WikiDer > CTNS (ген)
CTNS может также относиться к Центр теологии и естественных наук.
CTNS это ген который кодирует белок цистинозин в людях. Цистинозин - это лизосомный семитрансмембранный белок, который функционирует как активный транспортер для экспорта цистин молекулы из лизосомы.
Мутации в CTNS несут ответственность за цистиноз, аутосомный рецессивный лизосомная болезнь накопления.[5]
Открытие
В 1995 г. ген был локализован в короткая рука хромосомы 17.[6] В результате совместных международных усилий удалось изолировать CTNS от позиционное клонирование в 1998 г.[5]
Ген
CTNS расположен на p рука человека хромосома 17, в позиции 13.2.[5] Он охватывает пары оснований 3636468 и 3661542 и состоит из 12 экзоны.[5][7]
Распределение тканей
Ген экспрессируется в лизосомах всех органов и тканей.[8] Цистинозин также был обнаружен в меланосомы в меланоциты.[9]
Структура
Цистинозин представляет собой рецептор с семью трансмембранными доменами, внедренный в лизосомальную мембрану, и является членом лизосомальное семейство переносчиков цистина транспортных белков.[10] Он состоит из 367 аминокислота остатков и имеет молекулярную массу 41738 Да.[10] Цистинозин имеет семь сайтов N-гликозилирования в N-концевой области, охватывающих диапазон из 128 аминокислотных остатков.[11]
Рецептор также имеет два сортировочных мотива; мотив GYDQL в области С-конца и мотив YFPQA, известный как «петля PQ», на пятой межтрансмембранной α-спираль часть.[12]
Механизм
Белок подчиняется Кинетика Михаэлиса-Ментона и имеет ассоциированный KM 278 ± 49 мкМ.[11][13]
Функция
Цистинозин действует как сторонник который активно переносит протоны и цистинокисленные цистеин димер, из лизосома.[11] Это необходимо для распределения цистина по остальной части клетки и позволить лизосомам продолжать функционировать.
Цистинозин также был обнаружен в меланосомах и был связан с контролем и регулированием меланин.[9]
Клиническое значение
Цистиноз
Мутации в CTNS может привести к цистинозу. Цистиноз представляет собой тип нарушения лизосомального транспорта, подгруппу нарушений лизосомного накопления.[14] Вариация кодируемого белка цистинозина приводит к ингибированию или потере его способности транспортировать цистин из лизосомы. Молекулы цистина накапливаются и образуют кристаллы внутри лизосомы, нарушая ее функцию.[8]
Мутации
Цистиноз встречается у пациентов с различными заболеваниями. CTNS мутации; по состоянию на 2017 год идентифицировано более 100.[15][16] Наиболее распространенной мутацией является делеция 57 257 пар оснований, обычно называемая делецией 57 т.п.н. Это было формально известно как делеция 65 т.п.н. неправильное название, возникшее из-за ранних неверных оценок.[17][18] Другие сообщенные мутации включают другие делеции, миссенс-мутации, а также делеции и вставки в рамке считывания.[19][20]
Тип и степень мутации определяют тип и тяжесть цистиноза у носителя.[21] Это результат степени подавления транспорта, вызванной неправильной укладкой цистинозина.[19] Например, цистиноз легкой степени обычно связан с мутациями, которые не влияют на аминокислоты в трансмембранных доменах цистинозина.[7] Напротив, детский нефропатический цистиноз, наиболее тяжелая форма заболевания, чаще всего ассоциируется с полной потерей активности.[19]
Делеция гена, приводящая к отсутствию любого из сортирующих мотивов, приводит к делокализации цистинозина на клеточной плазматической мембране.[22][11]
Модельные системы
Человеческие модели цистинозина обычно получают из цистинотических почечный канальцевый Сотовые линии.[23][24]
Нечеловеческий белок гомологи цистинозина включают ERS1 в Saccharomyces cerevisiae (дрожжевые клетки) и Caenorhabditis elegans белок, C41C4.7.[25] Также использовались мышиные ctns.[26]
Смотрите также
использованная литература
- ^ а б c ГРЧ38: Ансамбль выпуск 89: ENSG00000040531 - Ансамбль, Май 2017
- ^ а б c GRCm38: выпуск Ensembl 89: ENSMUSG00000005949 - Ансамбль, Май 2017
- ^ "Справочник человека по PubMed:". Национальный центр биотехнологической информации, Национальная медицинская библиотека США.
- ^ "Ссылка на Mouse PubMed:". Национальный центр биотехнологической информации, Национальная медицинская библиотека США.
- ^ а б c d Town M, Jean G, Cherqui S, Attard M, Forestier L, Whitmore SA, Callen DF, Gribouval O, Broyer M, Bates GP, van't Hoff W., Antignac C. (апрель 1998 г.). «Новый ген, кодирующий интегральный мембранный белок, мутирован при нефропатическом цистинозе». Природа Генетика. 18 (4): 319–24. Дои:10.1038 / ng0498-319. PMID 9537412. S2CID 10629789.
- ^ Макдауэлл Г.А., Гал В.А., Стефенсон Л.А., Шнайдер Дж.А., Вайссенбах Дж., Полимеропулос М.Х., Таун М.М., Уильям, Хофф Т., Фаррал М., Мэтью К. «Связывание гена цистиноза с маркерами на коротком плече хромосомы 17. Группа совместных исследований цистиноза». Природа Генетика. 10 (2): 246–8. Дои:10.1038 / ng0695-246. PMID 7663525. S2CID 22093385.
- ^ а б Шотелерсук В., Ларсон Д., Аникстер И., МакДауэлл Дж., Лемонс Р., Бернардини И., Го Дж., Тойн Дж., Галь В.А. (ноябрь 1998 г.). «Мутации CTNS в американской популяции пациентов с цистинозом». Американский журнал генетики человека. 63 (5): 1352–62. Дои:10.1086/302118. ЧВК 1377545. PMID 9792862.
- ^ а б Нестерова Г., Галь В.А. (январь 2013 г.). «Цистиноз: эволюция излечимого заболевания». Детская нефрология. 28 (1): 51–9. Дои:10.1007 / s00467-012-2242-5. ЧВК 3505515. PMID 22903658.
- ^ а б Chiaverini C, Sillard L, Flori E, Ito S, Briganti S, Wakamatsu K, Fontas E, Berard E, Cailliez M, Cochat P, Foulard M, Guest G, Niaudet P, Picardo M, Bernard FX, Antignac C, Ortonne JP , Ballotti R (сентябрь 2012 г.). «Цистинозин - это меланосомный белок, регулирующий синтез меланина». Журнал FASEB. 26 (9): 3779–89. Дои:10.1096 / fj.11-201376. PMID 22649030. S2CID 11334825.
- ^ а б «База данных классификации транспортеров». www.tcdb.org. 2017-10-13. Архивировано из оригинал на 2014-01-03. Получено 2017-10-13.
- ^ а б c d Kalatzis V, Cherqui S, Antignac C, Gasnier B (ноябрь 2001 г.). «Цистинозин, белок, дефектный при цистинозе, является H (+) -управляемым лизосомным переносчиком цистина». Журнал EMBO. 20 (21): 5940–9. Дои:10.1093 / emboj / 20.21.5940. ЧВК 125690. PMID 11689434.
- ^ Andrzejewska Z, Névo N, Thomas L, Bailleux A, Chauvet V, Benmerah A, Antignac C (июль 2015 г.). «Лизосомное нацеливание цистинозина требует AP-3». Движение. 16 (7): 712–26. Дои:10.1111 / tra.12277. PMID 25753619.
- ^ Руиво Р., Белленчи Г.К., Чен Х, Зифарелли Дж., Санье С., Дебакер С., Пуш М., Supplisson S, Гаснье Б. (январь 2012 г.). «Механизм протон / субстратное связывание в гепталическом лизосомном транспортере цистинозине». Труды Национальной академии наук Соединенных Штатов Америки. 109 (5): E210-7. Дои:10.1073 / pnas.1115581109. ЧВК 3277178. PMID 22232659.
- ^ Mancini GM, Havelaar AC, Verheijen FW (май 2000 г.). «Нарушения лизосомального транспорта». Журнал наследственных метаболических заболеваний. 23 (3): 278–92. Дои:10.1023 / а: 1005640214408. PMID 10863944. S2CID 19489712.
- ^ Донерей Х., Алдахмеш М., Йилмаз Г., Чиничи Э., Орбак З. (июнь 2017 г.). «Детский нефропатический цистиноз: новая мутация CTNS». Евразийский медицинский журнал. 49 (2): 148–151. Дои:10.5152 / eurasianjmed.2017.17039. ЧВК 5469843. PMID 28638260.
- ^ Оуэн Е.П., Нандхлал Дж., Лейзеганг Ф., Ван дер Ватт Дж., Норс П., Гаджар П. (апрель 2015 г.). «Общая мутация вызывает цистиноз у большинства чернокожих пациентов из Южной Африки». Детская нефрология. 30 (4): 595–601. Дои:10.1007 / s00467-014-2980-7. PMID 25326109. S2CID 22240586.
- ^ Touchman JW, Anikster Y, Dietrich NL, Maduro VV, McDowell G, Shotelersuk V, Bouffard GG, Beckstrom-Sternberg SM, Gahl WA, Green ED (февраль 2000 г.). «Область генома, охватывающая ген нефропатического цистиноза (CTNS): полное секвенирование сегмента 200 т.п.н. и открытие нового гена в пределах общей делеции, вызывающей цистиноз». Геномные исследования. 10 (2): 165–73. Дои:10.1101 / гр.10.2.165. ЧВК 310836. PMID 10673275.
- ^ Anikster Y, Lucero C, Touchman JW, Huizing M, McDowell G, Shotelersuk V, Green ED, Gahl WA (февраль 1999 г.). «Идентификация и обнаружение общей точки разрыва делеции 65 т.п.н. в гене нефропатического цистиноза (CTNS)». Молекулярная генетика и метаболизм. 66 (2): 111–6. Дои:10.1006 / мг.1998.2790. PMID 10068513.
- ^ а б c Kalatzis V, Nevo N, Cherqui S, Gasnier B, Antignac C (июль 2004 г.). «Молекулярный патогенез цистиноза: влияние мутаций CTNS на транспортную активность и субклеточную локализацию цистинозина». Молекулярная генетика человека. 13 (13): 1361–71. Дои:10,1093 / hmg / ddh152. PMID 15128704.
- ^ Тан С., Данда С., Золейхэян М., Саймон М., Хуанг Т. (август 2009 г.). «Индийский мальчик с нефропатическим цистинозом: отчет о болезни и молекулярный анализ мутации CTNS». Генетическое тестирование и молекулярные биомаркеры. 13 (4): 435–8. Дои:10.1089 / gtmb.2008.0156. PMID 19580442.
- ^ Attard M, Jean G, Forestier L, Cherqui S, van't Hoff W., Broyer M, Antignac C, Town M (декабрь 1999 г.). «Тяжесть фенотипа цистиноза зависит от мутаций в гене CTNS: прогнозируемое влияние на модель цистинозина». Молекулярная генетика человека. 8 (13): 2507–14. Дои:10.1093 / hmg / 8.13.2507. PMID 10556299.
- ^ Cherqui S, Kalatzis V, Trugnan G, Antignac C (апрель 2001 г.). «Нацеливание цистинозина на лизосомальную мембрану требует сигнала на основе тирозина и нового мотива сортировки». Журнал биологической химии. 276 (16): 13314–21. Дои:10.1074 / jbc.m010562200. PMID 11150305.
- ^ Racusen LC, Wilson PD, Hartz PA, Fivush BA, Burrow CR (август 1995). «Проксимальный канальцевый эпителий почек от пациентов с нефропатическим цистинозом: иммортализованные клеточные линии как модельные системы in vitro». Kidney International. 48 (2): 536–43. Дои:10.1038 / ки.1995.324. PMID 7564123.
- ^ Тауб М.Л., Спрингейт Дж. Э., Кутули Ф. (апрель 2011 г.). «Снижение транспорта фосфата в клетках проксимальных канальцев почек при цистинозе связано с уменьшением экспрессии транспортеров, а не с энергетическим дефектом». Сообщения о биохимических и биофизических исследованиях. 407 (2): 355–9. Дои:10.1016 / j.bbrc.2011.03.022. PMID 21392501.
- ^ Гао XD, Ван Дж., Кепплер-Росс С., Дин Н. (май 2005 г.). «ERS1 кодирует функциональный гомолог лизосомального переносчика цистина человека». Журнал FEBS. 272 (10): 2497–511. Дои:10.1111 / j.1742-4658.2005.04670.x. PMID 15885099. S2CID 13035448.
- ^ Cherqui S, Sevin C, Hamard G, Kalatzis V, Sich M, Pequignot MO, Gogat K, Abitbol M, Broyer M, Gubler MC, Antignac C (ноябрь 2002 г.). «Накопление цистина в лизосоме у мышей, лишенных цистинозина, белка, дефектного при цистинозе». Молекулярная и клеточная биология. 22 (21): 7622–32. Дои:10.1128 / MCB.22.21.7622-7632.2002. ЧВК 135682. PMID 12370309.
дальнейшее чтение
- Аникстер Ю., Шотелерсук В., Галь В.А. (2000). «Мутации CTNS у больных цистинозом». Человеческая мутация. 14 (6): 454–8. Дои:10.1002 / (SICI) 1098-1004 (199912) 14: 6 <454 :: AID-HUMU2> 3.0.CO; 2-H. PMID 10571941.
- Гал WA, Thoene JG, Schneider JA (июль 2002 г.). «Цистиноз». Медицинский журнал Новой Англии. 347 (2): 111–21. Дои:10.1056 / NEJMra020552. PMID 12110740.
- Kalatzis V, Antignac C (ноябрь 2002 г.). «Цистиноз: от гена к болезни». Нефрология, Диализ, Трансплантация. 17 (11): 1883–6. Дои:10.1093 / ndt / 17.11.1883. PMID 12401840.
- Тоен Дж, Лимонс Р., Аникстер Й., Маллет Дж., Пэлике К., Лусеро К., Галь В., Шнайдер Дж., Шу С.Г., Кэмпбелл Х.Т. (август 1999 г.). «Мутации CTNS, вызывающие промежуточный цистиноз». Молекулярная генетика и метаболизм. 67 (4): 283–93. Дои:10.1006 / мг.1999.2876. PMID 10444339.
- Макгоуэн-Джордан Дж., Стоддард К., Подольски Л., Оррбин Э., МакЛейн П., Таун М., Гудьер П., Маккензи А., Хейк Х. (сентябрь 1999 г.). «Молекулярный анализ цистиноза: вероятное ирландское происхождение наиболее распространенной французско-канадской мутации». Европейский журнал генетики человека. 7 (6): 671–8. Дои:10.1038 / sj.ejhg.5200349. PMID 10482956.
- Аникстер Й., Лусеро С., Гуо Дж., Хейзинг М., Шотелерсук В., Бернардини И., МакДауэлл Дж., Ивата Ф., Кайзер-Купфер М.И., Яффе Р., Тоен Дж., Шнайдер Дж. А., Гал В. «Окулярный нефропатический цистиноз: клинические, биохимические и молекулярные корреляции». Педиатрические исследования. 47 (1): 17–23. Дои:10.1203/00006450-200001000-00007. PMID 10625078.
- Cherqui S, Kalatzis V, Forestier L, Poras I, Antignac C (2003). «Идентификация и характеристика мышиного гомолога гена, ответственного за цистиноз, Ctns». BMC Genomics. 1: 2. Дои:10.1186/1471-2164-1-2. ЧВК 29086. PMID 11121245.
- Форнпхуткул С., Аникстер Ю., Хейзинг М., Браун П., Броди С., Чжоу Дж. Й., Гал В. А. (октябрь 2001 г.). «Промотор гена транспортера лизосомной мембраны, CTNS, связывает Sp-1, разделяет последовательности с промотором соседнего гена, CARKL, и вызывает цистиноз в случае мутации в критической области». Американский журнал генетики человека. 69 (4): 712–21. Дои:10.1086/323484. ЧВК 1226058. PMID 11505338.
- Рупар К.А., Мацелл Д., Сурри С., Сиу В. (сентябрь 2001 г.). «Мутация G339R в гене CTNS является частой причиной нефропатического цистиноза в популяции амишей-меннонитов на юго-западе Онтарио». Журнал медицинской генетики. 38 (9): 615–6. Дои:10.1136 / jmg.38.9.615. ЧВК 1734937. PMID 11565547.
- Клета Р., Аникстер Й., Лусеро С., Шотелерсук В., Хейзинг М., Бернардини И., Парк М., Тоне Дж., Шнайдер Дж., Гал В. А. (ноябрь 2001 г.). «Мутации CTNS у афроамериканских пациентов с цистинозом». Молекулярная генетика и метаболизм. 74 (3): 332–7. Дои:10.1006 / mgme.2001.3218. PMID 11708862.
- Kiehntopf M, Schickel J, Gönne B, Koch HG, Superti-Furga A, Steinmann B, Deufel T, Harms E (сентябрь 2002 г.). «Анализ гена CTNS у пациентов немецкого и швейцарского происхождения с нефропатическим цистинозом». Человеческая мутация. 20 (3): 237. Дои:10.1002 / humu.9063. PMID 12204010. S2CID 25080378.
внешние ссылки
- GeneReviews / NCBI / NIH / UW запись о цистинозе
- Человек CTNS расположение генома и CTNS страница сведений о генах в Браузер генома UCSC.
- Домашний справочник по генетике страница на CTNS.
- Реестр генетического тестирования.