клеточного цикла». Молекулярные вмешательства. 11 (2): 133–40. Дои:10.1124 / миль 11.2.11. ЧВК 3109860. PMID 21540473.
  27. ^ а б c Flaggs G, Plug AW, Dunks KM, Mundt KE, Ford JC, Quiggle MR, Taylor EM, Westphal CH, Ashley T., Hoekstra MF, Carr AM (декабрь 1997 г.). «Атм-зависимые взаимодействия гомолога chk1 млекопитающего с мейотическими хромосомами». Текущая биология. 7 (12): 977–86. Дои:10.1016 / s0960-9822 (06) 00417-9. PMID 9382850. S2CID 14734991.
  28. ^ Chen L, Chao SB, Wang ZB, Qi ST, Zhu XL, Yang SW, Yang CR, Zhang QH, Ouyang YC, Hou Y, Schatten H, Sun QY (май 2012 г.). «Киназа контрольной точки 1 необходима для регуляции мейотического клеточного цикла в ооцитах мышей». Клеточный цикл. 11 (10): 1948–55. Дои:10.4161 / cc.20279. PMID 22544319.

дальнейшее чтение

внешняя ссылка