WikiDer > Цикл лимонной кислоты

Citric acid cycle
Обзор цикла лимонной кислоты

В цикл лимонной кислоты (САС) - также известный как Цикл TCA (цикл трикарбоновых кислот) или Цикл Кребса[1][2] - это серия химические реакции используется всеми аэробные организмы высвободить накопленную энергию через окисление из ацетил-КоА происходит от углеводы, жиры, и белки. Кроме того, цикл предусматривает предшественники некоторых аминокислот, а также Восстановитель НАДН, которые используются во многих других реакциях. Его центральное значение для многих биохимических путей предполагает, что он был одним из самых ранних компонентов метаболизм и, возможно, возник абиогенно.[3][4] Несмотря на то, что это называется «циклом», метаболиты не обязаны следовать только одному конкретному маршруту; были распознаны по крайней мере три сегмента цикла лимонной кислоты.[5]

Название этого метаболического пути происходит от лимонная кислотатрикарбоновая кислота, часто называемый цитратом, поскольку ионизированная форма преобладает при биологическом pH[6]), который потребляется, а затем регенерируется этой последовательностью реакций для завершения цикла. В цикле расходуется ацетат (в виде ацетил-КоА) и воды, уменьшает НАД+ к НАДН, высвобождая диоксид углерода. НАДН, образующийся в цикле лимонной кислоты, подается в окислительного фосфорилирования (транспорт электронов) путь. Конечным результатом этих двух тесно связанных путей является окисление питательных веществ для производства полезной химической энергии в форме АТФ.

В эукариотический клеток цикл лимонной кислоты происходит в матрице митохондрия. В прокариотический Для клеток, таких как бактерии, в которых отсутствуют митохондрии, последовательность реакций цикла лимонной кислоты выполняется в цитозоле, причем градиент протонов для выработки АТФ проходит через поверхность клетки (плазматическую мембрану), а не через внутреннюю мембрану митохондрии. Общий выход энергосодержащих соединений из цикла TCA составляет три НАДН, один FADH2, и один GTP.[7]

Открытие

Некоторые компоненты и реакции цикла лимонной кислоты были установлены в 1930-х годах в результате исследований Альберт Сент-Дьёрдьи, получивший Нобелевская премия по физиологии и медицине в 1937 году специально за открытия, относящиеся к фумаровая кислота, ключевой компонент цикла.[8] Он сделал это открытие, изучая грудную мышцу голубя. Поскольку эта ткань хорошо сохраняет свою окислительную способность после разрушения в мельнице «Latapie» и высвобождения в водные растворы, грудная мышца голубя была очень подходящей для изучения окислительных реакций.[9] Сам цикл лимонной кислоты был окончательно идентифицирован в 1937 г. Ганс Адольф Кребс и Уильям Артур Джонсон в то время как Университет Шеффилда,[10] за что первый получил Нобелевская премия по физиологии и медицине в 1953 году, и в честь которого этот цикл иногда называют (цикл Кребса).[11]

Обзор

Структурная схема ацетил-КоА: Синяя часть слева - это ацетильная группа; часть в черном кофермент А.

Цикл лимонной кислоты - это ключевой путь метаболизма, который связывает углеводный, жировой и белковый обмен. Реакции цикла осуществляются восемью ферментами, которые полностью окисляют ацетат (двухуглеродная молекула) в форме ацетил-КоА до двух молекул, каждая из которых состоит из двуокиси углерода и воды. Через катаболизм из сахаров, жиров и белков образуется двухуглеродный органический продукт ацетил-КоА (форма ацетата), который входит в цикл лимонной кислоты. Реакции цикла также превращают три эквивалента никотинамид аденин динуклеотид (НАД+) на три эквивалента восстановленных НАД+ (НАДН), один эквивалент флавинаденин динуклеотид (FAD) в один эквивалент FADH2, и по одному эквиваленту каждого из гуанозиндифосфат (ВВП) и неорганические фосфатя) в один эквивалент гуанозинтрифосфат (GTP). НАДХ и ФАД2 генерируемые циклом лимонной кислоты, в свою очередь, используются окислительного фосфорилирования путь для генерации богатого энергией АТФ.

Один из основных источников ацетил-КоА - это расщепление сахаров гликолиз которые дают пируват который, в свою очередь, декарбоксилируется пируватдегидрогеназный комплекс с образованием ацетил-КоА по следующей схеме реакции:

CH3С (= О) С (= О) Опируват + HSCoA + НАД+CH3C (= O) SCoAацетил-КоА + НАДН + СО2

Продукт этой реакции, ацетил-КоА, является отправной точкой цикла лимонной кислоты. Ацетил-КоА также может быть получен путем окисления жирных кислот. Ниже представлена ​​схема цикла:

  • В лимонная кислота цикл начинается с передачи двухуглеродного ацетил группу от ацетил-КоА до четырехуглеродного акцепторного соединения (оксалоацетат) с образованием шестиуглеродного соединения (цитрата).
  • Затем цитрат проходит ряд химических превращений, теряя два карбоксил группы как CO2. Углерод потерян в виде CO2 происходят из оксалоацетата, а не непосредственно из ацетил-КоА. Углероды, переданные ацетил-КоА, становятся частью оксалоацетатной углеродной основной цепи после первого витка цикла лимонной кислоты. Потеря атомов углерода, переданных ацетил-КоА, в виде CO2 требуется несколько витков цикла лимонной кислоты. Однако из-за роли цикла лимонной кислоты в анаболизм, они не могут быть потеряны, поскольку многие промежуточные соединения цикла лимонной кислоты также используются в качестве предшественников для биосинтеза других молекул.[12]
  • Большая часть электронов, доступных на окислительных стадиях цикла, передается НАД.+, образуя НАДН. Для каждой ацетильной группы, которая входит в цикл лимонной кислоты, продуцируются три молекулы НАДН. Цикл лимонной кислоты включает серию окислительно-восстановительных реакций в митохондриях.[требуется разъяснение][13]
  • Кроме того, электроны со стадии окисления сукцината сначала переносятся на FAD кофактор сукцинатдегидрогеназы, восстанавливающий его до FADH2, и в конечном итоге убихинон (Q) в митохондриальной мембране, восстанавливая ее до убихинола (QH2), который является субстратом цепи переноса электрона на уровне Комплекс III.
  • Для каждого НАДН и ФАДН2 которые производятся в цикле лимонной кислоты, 2,5 и 1,5 молекулы АТФ образуются при окислительном фосфорилировании соответственно.
  • В конце каждого цикла регенерируется четырехуглеродный оксалоацетат, и цикл продолжается.

Шаги

Цикл лимонной кислоты состоит из десяти основных этапов, как показано ниже. В цикл непрерывно поступает новый углерод в форме ацетил-КоА, поступающий на шаге 0 в таблице.[14]

СубстратыТоварыФерментТип реакцииКомментарий
0 / 10Оксалоацетат + Ацетил КоА + H2ОЦитрат + CoA-SHЦитрат-синтазаАльдольная конденсациянеобратимо, расширяет оксалоацетат 4C до молекулы 6C
1ЦитратСНГ-Аконитировать + H2ОАконитазаОбезвоживаниеобратимая изомеризация
2СНГ-Aconitate + H2ОИзоцитратГидратация
3Изоцитрат + НАД+Оксалосукцинат + НАДН + Н +ИзоцитратдегидрогеназаОкислениегенерирует НАДН (эквивалент 2,5 АТФ)
4Оксалосукцинатα-кетоглутарат + CO2Декарбоксилированиелимитирующая, необратимая стадия, генерирует молекулу 5C
5α-кетоглутарат + НАД+ + CoA-SHСукцинил-КоА + НАДН + Н+ + CO2α-кетоглутарат
дегидрогеназа
, Пирофосфат тиамина, Липоевая кислота, Mg ++, транссукцинитаза
Окислительный
декарбоксилирование
необратимая стадия, генерирует НАДН (эквивалент 2,5 АТФ), регенерирует цепь 4С (за исключением КоА)
6Сукцинил-КоА + ВВП + пяСукцинат + CoA-SH + GTPСукцинил-КоА синтетазауровень субстрата
фосфорилирование
или же ADPАТФ вместо GDP → GTP,[15] генерирует 1 АТФ или эквивалент.
Реакция конденсации из ВВП + пя и гидролиз из сукцинил-КоА задействовать H2O необходимо для сбалансированного уравнения.
7Сукцинат + убихинон (Q)Фумарат + убихинол (QH2)СукцинатдегидрогеназаОкислениеиспользует FAD как протезная группа (FAD → FADH2 на первой стадии реакции) в ферменте.[15]
Эти два электрона позже переходят в QH2 во время Комплекса II ETC, где они генерируют эквивалент 1,5 АТФ
8Фумарат + H2ОL-МалатФумаразаГидратацияГидратация двойной связи C-C
9L-Малат + НАД+Оксалоацетат + НАДН + Н+МалатдегидрогеназаОкислениеобратимый (фактически, равновесие способствует малату), генерирует НАДН (эквивалент 2,5 АТФ)
10 / 0Оксалоацетат + Ацетил КоА + H2ОЦитрат + CoA-SHЦитрат-синтазаАльдольная конденсацияЭто то же самое, что и шаг 0, и цикл перезапускается. Реакция необратима и расширяет оксалоацетат 4C до молекулы 6C.

Два углерод атомы окисленный к CO2, энергия этих реакций передается другим метаболическим процессам через GTP (или АТФ), и как электроны в НАДН и QH2. НАДН, образующийся в цикле лимонной кислоты, может позже окисляться (отдавать свои электроны), чтобы управлять синтезом АТФ в процессе, называемом окислительного фосфорилирования.[6] FADH2 ковалентно прикреплен к сукцинатдегидрогеназа, фермент, который функционирует как в CAC, так и в митохондриальной электронная транспортная цепь в окислительном фосфорилировании. FADH2, следовательно, способствует переносу электронов на коэнзим Q, который является конечным акцептором электронов в реакции, катализируемой комплексом сукцинат: убихинон оксидоредуктаза, также действующим как промежуточное соединение в цепи переноса электронов.[15]

Митохондрии животных, в том числе человека, обладают двумя сукцинил-КоА-синтетазами: одна производит ГТФ из GDP, а другая - АТФ из АДФ.[16] Растения имеют тот тип, который продуцирует АТФ (АДФ-образующая сукцинил-КоА синтетаза).[14] Некоторые ферменты в цикле могут быть слабо связаны в мультиферментном белковый комплекс в пределах митохондриальный матрикс.[17]

GTP, который образуется GDP-образующей сукцинил-CoA синтетазой, может быть использован нуклеозид-дифосфаткиназа с образованием АТФ (катализируемая реакция - GTP + ADP → GDP + ATP).[15]

Товары

Продуктами первой очереди цикла являются один GTP (или ATP), три NADH, один QH.2 и два СО2.

Поскольку два ацетил-КоА молекулы производятся из каждого глюкоза На одну молекулу глюкозы требуется два цикла. Таким образом, в конце двух циклов продукты: два GTP, шесть NADH, два QH.2, и четыре CO2.

ОписаниеРеагентыТовары
Сумма всех реакций в цикле лимонной кислоты составляет:Ацетил-КоА + 3 НАД+ + UQ + ВВП + Pя + 2 часа2О→ CoA-SH + 3 НАДН + UQH2 + 3 часа+ + GTP + 2 CO2
Комбинируя реакции, происходящие во время окисление пирувата с теми, которые происходят во время цикла лимонной кислоты, получается следующая общая реакция окисления пирувата:Пируват-ион + 4 НАД+ + UQ + ВВП + Pя + 2 часа2О→ 4 НАДН + UQH2 + 4 часа+ + GTP + 3 CO2
Комбинируя указанную выше реакцию с реакциями, происходящими в процессе гликолиз, получается следующая общая реакция окисления глюкозы (исключая реакции в дыхательной цепи):Глюкоза + 10 НАД+ + 2UQ + 2 ADP + 2 ВВП + 4 Pя + 2 часа2О→ 10 НАДН + 2UQH2 + 10 часов+ + 2 АТФ + 2 ГТФ + 6 СО2

Вышеуказанные реакции сбалансированы, если Pя представляет собой H2PO4 ion, ADP и GDP ADP2− и ВВП2− ионов соответственно, а АТФ и ГТФ - АТФ3− и GTP3− ионы соответственно.

Общее количество молекул АТФ, полученных после полного окисления одной глюкозы в гликолизе, цикле лимонной кислоты и окислительного фосфорилирования оценивается от 30 до 38.[18]

Эффективность

Теоретический максимальный выход АТФ за счет окисления одной молекулы глюкозы при гликолизе, цикле лимонной кислоты и окислительного фосфорилирования равно 38 (при условии, что 3 молярные эквиваленты АТФ на эквивалент НАДН и 2 АТФ на UQH2). У эукариот два эквивалента НАДН и четыре эквивалента АТФ образуются в гликолиз, который имеет место в цитоплазме. Транспорт двух из этих эквивалентов НАДН в митохондрии потребляет два эквивалента АТФ, таким образом снижая чистое производство АТФ до 36. Кроме того, неэффективность окислительного фосфорилирования из-за утечки протонов через митохондриальную мембрану и проскальзывания АТФ-синтаза/ протонный насос обычно снижает выход АТФ из НАДН и UQH2 меньше теоретического максимального выхода.[18] Таким образом, наблюдаемые выходы ближе к ~ 2,5 АТФ на НАДН и ~ 1,5 АТФ на один UQH.2, что еще больше снижает общее чистое производство АТФ примерно до 30.[19] Оценка общего выхода АТФ с недавно пересмотренными отношениями протонов к АТФ дает оценку 29,85 АТФ на молекулу глюкозы.[20]

Вариация

Хотя цикл лимонной кислоты в целом очень консервативен, существует значительная вариабельность ферментов, обнаруженных в разных таксонах.[21] (обратите внимание, что диаграммы на этой странице относятся к варианту пути у млекопитающих).

Между эукариотами и прокариотами существуют некоторые различия. Превращение D-трео-изоцитрат до 2-оксоглутарата катализируется у эукариот НАД+-зависимый EC 1.1.1.41, а прокариоты используют НАДФ+-зависимый EC 1.1.1.42.[22] Аналогично преобразование (S) -малат в оксалоацетат катализируется у эукариот НАД+-зависимый EC 1.1.1.37, в то время как большинство прокариот используют хинон-зависимый фермент, EC 1.1.5.4.[23]

Шаг со значительной вариабельностью - это превращение сукцинил-КоА в сукцинат. Большинство организмов используют EC 6.2.1.5, сукцинат-КоА-лигаза (АДФ-образующая) (несмотря на свое название, фермент действует в пути в направлении образования АТФ). У млекопитающих фермент, образующий GTP, сукцинат-CoA лигаза (GDP-образующая) (EC 6.2.1.4) тоже действует. Уровень использования каждой изоформы зависит от ткани.[24] У некоторых бактерий, продуцирующих ацетат, таких как Acetobacter aceti, это превращение катализирует совершенно другой фермент - EC 2.8.3.18, сукцинил-КоА: ацетат-КоА-трансфераза. Этот специализированный фермент связывает цикл TCA с метаболизмом ацетата в этих организмах.[25] Некоторые бактерии, такие как Helicobacter pylori, используйте еще один фермент для этого превращения - сукцинил-КоА: ацетоацетат-КоА-трансферазу (EC 2.8.3.5).[26]

Некоторая вариабельность существует и на предыдущем этапе - превращении 2-оксоглутарата в сукцинил-КоА. Хотя большинство организмов используют повсеместно распространенный НАД+-зависимая 2-оксоглутаратдегидрогеназа, некоторые бактерии используют ферредоксин-зависимую 2-оксоглутаратсинтазу (EC 1.2.7.3).[27]Другие организмы, включая облигатно автотрофные и метанотрофные бактерии и археи, полностью обходят сукцинил-КоА и превращают 2-оксоглутарат в сукцинат через сукцинат полуальдегид, используя EC 4.1.1.71, 2-оксоглутаратдекарбоксилаза и EC 1.2.1.79, сукцинат-полуальдегиддегидрогеназа.[28]

В рак, есть существенные метаболические нарушения которые происходят для обеспечения пролиферации опухолевых клеток, и, следовательно, могут накапливаться метаболиты, которые служат для облегчения туморогенез, дублированный онкометаболиты.[29] Среди наиболее охарактеризованных онкометаболитов: 2-гидроксиглутарат который производится через гетерозиготный мутация с усилением функции (в частности неоморфный один в изоцитратдегидрогеназа (IDH) (который при нормальных обстоятельствах катализирует окисление из изоцитрат к оксалосукцинат, который затем спонтанно декарбоксилаты к альфа-кетоглутарат, как обсуждалось выше; в этом случае дополнительный снижение стадия происходит после образования альфа-кетоглутарата через НАДФН с образованием 2-гидроксиглутарата), и, следовательно, IDH считается онкоген. В физиологических условиях 2-гидроксиглутарат является второстепенным продуктом нескольких метаболических путей как ошибка, но легко превращается в альфа-кетоглутарат с помощью ферментов гидроксиглутаратдегидрогеназы (L2HGDH и D2HGDH)[30] но не имеет известной физиологической роли в клетках млекопитающих; Следует отметить, что при раке 2-гидроксиглутарат, вероятно, является конечным метаболитом, поскольку эксперименты по изотопному мечению клеточных линий колоректального рака показывают, что его обратное превращение в альфа-кетоглутарат слишком мало для измерения.[31] При раке 2-гидроксиглутарат служит конкурентный ингибитор для ряда ферментов, которые облегчают реакции через альфа-кетоглутарат в альфа-кетоглутарат-зависимых диоксигеназы. Эта мутация приводит к нескольким важным изменениям метаболизма клетки. Во-первых, поскольку происходит дополнительное катализируемое НАДФН восстановление, это может способствовать истощению клеточных запасов НАДФН, а также снизить уровень альфа-кетоглутарата, доступного клетке. В частности, истощение НАДФН проблематично, потому что НАДФН сильно расчленен и не может свободно диффундировать между органеллами в клетке. Он производится в основном через пентозофосфатный путь в цитоплазме. Истощение НАДФН приводит к увеличению окислительный стресс внутри клетки, поскольку он является необходимым кофактором при производстве GSH, и этот окислительный стресс может привести к повреждению ДНК. Существуют также изменения на генетическом и эпигенетическом уровнях за счет функции гистоновые лизин деметилазы (KDM) и десять-одиннадцать транслокация (ТЕТ) ферменты; обычно гидроксилат ТЭЦ 5-метилцитозины чтобы подготовить их к деметилированию. Однако в отсутствие альфа-кетоглутарата это невозможно сделать, и, следовательно, происходит гиперметилирование ДНК клетки, что способствует эпителиально-мезенхимальный переход (ЭМП) и подавляют клеточную дифференциацию. Подобное явление наблюдается для семейства KDM Jumonji C, которые требуют гидроксилирования для осуществления деметилирования по эпсилон-амино-метильной группе.[32] Кроме того, неспособность пролилгидроксилаз катализировать реакции приводит к стабилизации фактор, индуцируемый гипоксией, что необходимо для ускорения разложения последнего (так как в условиях низкого содержания кислорода не будет адекватного субстрата для гидроксилирования). Это приводит к псевдогипоксическому фенотипу в раковой клетке, который способствует ангиогенез, метаболическое перепрограммирование, рост клеток и миграция.

Регулирование

Аллостерическая регуляция метаболитов. Регулирование цикла лимонной кислоты в значительной степени определяется ингибированием продукта и доступностью субстрата. Если бы цикл был разрешен бесконтрольно, большое количество метаболической энергии могло бы быть потрачено впустую на перепроизводство восстановленного кофермента, такого как НАДН и АТФ. Главный возможный субстрат цикла - АДФ, который превращается в АТФ. Уменьшение количества АДФ вызывает накопление предшественника НАДН, который, в свою очередь, может ингибировать ряд ферментов. НАДН, продукт всех дегидрогеназ в цикле лимонной кислоты, за исключением сукцинатдегидрогеназа, подавляет пируватдегидрогеназа, изоцитратдегидрогеназа, α-кетоглутаратдегидрогеназа, а также цитрат-синтаза. Ацетил-КоА подавляет пируватдегидрогеназа, пока сукцинил-КоА ингибирует альфа-кетоглутаратдегидрогеназу и цитрат-синтаза. При тестировании in vitro с ферментами TCA, АТФ подавляет цитрат-синтаза и α-кетоглутаратдегидрогеназа; однако уровни АТФ не изменяются более чем на 10% in vivo между отдыхом и интенсивными упражнениями. Нет никаких известных аллостерический механизм, который может объяснить большие изменения скорости реакции от аллостерического эффектора, концентрация которого изменяется менее чем на 10%.[6]

Цитрат используется для подавления обратной связи, так как подавляет фосфофруктокиназа, фермент, участвующий в гликолиз что катализирует образование фруктозо-1,6-бисфосфат, предшественник пирувата. Это предотвращает постоянную высокую скорость потока при накоплении цитрата и уменьшении субстрата для фермента.

Регулирование кальцием. Кальций также используется в качестве регулятора цикла лимонной кислоты. Уровни кальция в митохондриальном матриксе могут достигать десятков микромолярных уровней во время клеточной активации.[33] Это активирует пируватдегидрогеназа фосфатаза что, в свою очередь, активирует пируватдегидрогеназный комплекс. Кальций также активирует изоцитратдегидрогеназа и α-кетоглутаратдегидрогеназа.[34] Это увеличивает скорость реакции на многих этапах цикла и, следовательно, увеличивает поток на всем пути.

Транскрипционная регуляция. Недавняя работа продемонстрировала важную связь между промежуточными продуктами цикла лимонной кислоты и регуляцией факторы, вызываемые гипоксией (HIF). HIF играет роль в регуляции кислородного гомеостаза и является фактором транскрипции, который нацелен на ангиогенез, ремоделирование сосудов, утилизацию глюкозы, транспорт железа и апоптоз. HIF синтезируется конститутивно, и гидроксилирование по крайней мере одного из двух критических остатков пролина опосредует их взаимодействие с von Hippel Lindau Убиквитинлигаза E3 комплекс, который нацелен на их быструю деградацию. Эта реакция катализируется пролил 4-гидроксилазы. Фумарат и сукцинат были идентифицированы как мощные ингибиторы пролилгидроксилаз, что приводит к стабилизации HIF.[35]

Основные метаболические пути, сходящиеся в цикле лимонной кислоты

Несколько катаболический пути сходятся в цикле лимонной кислоты. В большинстве этих реакций в цикл лимонной кислоты добавляются промежуточные продукты, поэтому они известны как анаплеротические реакции, от греческого значения «наполнять». Они увеличивают количество ацетил-КоА, которое цикл может переносить, увеличивая способность митохондрий выполнять дыхание, если это в противном случае является ограничивающим фактором. Процессы удаления промежуточных продуктов из цикла называются «катаплеротическими» реакциями.

В этом и следующем разделах промежуточные соединения цикла лимонной кислоты указаны в курсив чтобы отличить их от других субстратов и конечных продуктов.

Пируват молекулы, произведенные гликолиз находятся активно транспортируется через внутренний митохондриальный мембрану и в матрицу. Вот они могут быть окисленный и в сочетании с кофермент А образовать СО2, ацетил-КоА, и НАДН, как в обычном цикле.[36]

Однако пируват также может быть карбоксилированный к пируваткарбоксилаза формировать оксалоацетат. Эта последняя реакция «пополняет» количество оксалоацетат в цикле лимонной кислоты и, следовательно, является анаплеротической реакцией, увеличивая способность цикла метаболизировать ацетил-КоА когда ткань нуждается в энергии (например, в мышца) внезапно усиливаются из-за активности.[37]

В цикле лимонной кислоты все промежуточные соединения (например, цитрат, изоцитрат, альфа-кетоглутарат, сукцинат, фумарат, малат, и оксалоацетат) регенерируются на каждом обороте цикла. Таким образом, добавление большего количества любого из этих промежуточных продуктов к митохондрии означает, что это дополнительное количество сохраняется в течение цикла, увеличивая количество всех других промежуточных продуктов по мере того, как одно превращается в другое. Следовательно, добавление любого из них к циклу имеет анаплеротический эффект, а его удаление - катаплеротический эффект. Эти анаплеротические и катаплеротические реакции в течение цикла увеличивают или уменьшают количество оксалоацетат можно комбинировать с ацетил-КоА формировать лимонная кислота. Это, в свою очередь, увеличивает или уменьшает скорость АТФ производство митохондрией и, следовательно, доступность АТФ для клетки.[37]

Ацетил-КоА, с другой стороны, полученный в результате окисления пирувата или бета-окисление из жирные кислоты, это единственное топливо, которое входит в цикл лимонной кислоты. С каждым оборотом цикла одна молекула ацетил-КоА расходуется на каждую молекулу оксалоацетат присутствует в митохондриальном матриксе и никогда не регенерируется. Это окисление ацетатной части ацетил-КоА который производит CO2 и вода с энергией O2[38] таким образом высвобождается захваченный в виде АТФ.[37] Три стадии бета-окисления напоминают стадии, которые происходят при производстве оксалоацетата из сукцината в цикле TCA. Ацил-КоА окисляется до транс-еноил-КоА, тогда как FAD восстанавливается до FADH.2, которое похоже на окисление сукцината до фумарата. Далее транс-еноил-КоА гидратируется по двойной связи до бета-гидроксиацил-КоА, точно так же, как фумарат гидратируется до малата. Наконец, бета-гидроксиацил-КоА окисляется до бета-кетоацил-КоА, тогда как НАД + восстанавливается до НАДН, который следует тому же процессу, что и окисление малата до оксалоацетата.[39]

В печени карбоксилирование цитозольный пируват во внутримитохондриальный оксалоацетат это ранний шаг в глюконеогенный путь, который преобразует лактат и деаминированный аланин в глюкозу,[36][37] под воздействием высокого уровня глюкагон и / или адреналин в крови.[37] Здесь добавление оксалоацетат к митохондрии не оказывает чистого анаплеротического эффекта, поскольку другой промежуточный продукт цикла лимонной кислоты (малат) немедленно удаляется из митохондрии и превращается в цитозольный оксалоацетат, который в конечном итоге превращается в глюкозу в процессе, почти обратном гликолиз.[37]

В катаболизм белков, белки разбиты на протеазы на составляющие их аминокислоты. Их углеродные скелеты (т.е. деаминированные аминокислоты) могут входить в цикл лимонной кислоты в качестве промежуточных продуктов (например, альфа-кетоглутарат полученные из глутамата или глутамина), оказывающие анаплеротическое действие на цикл, или, в случае лейцина, изолейцина, лизина, фенилаланина, триптофана и тирозина, они превращаются в ацетил-КоА который может быть сожжен до CO2 и вода, или использовались для образования кетоновые тела, которые также могут быть сожжены только в тканях, отличных от печени, где они образуются, или выводятся с мочой или дыханием.[37] Эти последние аминокислоты поэтому называются «кетогенными» аминокислотами, тогда как те, которые входят в цикл лимонной кислоты в качестве промежуточных продуктов, могут быть удалены только катаплеротически, войдя в глюконеогенный путь через малат который транспортируется из митохондрии и превращается в цитозольный оксалоацетат и в конечном итоге в глюкоза. Это так называемые «глюкогенные» аминокислоты. Деаминированный аланин, цистеин, глицин, серин и треонин превращаются в пируват и, следовательно, могут либо вступать в цикл лимонной кислоты в виде оксалоацетат (анаплеротическая реакция) или как ацетил-КоА утилизировать как CO2 и вода.[37]

В катаболизм жиров, триглицериды находятся гидролизованный разбить их на жирные кислоты и глицерин. В печени глицерин может превращаться в глюкозу через дигидроксиацетонфосфат и глицеральдегид-3-фосфат путем глюконеогенеза. Во многих тканях, особенно в ткани сердца и скелетных мышц, жирные кислоты расщепляются посредством процесса, известного как бета-окисление, что приводит к выработке митохондриальных ацетил-КоА, который можно использовать в цикле лимонной кислоты. Бета-окисление жирных кислот с нечетным числом метиленовые мостики производит пропионил-КоА, который затем преобразуется в сукцинил-КоА и подается в цикл лимонной кислоты в качестве анаплеротического промежуточного продукта.[40]

Общая энергия, полученная при полном расщеплении одной (шестиуглеродной) молекулы глюкозы гликолиз, образование 2 ацетил-КоА молекул, их катаболизм в цикле лимонной кислоты и окислительное фосфорилирование составляет около 30 молекул АТФ у эукариот.Количество молекул АТФ, полученных в результате бета-окисления 6-углеродного сегмента цепи жирной кислоты, и последующего окисления образующихся 3 молекул ацетил-КоА 40 лет.[нужна цитата]

Промежуточные продукты цикла лимонной кислоты служат субстратами для процессов биосинтеза.

В этой субпозиции, как и в предыдущем, промежуточные продукты TCA обозначены курсив.

Некоторые из промежуточных продуктов цикла лимонной кислоты используются для синтеза важных соединений, которые оказывают значительное катаплеротическое воздействие на цикл.[37]Ацетил-КоА не может транспортироваться из митохондрии. Чтобы получить цитозольный ацетил-КоА, цитрат удаляется из цикла лимонной кислоты и переносится через внутреннюю митохондриальную мембрану в цитозоль. Там он расщеплен Цитрат лиаза АТФ на ацетил-КоА и оксалоацетат. Оксалоацетат возвращается в митохондрии в виде малат (а затем преобразован обратно в оксалоацетат передать больше ацетил-КоА из митохондрии).[41] Цитозольный ацетил-КоА используется для синтез жирных кислот и производство холестерина. Холестерин, в свою очередь, можно использовать для синтеза стероидные гормоны, желчные соли, и Витамин Д.[36][37]

Углеродные скелеты многих заменимые аминокислоты сделаны из промежуточных продуктов цикла лимонной кислоты. Чтобы превратить их в аминокислоты, альфа-кето-кислоты образованные из промежуточных продуктов цикла лимонной кислоты, должны приобретать свои аминогруппы из глутамат в трансаминирование реакция, в которой пиридоксальфосфат является кофактором. В этой реакции глутамат превращается в альфа-кетоглутарат, который является промежуточным звеном цикла лимонной кислоты. Промежуточные продукты, которые могут обеспечить углеродный скелет для синтеза аминокислот: оксалоацетат который формирует аспартат и аспарагин; и альфа-кетоглутарат который формирует глутамин, пролин, и аргинин.[36][37]

Из этих аминокислот аспартат и глутамин используются вместе с атомами углерода и азота из других источников для образования пурины которые используются как основы в ДНК и РНК, а также в АТФ, AMP, GTP, НАД, FAD и CoA.[37]

В пиримидины частично собраны из аспартата (полученного из оксалоацетат). Пиримидины, тимин, цитозин и урацил, образуют дополнительные основания к пуриновым основаниям в ДНК и РНК, а также являются компонентами ОСАГО, UMP, UDP и UTP.[37]

Большинство атомов углерода в порфирины происходят из промежуточного продукта цикла лимонной кислоты, сукцинил-КоА. Эти молекулы являются важным компонентом гемопротеины, Такие как гемоглобин, миоглобин и различные цитохромы.[37]

Во время глюконеогенеза митохондриальный оксалоацетат сводится к малат который затем транспортируется из митохондрии для окисления обратно в оксалоацетат в цитозоле. Цитозольный оксалоацетат затем декарбоксилируется до фосфоенолпируват к фосфоенолпируваткарбоксикиназа, который является этапом, ограничивающим скорость превращения почти всех глюконеогенных предшественников (таких как глюкогенные аминокислоты и лактат) в глюкозу печенью и почками.[36][37]

Поскольку цикл лимонной кислоты участвует в обоих катаболический и анаболический процессов, он известен как амфиболический путь.

Эван М.В. ДуоНажмите на гены, белки и метаболиты ниже, чтобы ссылки на соответствующие статьи. [§ 1]

[[Файл:
TCACycle_WP78перейти к статьеперейти к статьеперейти к статьеперейти к статьеперейти в HMDBперейти к статьеперейти к статьеперейти к статьеперейти к статьеперейти к статьеперейти к статьеперейти к статьеперейти к статьеперейти к статьеперейти к статьеперейти к статьеперейти к статьеперейти к статьеперейти к статьеперейти к статьеперейти к статьеперейти к статьеперейти к статьеперейти к статьеперейти к статьеперейти к статьеперейти к статьеперейти к статьеперейти к статьеперейти к статьеперейти к статьеперейти к статьеперейти к статьеперейти в HMDBперейти к статьеперейти к статьеперейти в HMDBперейти к статьеперейти к статьеперейти в HMDBперейти к статьеперейти к статьеперейти в HMDBперейти к статьеперейти к статьеперейти к статьеперейти к статьеперейти к статьеперейти к статьеперейти к статьеперейти к статьеперейти к статьеперейти к статьеперейти на WikiPathwaysперейти к статьеперейти к статьеперейти к статьеперейти к статье
[[
]]
[[
]]
[[
]]
[[
]]
[[
]]
[[
]]
[[
]]
[[
]]
[[
]]
[[
]]
[[
]]
[[
]]
[[
]]
[[
]]
[[
]]
[[
]]
[[
]]
[[
]]
[[
]]
[[
]]
[[
]]
[[
]]
[[
]]
[[
]]
[[
]]
[[
]]
[[
]]
[[
]]
[[
]]
[[
]]
[[
]]
[[
]]
[[
]]
[[
]]
[[
]]
[[
]]
[[
]]
[[
]]
[[
]]
[[
]]
[[
]]
[[
]]
[[
]]
[[
]]
[[
]]
[[
]]
[[
]]
[[
]]
[[
]]
[[
]]
[[
]]
[[
]]
[[
]]
[[
]]
[[
]]
[[
]]
[[
]]
[[
]]
TCACycle_WP78перейти к статьеперейти к статьеперейти к статьеперейти к статьеперейти в HMDBперейти к статьеперейти к статьеперейти к статьеперейти к статьеперейти к статьеперейти к статьеперейти к статьеперейти к статьеперейти к статьеперейти к статьеперейти к статьеперейти к статьеперейти к статьеперейти к статьеперейти к статьеперейти к статьеперейти к статьеперейти к статьеперейти к статьеперейти к статьеперейти к статьеперейти к статьеперейти к статьеперейти к статьеперейти к статьеперейти к статьеперейти к статьеперейти к статьеперейти в HMDBперейти к статьеперейти к статьеперейти в HMDBперейти к статьеперейти к статьеперейти в HMDBперейти к статьеперейти к статьеперейти в HMDBперейти к статьеперейти к статьеперейти к статьеперейти к статьеперейти к статьеперейти к статьеперейти к статьеперейти к статьеперейти к статьеперейти к статьеперейти на WikiPathwaysперейти к статьеперейти к статьеперейти к статьеперейти к статье
| {{{bSize}}} px | alt = Цикл TCA редактировать]]
  1. ^ Интерактивную карту путей можно редактировать на WikiPathways: "TCACycle_WP78".

Глюкоза питает цикл TCA через циркулирующий лактат

Метаболическая роль лактат хорошо известен как топливо для ткани и опухоли. В классическом Цикл Коримышцы производят лактат, который затем поглощается печень за глюконеогенез. Новые исследования показывают, что лактат может использоваться как источник углерод для цикла TCA.[42]

Эволюция

Считается, что компоненты цикла лимонной кислоты произошли от анаэробные бактериии что сам цикл TCA мог развиваться более одного раза.[43] Теоретически существует несколько альтернатив циклу TCA; однако цикл TCA, по-видимому, является наиболее эффективным. Если несколько альтернатив TCA развились независимо, кажется, что все они сходился к циклу TCA.[44][45]

Смотрите также

Рекомендации

  1. ^ Левенштейн JM (1969). Методы в энзимологии, Том 13: Цикл лимонной кислоты. Бостон: Academic Press. ISBN 978-0-12-181870-8.
  2. ^ Кей Дж, Вайцман П.Д. (1987). Цикл лимонной кислоты Кребса: полвека и все еще меняется. Лондон: Биохимическое общество. стр.25. ISBN 978-0-904498-22-6.
  3. ^ Вагнер, Андреас (2014). Прибытие сильнейших (первое изд.). ПингвинЙорк. п. 100. ISBN 9781591846468.
  4. ^ Лейн, Ник (2009). Восхождение жизни: десять великих изобретений эволюции. Нью-Йорк: W. W. Norton & Co. ISBN 978-0-393-06596-1.
  5. ^ Чинопулос С. (август 2013 г.). «В какую сторону поворачивается цикл лимонной кислоты во время гипоксии? Критическая роль комплекса α-кетоглутаратдегидрогеназы» (PDF). Журнал неврологических исследований. 91 (8): 1030–43. Дои:10.1002 / jnr.23196. PMID 23378250.
  6. ^ а б c Воет Д., Воет Дж. Г. (2004). Биохимия (3-е изд.). Нью-Йорк: John Wiley & Sons, Inc., стр. 615.
  7. ^ Либерман, Майкл (2013). Базовая медицинская биохимия Марка: клинический подход. Маркс, Аллан Д., Пит, Алиса. (Четвертое изд.). Филадельфия: Wolters Kluwer Health / Lippincott Williams & Wilkins. ISBN 9781608315727. OCLC 769803483.
  8. ^ "Нобелевская премия по физиологии и медицине 1937 г.". Нобелевский фонд. Получено 2011-10-26.
  9. ^ Чандрамана, Судип. (2014). Инклюзивный рост и расширение прав и возможностей молодежи: модель развития для амбициозной Индии. Журнал науки, технологий и менеджмента. 7. 52–62.
  10. ^ Кребс HA, Джонсон WA (апрель 1937 г.). «Метаболизм кетоновых кислот в тканях животных». Биохимический журнал. 31 (4): 645–60. Дои:10.1042 / bj0310645. ЧВК 1266984. PMID 16746382.
  11. ^ "Нобелевская премия по физиологии и медицине 1953 г.". Нобелевский фонд. Получено 2011-10-26.
  12. ^ Вулф Р.Р., Джахур Ф. (февраль 1990 г.). «Восстановление меченого CO2 во время инфузии C-1- по сравнению с C-2-меченым ацетатом: значение для трассерных исследований окисления субстрата». Американский журнал клинического питания. 51 (2): 248–52. Дои:10.1093 / ajcn / 51.2.248. PMID 2106256.
  13. ^ Берг Дж. М., Тимочко Дж. Л., Страйер Л. (2002). «Цикл лимонной кислоты». Биохимия (5-е изд.). W H Freeman. ISBN 0-7167-3051-0.
  14. ^ а б Джонс Р.К., Бьюкенен ВВ, Груиссем В. (2000). Биохимия и молекулярная биология растений (1-е изд.). Роквилл, Мэриленд: Американское общество физиологов растений. ISBN 978-0-943088-39-6.
  15. ^ а б c d Страйер Л., Берг Дж, Тимочко Дж. Л. (2002). Биохимия. Сан-Франциско: В. Х. Фриман. ISBN 978-0-7167-4684-3.
  16. ^ Джонсон Дж. Д., Мехус Дж. Г., Тьюс К., Милавец Б. И., Ламбет Д. О. (октябрь 1998 г.). «Генетические доказательства экспрессии АТФ- и ГТФ-специфичных сукцинил-КоА синтетаз в многоклеточных эукариотах». Журнал биологической химии. 273 (42): 27580–6. Дои:10.1074 / jbc.273.42.27580. PMID 9765291.
  17. ^ Barnes SJ, Weitzman PD (июнь 1986 г.). «Организация ферментов цикла лимонной кислоты в мультиферментный кластер». Письма FEBS. 201 (2): 267–70. Дои:10.1016/0014-5793(86)80621-4. PMID 3086126.
  18. ^ а б Портер РК, бренд MD (сентябрь 1995 г.). «Митохондриальная протонная проводимость и соотношение H + / O не зависят от скорости переноса электронов в изолированных гепатоцитах». Биохимический журнал. 310 (2): 379–82. Дои:10.1042 / bj3100379. ЧВК 1135905. PMID 7654171.
  19. ^ Страйер Л., Берг Дж. М., Тимочко Дж. Л. (2002). «Раздел 18.6: Регуляция клеточного дыхания в первую очередь определяется потребностью в АТФ». Биохимия. Сан-Франциско: В. Х. Фриман. ISBN 978-0-7167-4684-3.
  20. ^ Богатый пиар (декабрь 2003 г.). «Молекулярный аппарат дыхательной цепи Кейлина». Сделки Биохимического Общества. 31 (Pt 6): 1095–105. Дои:10.1042 / BST0311095. PMID 14641005. S2CID 32361233.
  21. ^ «Варианты цикла лимонной кислоты в MetaCyc».
  22. ^ Сахара Т., Такада Ю., Такеучи Ю., Ямаока Н., Фукунага Н. (март 2002 г.). «Клонирование, секвенирование и экспрессия гена, кодирующего мономерную изоцитратдегидрогеназу азотфиксирующей бактерии, Azotobacter vinelandii». Биология, биотехнология и биохимия. 66 (3): 489–500. Дои:10.1271 / bbb.66.489. PMID 12005040. S2CID 12950388.
  23. ^ van der Rest ME, Frank C, Molenaar D (декабрь 2000 г.). «Функции мембран-ассоциированных и цитоплазматических малатдегидрогеназ в цикле лимонной кислоты Escherichia coli». Журнал бактериологии. 182 (24): 6892–9. Дои:10.1128 / jb.182.24.6892-6899.2000. ЧВК 94812. PMID 11092847.
  24. ^ Lambeth DO, Tews KN, Adkins S, Frohlich D, Milavetz BI (август 2004 г.). «Экспрессия двух сукцинил-КоА синтетаз с различной нуклеотидной специфичностью в тканях млекопитающих». Журнал биологической химии. 279 (35): 36621–4. Дои:10.1074 / jbc.M406884200. PMID 15234968.
  25. ^ Маллинс Э.А., Франсуа Дж. А., Каппок Т. Дж. (Июль 2008 г.). «Специализированный цикл лимонной кислоты, требующий сукцинил-коэнзим A (CoA): ацетат-CoA-трансфераза (AarC), придает устойчивость к уксусной кислоте ацидофилу Acetobacter aceti». Журнал бактериологии. 190 (14): 4933–40. Дои:10.1128 / JB.00405-08. ЧВК 2447011. PMID 18502856.
  26. ^ Кортизи-Теулаз И.Е., Бергонцелли Г.Е., Генри Х., Бахманн Д., Шордерет Д.Ф., Блюм А.Л., Орнстон LN (Октябрь 1997 г.). «Клонирование и характеристика сукцинил-КоА Helicobacter pylori: ацетоацетат-КоА-трансферазы, нового прокариотического члена семейства КоА-трансфераз». Журнал биологической химии. 272 (41): 25659–67. Дои:10.1074 / jbc.272.41.25659. PMID 9325289.
  27. ^ Бон А.Д., Гарфорт С.Дж., Вильчез К., Якобс В.Р. (ноябрь 2009 г.). «Альфа-кетоглутарат ферредоксин оксидоредуктаза анаэробного типа завершает цикл окислительной трикарбоновой кислоты Mycobacterium tuberculosis». Патогены PLOS. 5 (11): e1000662. Дои:10.1371 / journal.ppat.1000662. ЧВК 2773412. PMID 19936047.
  28. ^ Чжан С., Брайант Д.А. (декабрь 2011 г.). «Цикл трикарбоновых кислот у цианобактерий». Наука. 334 (6062): 1551–3. Дои:10.1126 / science.1210858. PMID 22174252.
  29. ^ Данг Л., Су С.М. (июнь 2017 г.). «Мутация изоцитратдегидрогеназы и (R) -2-гидроксиглутарат: от фундаментальных открытий до разработки терапевтических средств». Ежегодный обзор биохимии. 86 (1): 305–331. Дои:10.1146 / annurev-biochem-061516-044732. PMID 28375741.
  30. ^ Йонг С., Стюарт Дж. Д., Фрезза С. (март 2020 г.). «Онкометаболиты при раке почек». Обзоры природы. Нефрология. 16 (3): 156–172. Дои:10.1038 / с41581-019-0210-з. ЧВК 7030949. PMID 31636445.
  31. ^ Гельман SJ, Mahieu NG, Cho K, Llufrio EM, Wencewicz TA, Patti GJ (декабрь 2015 г.). «Доказательства того, что 2-гидроксиглутарат не метаболизируется быстро в клетках колоректальной карциномы». Рак и метаболизм. 3 (1): 13. Дои:10.1186 / s40170-015-0139-z. ЧВК 4665876. PMID 26629338.
  32. ^ Ротили Д., Май А. (июнь 2011 г.). "Нацеливание на гистоновые деметилазы: новый путь борьбы с раком". Гены и рак. 2 (6): 663–79. Дои:10.1177/1947601911417976. ЧВК 3174264. PMID 21941621.
  33. ^ Иванников М.В., Маклеод Г.Т. (июнь 2013 г.). «Уровни свободного Ca²⁺ в митохондриях и их влияние на энергетический метаболизм в двигательных нервных окончаниях дрозофилы». Биофизический журнал. 104 (11): 2353–61. Bibcode:2013BpJ ... 104.2353I. Дои:10.1016 / j.bpj.2013.03.064. ЧВК 3672877. PMID 23746507.
  34. ^ Дентон Р.М., Рэндл П.Дж., Бриджес Б.Дж., Купер Р.Х., Кербей А.Л., Паск Х.Т. и др. (Октябрь 1975 г.). «Регулирование пируватдегидрогеназы млекопитающих». Молекулярная и клеточная биохимия. 9 (1): 27–53. Дои:10.1007 / BF01731731. PMID 171557.
  35. ^ Койвунен П., Хирсиля М., Ремес А.М., Хассинен И.Е., Кивирикко К.И., Мюллюхарью Дж. (Февраль 2007 г.). «Ингибирование гидроксилаз индуцируемого гипоксией фактора (HIF) промежуточными продуктами цикла лимонной кислоты: возможные связи между клеточным метаболизмом и стабилизацией HIF». Журнал биологической химии. 282 (7): 4524–32. Дои:10.1074 / jbc.M610415200. PMID 17182618.
  36. ^ а б c d е Воет, Дональд; Джудит Г. Воет; Шарлотта В. Пратт (2006). Основы биохимии, 2-е издание. John Wiley and Sons, Inc., стр.547, 556. ISBN 978-0-471-21495-3.
  37. ^ а б c d е ж грамм час я j k л м п о Страйер, Люберт (1995). «Цикл лимонной кислоты». В: Биохимия. (Четвертое изд.). Нью-Йорк: В. Х. Фриман и компания. С. 509–527, 569–579, 614–616, 638–641, 732–735, 739–748, 770–773. ISBN 978-0-7167-2009-6.
  38. ^ Шмидт-Рор К (2020). «Кислород - высокоэнергетическая молекула, питающая сложную многоклеточную жизнь: фундаментальные поправки к традиционной биоэнергетике». СКУД Омега. 5: 2221–2233. Дои:10.1021 / acsomega.9b03352. ЧВК 7016920. PMID 32064383.
  39. ^ Гаррет, Реджинальд Х .; Гришэм, Чарльз М. (2013). Биохимия (5-е изд.). Бельмонт, Калифорния: Брукс / Коул, Cengage Learning. С. 623–625, 771–773. ISBN 9781133106296. OCLC 777722371.
  40. ^ Халарнкар П.П., Бломквист Г.Дж. (1989). «Сравнительные аспекты метаболизма пропионата». Сравнительная биохимия и физиология. B, Сравнительная биохимия. 92 (2): 227–31. Дои:10.1016/0305-0491(89)90270-8. PMID 2647392.
  41. ^ Ферре П., Фуфель Ф (2007). «Фактор транскрипции SREBP-1c и липидный гомеостаз: клиническая перспектива». Гормональные исследования. 68 (2): 72–82. Дои:10.1159/000100426. PMID 17344645. этот процесс показан графически на странице 73
  42. ^ Hui S, Ghergurovich JM, Morscher RJ, Jang C, Teng X, Lu W и др. (Ноябрь 2017 г.). «Глюкоза питает цикл TCA через циркулирующий лактат». Природа. 551 (7678): 115–118. Дои:10.1038 / природа24057. ЧВК 5898814. PMID 29045397.
  43. ^ Гест H (1987). «Эволюционные корни цикла лимонной кислоты у прокариот». Симпозиум Биохимического общества. 54: 3–16. PMID 3332996.
  44. ^ Мелендес-Хевиа Е., Уодделл Т.Г., Кастанте М. (сентябрь 1996 г.). «Загадка цикла лимонной кислоты Кребса: сборка частей химически осуществимых реакций и оппортунизм в дизайне метаболических путей в ходе эволюции». Журнал молекулярной эволюции. 43 (3): 293–303. Дои:10.1007 / BF02338838. PMID 8703096.
  45. ^ Эбенхох О., Генрих Р. (январь 2001 г.). «Эволюционная оптимизация метаболических путей. Теоретическая реконструкция стехиометрии систем продуцирования АТФ и НАДН». Вестник математической биологии. 63 (1): 21–55. Дои:10.1006 / bulm.2000.0197. PMID 11146883.

внешняя ссылка