WikiDer > Синтез тиазола Кука – Хейльброна

Cook–Heilbron thiazole synthesis
Система приоритета нумерации тиазольных позиций.

В Синтез тиазола Кука – Хейльброна подчеркивает образование 5-аминотиазолов через химическая реакция α-аминонитрилов или аминоциноацетатов с дитиокислотами, сероуглеродом, оксисульфидом углерода или изотиоцинатами при комнатной температуре и в умеренных или водный условия.[1][2] Вариация заместители на 2-й и 4-й позиции тиазол вводится путем выбора различных комбинаций запуска реагенты.[2]

Обзор реакции синтеза тиазола Кука-Хейльброна.png

Эта реакция была впервые открыта в 1947 году Аланом Х. Куком, сэром Яном Хейлброном и А.Л. Леви и знаменует собой один из первых примеров синтеза 5-аминотиазола со значительным выходом и разнообразием в масштабах.[1] До их открытия 5-аминотиазолы были относительно неизвестным классом соединений, но представляли синтетический интерес и полезность.[1][3] Их первая публикация проиллюстрировала образование 5-амино-2-бензилтиазола и 5-амино-4-карбэтокси-2-бензилтиазола путем реакции дитиофенилуксусной кислоты с аминоацетонитрилом и этиламиноцианоацетатом соответственно.[1] Последующие эксперименты Кука и Хейлброна, подробно описанные в их серии публикаций под названием «Исследования в серии азолов», описывают ранние попытки расширить возможности синтеза 5-аминотиазола, а также использовать 5-аминотиазолы для образования пурины и пиридины.[3][4][5][6]

Синтез тиазола Кука-Хейльброна
Названный в честьАлан Х. Кук
Ян Хейлброн
Тип реакцииРеакция образования кольца

Механизм

Механизм синтеза Кука-Хейльброна 5-аминотиазола, исходя из α-аминонитрила и сероуглерода. Адаптация механизма, предложенного Li, J. (2004). Назовите реакции Сборник подробных механизмов и синтетических приложений.

На первом этапе механизм реакции для синтеза 5-аминотиазола из α-аминонитрила и сероуглерода, a одинокая пара на азоте α-аминонитрила[7] выполняет нуклеофильная атака на немного электроположительный углерод карбондисульфида. Этот реакция присоединения выталкивает электроны из сероуглерода двойная связь на один из атомов серы. Действуя как База Льюиса, атом серы отдает свои электроны атому углерода нитрила, образуя серно-углеродный сигма-облигация во внутримолекулярном 5-экзо-диге циклизация. Эта циклизация приводит к образованию тиазолидинового соединения 5-имино-2-тиона, которое подвергается таутомеризация когда основание, например вода, отводит атомы водорода в положениях 3 и 4. Электроны из сигма-связи углерод-водород выталкиваются обратно в тиазольное кольцо, образуя две новые двойные связи с соседними атомами углерода и катализируя образование двух новых атомов азота. -водород и сигма-связи сера-водород. Эта таутомеризация происходит потому, что термодинамически благоприятный, приносящий ароматный конечный продукт: 5-аминотиазол.

Приложения

В литературе можно найти несколько примеров применения синтеза тиазолов Кука – Хейльброна.[2] В последние годы наиболее распространены модификации синтеза тиазола Ганча, отчасти из-за легкости введения разнообразия R-групп.[8]

Однако в 2008 году Скотт и др. использовали синтез Кука-Хейльброна в своем подходе к синтезу новых ингибиторов пиридил- и тиазоилбисамида CSF-1R для использования в новых средствах лечения рака.[9] Пара соединений, которые были проанализированы на противораковую активность in vivo, содержали производные тиазола, которые были синтезированы с использованием подхода Кука-Хейльброна. Например, 2-метил-5-аминотиазолы были получены путем конденсации и циклизации аминоацетонитрила и этилдитиоацетата в рамках синтеза тиазолилбисаминов:[9]

Пример применения синтеза тиазола Кука-Хейльброна. Иллюстрирует синтез 2-метил-5-аминотиазолов, полученных конденсацией и циклизацией аминоацетонитрила и этилдитиоацетата как часть подхода к синтезу пиридил- и тиазоилбисамидных ингибиторов CSF-1R для использования в новых терапевтических средствах против рака. Взято из исследования 12. Scott et al. (2008). Ингибиторы CSF-1R пиридил и тиазолилбисамида для лечения рака. Письма о биоорганической и медицинской химии, 18 (17), стр. 4794-4797.

Актуальность

Тиазолы являются важными компонентами многих биологически активных соединений, что делает их важными компонентами дизайн лекарства.[10] Тиазолы содержатся в ряде фармакологических соединений, таких как тиазофурин и дазатиниб (противоопухолевые средства), ритонавир (препарат против ВИЧ), равуконазол (противогрибковое средство), мелоксикам и фентиазак (противовоспалительные средства) и низатидин (противоязвенное средство).[10]

Следовательно, понимание и применение ряда подходов к синтезу тиазолов способствует большей гибкости как в разработке лекарств, так и в оптимизации путей синтеза.

Рекомендации

  1. ^ а б c d Кук, A.H; Хейлброн, Ян (1947). "Исследования в ряду азолов. Часть I. Новый путь к 5-аминотиазолам". J. Chem. Soc. 0: 1594–1598. Дои:10.1039 / JR9470001594. PMID 18898853.
  2. ^ а б c Ли, Дж (2013). Гетероциклическая химия в открытии лекарств. Хобокен, штат Нью-Джерси: Wiley.
  3. ^ а б Cook, A.H .; Хейлброн, Ян; Леви, А. Л. (1947). «319. Исследования в азольном ряду. Часть II. Взаимодействие α-аминонитрилов и сероуглерода». J. Chem. Soc. 0: 1598–1609. Дои:10.1039 / младший 9470001598. ISSN 0368-1769.
  4. ^ Cook, A.H .; Хейлброн, Ян; Махадеван, А. П. (1949). «225. Исследования в ряду азолов. Часть XI. Взаимодействие α-аминонитрилов, сероводорода и кетонов». J. Chem. Soc. 0: 1061–1064. Дои:10.1039 / jr9490001061. ISSN 0368-1769.
  5. ^ Cook, A.H .; Хейлброн, Ян; Macdonald, S. F .; Махадеван, А. П. (1949). «226. Исследования азольного ряда. Часть XII. Некоторые тиазолопиримидины». Журнал химического общества (возобновлено). 0: 1064. Дои:10.1039 / jr9490001064. ISSN 0368-1769.
  6. ^ Cook, A.H .; Дэвис, А. С .; Хейлброн, Ян; Томас, Г. Х. (1949). «228. Исследования по азольному ряду. Часть XIV. Новый синтез пуринов». Журнал химического общества (возобновлено). 0: 1071. Дои:10.1039 / jr9490001071. ISSN 0368-1769.
  7. ^ Ли, Дж (2004). Назовите реакции Сборник подробных механизмов и синтетических приложений, пятое издание. Издательство Springer International.
  8. ^ Hantzsch, A .; Вебер, Дж. Х. (июль 1887 г.). "Ueber Verbindungen des Thiazols (Pyridins der Thiophenreihe)". Berichte der Deutschen Chemischen Gesellschaft. 20 (2): 3118–3132. Дои:10.1002 / cber.188702002200. ISSN 0365-9496.
  9. ^ а б Скотт, Дэвид А .; Aquila, Брайан М .; Bebernitz, Geraldine A .; Кук, Дональд Дж .; Дакин, Лес А .; Диган, Трейси Л .; Хаттерсли, Морин М .; Иоаннидис, Стефанос; Лайн, Пол Д. (2008). «Ингибиторы пиридил и тиазолил бисамида CSF-1R для лечения рака». Письма по биоорганической и медицинской химии. 18 (17): 4794–4797. Дои:10.1016 / j.bmcl.2008.07.093. ISSN 0960-894X. PMID 18694641.
  10. ^ а б Аяти, Адиле; Эмами, Саид; Асадипур, Али; Шафи, Аббас; Форумади, Алиреза (2015). «Недавние применения структуры ядра 1,3-тиазола в идентификации новых соединений-лидеров и открытии лекарств». Европейский журнал медицинской химии. 97: 699–718. Дои:10.1016 / j.ejmech.2015.04.015. ISSN 0223-5234. PMID 25934508.