WikiDer > Конантокин

Conantokin
Конантокин
Идентификаторы
СимволКонантокин
PfamPF10550
ИнтерПроIPR005918
PROSITEPS60025
SCOP21ONT / Объем / СУПФАМ

Конантокинс небольшое семейство спиральных пептиды которые получают из яда хищных морских улиток рода Конус. Конантокинс действует как мощный и специфический антагонисты из Рецептор N-метил-D-аспартата (NMDAR).[1] Это единственные пептиды природного происхождения, которые могут это сделать.[2] Подтипы конантокинов демонстрируют удивительную вариабельность селективности по субъединицам NMDAR и, следовательно, являются уникальными для разработки фармакологических зондов, специфичных для субъединиц.[3][4][5]

В химическом отношении конантокины уникальны тем, что обладают рядом (обычно 4 или 5) гамма-карбоксиглутамил (Gla) вычетов, порожденных посттрансляционная модификация остатков глутамила (Glu). Эти остатки Gla вызывают конформационные изменения от 3 10 спиралей альфа-спирали при связывании с кальцием.[6] В более широкой схеме генетического конотоксин Согласно классификации, Конанотокины также известны как «суперсемейство конотоксинов B.»[7]

Слово «конантокин» происходит от Филиппинский слово антокин, что означает сонный.[8]

Подтипы

Конантокин в целом назван в честь специфический эпитет из Конус видов, у которых он встречается, используя, если возможно, однобуквенные сокращения. Конантокин из Радиатус конуса называется Conantokin-R, но последние из Conus rolani называются Canontokin-Rl. Если вид производит несколько конантокинов, к названиям добавляются числа или буквы. Аббревиатура «Конантокин» в этих именах всегда «Con».

Конантокин-Г

Также известен как «спящий пептид».[9] или CGX-1007,[10] Con-G (P07231) - небольшой пептид изолирован от улитки-рыболова, Conus geographus. Это наиболее охарактеризованный конантокин, который действует как функциональный ингибитор NMDAR.[11]

Con-G показывает потенциал как нейропротекторный агент в ишемический и эксайтотоксический травма головного мозга, нейрональная апоптоз, боль, эпилепсия, и как инструмент исследования в наркотическая зависимость и Болезнь Альцгеймера.[11][12] Con-G блокирует NMDAR-опосредованные возбуждающие постсинаптические токи (EPSC). Con-G снижает силу эксайтотоксический внутриклеточный Ca2+ действия и блокирует различные повреждения нейронов in vitro.[10] При определенных травмах Con-G демонстрирует исключительное удлинение терапевтическое окно.[10] Con-G может отменить установленное аллодиния а также может полностью устранить тепловую гиперчувствительность, вызванную повреждением нерва.[4]

Конантокин-Т

Con-T (P17684) очищен от яда шишки-улитки, охотящейся на рыбу, Conus tulipa. Этот пептид имеет 4 остатка Gla. Con-T действует путем ингибирования NMDAR-опосредованного Ca2+ приток нейронов центральной нервной системы.[8]

Конантокин-R и -L

Con-R (P58806) очень мощный противосудорожное средство соединение, полученное из Радиатус конуса.

Con-L (P69745) - эффективное противосудорожное соединение, полученное из Conus Lynceus.[5] Он отличается от Con-R главным образом С-концевыми аминокислотами и, как Con-R, вызывает у молодых мышей симптомы, похожие на сон, с более быстрым началом и более продолжительным действием.[5]

Con-L блокирует вызванные NMDA токи мощным способом, который, как и Con-R и Con-G, медленно обратим при вымывании.[5]

Конантокин-Pr1, -Pr2 и -Pr3

Каждый пептид в этой группе происходит от одного и того же вида, Conus parius. Con-Pr3 (P0C8E2) имеет три различных посттрансляционных модификации. Con-Pr1 (P0C8E0) и –Pr2 (P0C8E1) принимают α-спиральные конформации в присутствии Mg2+ и Ca2+, но в остальном они обычно неструктурированы. Конантокин-Pr3 всегда принимает α-спиральную конформацию.[12]

Эти пептиды обладают самой высокой эффективностью в отношении NR2B субъединицы NMDAR.[12]

Конантокин-П и -Э

Con-P (P0C8E3) и Con-E (P0C8D9) были изолированы от двух единственных в Америке конусообразных улиток, охотящихся на рыбу (Пурпурный конус и Конус горностай, соответственно). Con-P отличается от других известных конантокинов тем, что содержит длинный дисульфид петля с двумя остатками Gla. Он менее спиральный (по оценкам, содержание спирали составляет 44%), но в отличие от con-G, он не требует кальция для стабильности этой структуры. Еще одно заметное отличие - повышенная дискриминация NR2B. Con-E очень похож по структуре на Con-P и, вероятно, будет иметь аналогичную функцию.[1]

Конантокин-Rl-A

Con-Rl-A (P0DKY9), полученный из яда Conus rolani, уникален среди конантокинов тем, что имеет два различных конформационных состояния, между которыми он уравновешивается. Подобно Con-P и Con-E, его спиральная структура (оцениваемая в 50%) не зависит от наличия или отсутствия кальция. Вероятно, это связано с тем, что два из пяти остатков Gla, присутствующих в con-G, заменены в con-R1-A на Lys. Con-R1-A более эффективно, чем любой другой известный лиганд, различает субъединицы NR2B и NR2C NMDAR.[13]

Конантокин-Br или -S1

Con-Br (или Con-S1, P0CG46) изолирован от Conus brettinghami (сейчас же Конус бороздчатый), и является единственным известным конантокином с высокой селективностью в отношении субъединицы NR2D NMDAR.[14]

Синтетические производные

Con-G на основе

Con-G [γ7A] Con-G [γ7K] и Con-G [S16Y] являются синтетическими пептидами Con-G, в которых остаток Gla в положении 7 заменен на аланин или лизин остаток, или серин в позиции 16 заменяется на тирозин остаток соответственно. Con-G [γ7A] в четыре раза более активен, чем нативный пептид Con-G, в то время как Con-G [γ7K] столь же эффективен, как Con-G.[3] Первые два пептида, по-видимому, различают подтипы NMDAR в срединно-лобной области. извилины от тех, кто в верхняя височная извилина в тканях мозга человека. Оба они исследуются в отношении болезни Альцгеймера (БА), и все три вызвали 100% ингибирование спермин-повышенная [3H] МК-801 переплет.[3][15] Con-G [γ7K] и Con-G [S16Y] также показывают положительные результаты при отмене морфина.[3]

Con-T на основе

Con-T [K7γ] представляет собой синтетический пептид Con-T, в котором серин в положении 7 заменен остатком Gla. Как и Con-G, он имеет более высокое сродство к Mg.2+ чем для Ca2+, но не димеризовать в присутствии Mg2+.[16]

Химия

Биохимически конантокины имеют характерный высокий уровень γ-карбоксиглутамат содержание и низкий цистеин содержание. Конантокинс обычно не хватает дисульфидные связи, в отличие от большинства семей конотоксины, которые имеют необычно высокую плотность дисульфидных сшивок.

Ингибирование NMDAR-опосредованных спонтанных EPSC (sEPSC) и NMDA-управляемых токов в корковых нейронах может быть результатом воздействия как на дигетеромерные (NR1 / NR2B), так и на тригетеромерные (NR1/NR2A/NR2B) НМДАР.

Способ действия

Con-G не действует непосредственно на сайт связывания глицина.[11][17] Он может ослаблять как амплитуду, так и постоянную времени затухания NMDA-опосредованных EPSC.[18] и значительно и обратимо влияют на другие свойства NMDAR-опосредованных sEPSC в культивируемых нейронах. Влияние Con-G на частоту sEPSC, скорее всего, связано с противодействием NMDAR.[11]

Цель

Конантокинс нацелился на NMDAR. Каждый подтип избирательно нацелен на разные субъединицы рецептора.

Токсичность

Некоторые из этих пептидных эффектов зависят от возраста, например, индукция состояния сна у молодых мышей и гиперактивного поведения у старых мышей.[3]

Интратекальное введение доз более 300 пмоль вызывало двигательные нарушения у мышей.[4]
Con-G, Con-R и Con-L в одинаковых дозах вызывают поведенческую токсичность. Таким образом, различие в С-концевой последовательности может повлиять на профиль противосудорожной и поведенческой токсичности.[5]

Рекомендации

  1. ^ а б Гауд К. Х., Тведе В., Уоткинс М., Кришнан К. С., Тейхерт Р. В., Буладж Г., Оливер Б. М. (август 2008 г.). «Конантокин-П, необычный конантокин с длинной дисульфидной петлей». Токсикон. 52 (2): 203–13. Дои:10.1016 / j.toxicon.2008.04.178. ЧВК 2630528. PMID 18586049.
  2. ^ Mena EE, Gullak MF, Pagnozzi MJ, Richter KE, Rivier J, Cruz LJ, Olivera BM (октябрь 1990 г.). «Конантокин-G: новый пептидный антагонист рецептора N-метил-D-аспарагиновой кислоты (NMDA)». Письма о неврологии. 118 (2): 241–4. Дои:10.1016 / 0304-3940 (90) 90637-О. PMID 2177176.
  3. ^ а б c d е Вэй Дж, Донг М., Сяо Ц., Цзян Ф., Кастеллино Ф.Дж., Пророк М., Дай Кью (сентябрь 2006 г.). «Конантокины и варианты, полученные из яда конусной улитки, ингибируют индуцированный налоксоном прыжок при отмене у морфин-зависимых мышей». Письма о неврологии. 405 (1–2): 137–41. Дои:10.1016 / j.neulet.2006.06.040. PMID 16859831.
  4. ^ а б c Мальмберг А.Б., Гилберт Х., МакКейб Р.Т., Басбаум А.И. (январь 2003 г.). "Мощные антиноцицептивные эффекты производных от яда шишек селективных антагонистов рецепторов NMDA конантокинов G и T". Боль. 101 (1–2): 109–16. Дои:10.1016 / S0304-3959 (02) 00303-2. PMID 12507705.
  5. ^ а б c d е Хименес Е.С., Доневан С., Уокер С., Чжоу Л.М., Нильсен Дж., Круз Л.Дж., Армстронг Х., Уайт Х.С., Оливера Б.М. (сентябрь 2002 г.). «Конантокин-L, новый антагонист рецептора NMDA: детерминанты противосудорожной активности». Исследования эпилепсии. 51 (1–2): 73–80. Дои:10.1016 / S0920-1211 (02) 00101-8. PMID 12350383.
  6. ^ Rigby AC, Baleja JD, Li L, Pedersen LG, Furie BC, Furie B (декабрь 1997 г.). «Роль гамма-карбоксиглутаминовой кислоты в кальций-индуцированном структурном переходе конантокина G, конотоксина из морской улитки Conus geographus». Биохимия. 36 (50): 15677–84. Дои:10.1021 / bi9718550. PMID 9398296.
  7. ^ Робинсон С.Д., Нортон РС (декабрь 2014 г.). «Суперсемейства генов конотоксинов». Морские препараты. 12 (12): 6058–101. Дои:10.3390 / md12126058. ЧВК 4278219. PMID 25522317.
  8. ^ а б Хаак Дж. А., Ривье Дж., Паркс Т. Н., Мена Е. Е., Круз Л. Дж., Оливера Б. М. (апрель 1990 г.). «Конантокин-Т. Гамма-карбоксиглутамат, содержащий пептид с активностью антагониста N-метил-d-аспартата». Журнал биологической химии. 265 (11): 6025–9. PMID 2180939.
  9. ^ Оливера Б.М., Макинтош Дж. М., Кларк С., Миддлмас Д., Грей В. Р., Круз Л. Дж. (1985). «Спящий пептид из яда Conus geographus». Токсикон. 23 (2): 277–82. Дои:10.1016/0041-0101(85)90150-3. PMID 4024137.
  10. ^ а б c Williams AJ, Ling G, McCabe RT, Tortella FC (май 2002 г.). «Интратекальный CGX-1007 оказывает нейропротекторное действие на крысиной модели фокальной церебральной ишемии». NeuroReport. 13 (6): 821–4. Дои:10.1097/00001756-200205070-00017. PMID 11997694.
  11. ^ а б c d Алекс А.Б., Баукум А.Дж., Уилкокс К.С. (сентябрь 2006 г.). «Влияние Conantokin G на NMDA рецептор-опосредованные спонтанные EPSC в культивируемых корковых нейронах». Журнал нейрофизиологии. 96 (3): 1084–92. Дои:10.1152 / ян.01325.2005. PMID 16760339.
  12. ^ а б c Тейхерт Р.В., Хименес Е.К., Тведе В., Уоткинс М., Холлманн М., Буладж Г., Оливер Б.М. (декабрь 2007 г.). «Новые конантокины из яда Conus parius являются специфическими антагонистами рецепторов N-метил-D-аспартата». Журнал биологической химии. 282 (51): 36905–13. Дои:10.1074 / jbc.M706611200. PMID 17962189.
  13. ^ Гауд К. Х., Уоткинс М., Тведе В. Д., Буладж Г. В., Оливера Б. М. (август 2010 г.). «Характеристика конантокина R1-A: молекулярная филогения как исследование структуры / функции». Журнал пептидной науки. 16 (8): 375–82. Дои:10.1002 / psc.1249. ЧВК 4136950. PMID 20572027.
  14. ^ Тведе В.Д., Тейхерт Р.В., Уокер С.С., Грушчински П., Каньмеркевич Р., Булай Г., Оливера Б.М. (май 2009 г.). «Конантокин-Br из Conus brettinghami и детерминанты селективности для субъединицы NR2D рецептора NMDA». Биохимия. 48 (19): 4063–73. Дои:10.1021 / bi802259a. ЧВК 3955384. PMID 19309162.
  15. ^ Рагнарссон Л., Мортенсен М., Додд П.Р., Льюис Р.Дж. (май 2002 г.). «Спермин модуляция рецептора глутамата (NMDA) по-разному реагирует на конантокины в коре головного мозга человека в норме и при болезни Альцгеймера». Журнал нейрохимии. 81 (4): 765–79. Дои:10.1046 / j.1471-4159.2002.00872.x. PMID 12065636.
  16. ^ Cnudde SE, Prorok M, Castellino FJ, Geiger JH. (Июнь 2010 г.) «Детерминанты димеризации конантокина иона металлов, выявленные в рентгеновской кристаллографической структуре комплекса Cd (2 +) / Mg (2 +) - con-T [K7gamma]». Журнал J. Biol. Inorg Chem. 15 (5): 667-75. Cnudde SE, Prorok M, Castellino FJ, Geiger JH (июнь 2010 г.). «Детерминанты ионов металлов димеризации конантокина, выявленные в рентгеновской кристаллографической структуре комплекса Cd (2 +) / Mg (2 +) - con-T [K7gamma]». Журнал биологической неорганической химии. 15 (5): 667–75. Дои:10.1007 / s00775-010-0633-2. ЧВК 3693470. PMID 20195692.
  17. ^ Доневан С.Д., МакКейб RT (сентябрь 2000 г.). «Конантокин G является NR2B-селективным конкурентным антагонистом рецепторов N-метил-D-аспартата». Молекулярная фармакология. 58 (3): 614–23. Дои:10.1124 / моль 58.3.614. PMID 10953056.
  18. ^ Хуанг Л., Балсара Р. Д., Шэн З., Кастеллино Ф. Дж. (Октябрь 2010 г.). «Конантокины подавляют NMDAR-зависимый приток кальция в развивающиеся нейроны гиппокампа крысы в ​​первичной культуре, что приводит к действию на фосфорилирование CREB». Молекулярная и клеточная нейронауки. 45 (2): 163–72. Дои:10.1016 / j.mcn.2010.06.007. ЧВК 2923249. PMID 20600930.

внешняя ссылка

  • Кон AJ, Андерсон TR. "Веб-сайт Conus Biodiversity". Музей природы, истории и культуры Берка. Получено 2011-10-17. Часть проекта, спонсируемого Национальным научным фондом, направленного на расширение знаний о систематике необычайно разнообразного рода морских брюхоногих моллюсков Conus.
  • Каас Кью, Вестерманн Джей Си, Халаи Р., Ван СК, Крейк Диджей. «ConoServer». Институт молекулярной биологии, Университет Квинсленда, Австралия. Получено 2011-10-17. База данных последовательностей и структур конопептидов
  • "конотоксин + надсемейство B +" Семейство Uniprot: "суперсемейство конотоксина b" - Список курируемых Конантокинов в UniProt