WikiDer > Контактная система активации

Contact activation system
Два плеча контактной системы. Расщепление PKa HK высвобождает BK и способствует воспалению. Расщепление FXIIa FXI инициирует коагуляцию.

в система активации контактов или CAS, три белка в крови, фактор XII (FXII), прекалликреин (ПК) и высокомолекулярный кининоген (HK), привязать к поверхности и вызвать коагуляция крови и воспаление. FXII и PK являются протеазы и HK является неферментативным кофактором. CAS может активировать кинин – калликреиновая система и коагуляция крови благодаря своей способности активировать несколько нижестоящих белков. CAS инициируется, когда FXII связывается с поверхностью и происходит реципрокная активация FXII и PK с образованием FXIIa и PKa. FXIIa может инициировать каскад коагуляции путем расщепления и активации фактор XI (FXI), что приводит к образованию тромба. Кроме того, CAS может активировать систему кинин-калликреин, когда PKa расщепляет HK с образованием cHK, высвобождая пептид, известный как брадикинин (БК). ВК и его производные связываются с рецепторами брадикинина B1 и Би 2 посредничать воспаление.[1][2][3]

Поверхности и активация

Искусственные отрицательно заряженные вещества, активирующие FXII, включают L-гомоцистеин, гепарансульфаты, хондроитинсульфаты, дерматансульфат, мочевая кислота кристаллы липопротеины, ферритин и порфирины. Однако физиологические вещества или поверхности, активирующие FXII, все еще обсуждаются. Они могут включать белки, такие как gC1q-R, агрегированные белки, амилоид, коллаген, нуклеиновых кислот, и полифосфаты.[4][5][6] Способность FXII связываться с отрицательно заряженными поверхностями и активировать коагуляцию составляет основу АЧТВ тест, в котором искусственные материалы действуют как поверхность для активации контакта. Этот тест используется для измерения пути контактной активации (внутренний путь) и общего пути свертывания крови.[7] FXII - это зимоген, что означает, что для достижения его каталитической протеазной активности требуется процессинг. При связывании с поверхностями FXII изменяет свою конформацию, придавая ему протеазную активность низкого уровня. Это изменение конформации также способствует его расщеплению PKa и самому FXIIa. FXIIa может расщеплять PK, продуцируя PKa, обеспечивая положительную обратную связь для активации обоих ферментов. HK связывается с PK и требуется для локализации PK на поверхности для активации FXII.[8]

Цинк как сообщается, имеет решающее значение в создании конформационное изменение как в FXII, так и в HK, поскольку это требуется для сборки PK, связанного с FXII и HK, на некоторых отрицательно заряженных поверхностях. Предполагается, что цинк опосредует связывание FXII и HK с отрицательно заряженными поверхностями, включая gC1q-R и полифосфаты.[9][10][11]

Контактные факторы, связывающиеся с бактериями и вирусами

Хотя сообщалось, что контактные факторы FXII и PK, связанные с HK, взаимодействуют с эндотелиальные клетки (через gC1q-R), тромбоциты (через полифосфат) и Лейкоциты; бактерии (Streptococcus pyogenes, Сальмонелла, и кишечная палочка) и вирусы (Хантавирус и Вирус простого герпеса 1) также продемонстрировали связь с контактными факторами.[12] Отрицательно заряженный липополисахарид (LPS) или отрицательно заряженная поверхность тейхоевые кислоты из S. aureus[13] и длинная цепочка Полифосфат все они вызывают активацию контакта и брадикинин высвобождение, тем самым способствуя защитным реакциям хозяина[14] путем активации каскад дополнений.[15]

Физиологические роли

Хотя контактная система может активировать FXI и последующий каскад свертывания, и обычно наблюдается активация коагуляции в присутствии медицинских устройств,[16] фактическая роль контактной системы при нормальной физиологической коагуляции остается спорной. В первую очередь это связано с тем, что дефицит белков контактной системы FXII, PK и HK не вызывает нарушений свертываемости крови.[17]

Физиологическая роль контактной системы активации в системе кинин-калликреин более ясна. Здесь, после активации PK в PKa с помощью FXIIa, PKa расщепляет HK. Это производит расщепленную HK (cHK), высвобождая небольшой пептид, известный как брадикинин. Этот пептид связывается с рецептором брадикинина B2 и его производным, Des-Arg9-брадикинин связывается с рецептором брадикинина B1. При связывании лиганда эти рецепторы опосредуют воспалительные реакции.[18]

Роли в болезни

Активация CAS связана с наследственный ангионевротический отек, расстройство, характеризующееся приступами отека.[19]Генетический нокаут исследования на мышиных моделях сердечно-сосудистые заболевания и генетическая связь исследования на людях показали, что контактные факторы вносят вклад в различные сердечно-сосудистые заболевания процессы, включая тромбоз[20][21][22] и Инсульт.[23]

Рекомендации

  1. ^ Шмайер, AH (май 2014 г.). «Физиологическая активность контактной системы активации». Исследование тромбоза. 133 Дополнение 1: S41–4. Дои:10.1016 / j.thromres.2014.03.018. ЧВК 4004333. PMID 24759141.
  2. ^ де Маат, S; Терстег, C; Herczenik, E; Маас, К. (июнь 2014 г.). «Отслеживание контактной активации - от коагуляции in vitro до воспаления in vivo». Международный журнал лабораторной гематологии. 36 (3): 374–81. Дои:10.1111 / ijlh.12222. PMID 24750684.
  3. ^ Моника Патхак, Бубакарр Джибрил Кайра, Александр Слейтер и Джонас Эмсли (2018). «Взаимодействие клеточных рецепторов и кофакторов контактной системы активации и фактора XI». Границы медицины. 5: 66. Дои:10.3389 / fmed.2018.00066. ЧВК 5871670. PMID 29619369.CS1 maint: несколько имен: список авторов (ссылка на сайт)
  4. ^ Ghebrehiwet, B; Каплан, AP; Джозеф, К; Peerschke, EI (ноябрь 2016 г.). «Комплементарные и контактные системы активации: партнерство в патогенезе за пределами ангионевротического отека». Иммунологические обзоры. 274 (1): 281–289. Дои:10.1111 / imr.12469. PMID 27782339.
  5. ^ Naudin, C; Burillo, E; Бланкенберг, S; Батлер, L; Ренне, Т. (ноябрь 2017 г.). «Контактная активация фактора XII». Семинары по тромбозу и гемостазу. 43 (8): 814–826. Дои:10.1055 / с-0036-1598003. PMID 28346966.
  6. ^ Шмайер, AH (январь 2016 г.). «Контактная активация и системы калликреин / кинин: патофизиологическая и физиологическая активность». Журнал тромбоза и гемостаза. 14 (1): 28–39. Дои:10.1111 / jth.13194. PMID 26565070.
  7. ^ Naudin, C; Burillo, E; Бланкенберг, S; Батлер, L; Ренне, Т. (ноябрь 2017 г.). «Контактная активация фактора XII». Семинары по тромбозу и гемостазу. 43 (8): 814–826. Дои:10.1055 / с-0036-1598003. PMID 28346966.
  8. ^ де Маат, S; Терстег, C; Herczenik, E; Маас, К. (июнь 2014 г.). «Отслеживание контактной активации - от коагуляции in vitro до воспаления in vivo». Международный журнал лабораторной гематологии. 36 (3): 374–81. Дои:10.1111 / ijlh.12222. PMID 24750684.
  9. ^ Røjkjr R, Schousboe I (1997). «Частичная идентификация сайтов связывания Zn2 + в факторе XII и его производных активации». Европейский журнал биохимии. 247 (2): 491–496. Дои:10.1111 / j.1432-1033.1997.00491.x. PMID 9266689.
  10. ^ Schousboe I (1993). «Контактная активация в плазме человека запускается модуляцией фактора XII (фактор Хагемана) ионами цинка». Свертывание крови Фибринолиз. 5 (5): 671–8. PMID 7507361.
  11. ^ Расмус КБЕКЬЕР и Ингер ШУСБОЕ (1997). «Поверхностно-зависимый механизм аутоактивации фактора XII». Евро. J. Biochem. 243 (1–2): 160–166. Дои:10.1111 / j.1432-1033.1997.0160a.x. PMID 9030735.
  12. ^ Маттссон Э., Хервальд Х., Крамер Х., Перссон К., Сьёбринг У., Бьорк Л. (2001). «Золотистый стафилококк вызывает высвобождение брадикинина в плазме человека» (PDF). Инфекция и иммунитет. 69 (6): 3877–3882. Дои:10.1128 / IAI.69.6.3877-3882.2001. ЧВК 98413. PMID 11349054.
  13. ^ Кальтер ES, ван Дейк WC, Тиммерман A, Verhoef J, Bouma BN (1983). «Активация очищенного прекалликреина плазмы человека, вызванная фракциями клеточной стенки Escherichia coli и Staphylococcus aureus». Журнал инфекционных болезней. 148 (4): 682–691. Дои:10.1093 / infdis / 148.4.682. PMID 6355312.
  14. ^ Моррисси Дж. Х., Чой Ш. и Смит С. А. (2012). «Полифосфат: древняя молекула, которая связывает тромбоциты, коагуляцию и воспаление» (PDF). Кровь. 119 (25): 5972–5979. Дои:10.1182 / кровь-2012-03-306605. ЧВК 3383012. PMID 22517894.
  15. ^ Никель, КФ; Ренне, Т. (2012). «Перекрестные помехи контактной системы плазмы с бактериями». Исследование тромбоза. 130: S78 – S83. Дои:10.1016 / j.thromres.2012.08.284. PMID 23026673.
  16. ^ Jaffer, IH; Фреденбург, JC; Хирш, Дж; Weitz, JI (июнь 2015 г.). «Тромбоз, вызванный медицинским устройством: что его вызывает и как его предотвратить?». Журнал тромбоза и гемостаза. 13 Дополнение 1: S72–81. Дои:10.1111 / jth.12961. PMID 26149053.
  17. ^ де Маат, S; Терстег, C; Herczenik, E; Маас, К. (июнь 2014 г.). «Отслеживание контактной активации - от коагуляции in vitro до воспаления in vivo». Международный журнал лабораторной гематологии. 36 (3): 374–81. Дои:10.1111 / ijlh.12222. PMID 24750684.
  18. ^ Шмайер, AH (январь 2016 г.). «Контактная активация и системы калликреин / кинин: патофизиологическая и физиологическая активность». Журнал тромбоза и гемостаза. 14 (1): 28–39. Дои:10.1111 / jth.13194. PMID 26565070.
  19. ^ Де Маат, S; Хофман, ZLM; Маас, К. (19 июня 2018 г.). «Наследственный ангионевротический отек: бесконтрольная система контакта с плазмой». Журнал тромбоза и гемостаза. 16 (9): 1674–1685. Дои:10.1111 / jth.14209. PMID 29920929.
  20. ^ Fredenburgh JC, Gross PL и Weitz JI (2017). «Новые антикоагулянтные стратегии» (PDF). Кровь. 129 (2): 147–154. Дои:10.1182 / кровь-2016-09-692996. PMID 27780803.
  21. ^ Пьер-Эммануэль Моранж; и другие. (2011). «KNG1 Ile581Thr и предрасположенность к венозному тромбозу» (PDF). Кровь. 117 (13): 3692–3694. Дои:10.1182 / blood-2010-11-319053. PMID 21270443.
  22. ^ Ревенко А.С.; и другие. (2011). «Избирательное истощение прекалликреина плазмы или фактора XII свертывания крови ингибирует тромбоз у мышей без повышенного риска кровотечения» (PDF). Кровь. 118 (19): 5302–5311. Дои:10.1182 / кровь-2011-05-355248. ЧВК 4425441. PMID 21821705.
  23. ^ И Ву (2015). «Контактный путь коагуляции и воспаления». Тромбоз. 13: 17. Дои:10.1186 / с12959-015-0048-у. ЧВК 4421925. PMID 25949215.