WikiDer > Диметил фумарат

Dimethyl fumarate
Не путать с Диметилформамид.
Диметил фумарат
Диметил фумарат
Имена
Название ИЮПАК
Диметил (E) -бутендиоат
Другие имена
транс-1,2-диметиловый эфир этилендикарбоновой кислоты
(E) Диметиловый эфир -2-бутендиовой кислоты
Идентификаторы
3D модель (JSmol)
ЧЭБИ
ЧЭМБЛ
ChemSpider
DrugBank
ECHA InfoCard100.009.863 Отредактируйте это в Викиданных
Номер ЕС
  • 210-849-0
КЕГГ
UNII
Характеристики
C6ЧАС8О4
Молярная масса144.126 г · моль−1
ВнешностьБелое кристаллическое твердое вещество
Плотность1,37 г / см3
Температура плавления 103,5 ° С (218,3 ° F, 376,6 К)[1]
Точка кипения 193 ° С (379 ° F, 466 К)[1]
Фармакология
L04AX07 (ВОЗ)
Данные лицензии
Легальное положение
  • Европа: Только прием
Опасности
Пиктограммы GHSGHS07: Вредно
Сигнальное слово GHSПредупреждение
H312, H315, H317, H319, H335
P261, P264, P271, P272, P280, P302 + 352, P304 + 340, P305 + 351 + 338, P312, P321, P322, P332 + 313, P333 + 313, P337 + 313, P362, P363, P403 + 233, P405, P501
Родственные соединения
Связанный диэфиры
Диэтилфумарат, диметилмалеат, диметилмалонат, диметиладипат
Родственные соединения
Фумаровая кислота
Метилакрилат
Если не указано иное, данные для материалов приведены в их стандартное состояние (при 25 ° C [77 ° F], 100 кПа).
☒N проверять (что проверитьY☒N ?)
Ссылки на инфобоксы

Диметил фумарат (DMF) метил сложный эфир из фумаровая кислота и назван в честь растения дыма земли (Фумария лекарственная).[2] DMF в сочетании с тремя другими фумаровая кислота сложные эфиры (FAEs) лицензированы исключительно в Германии в качестве пероральной терапии для псориаз (торговое наименование Фумадерм).[3] С 2013 года утвержден Управление по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов США как вариант лечения для взрослых с рецидивом рассеянный склероз (торговое наименование Tecfidera).[4] В 2017 году новый пероральный препарат ДМФ (торговое название Skilarence) был одобрен Европейское агентство по лекарствам (EMA) для использования в Европе для лечения бляшечного псориаза от средней до тяжелой степени.[5] Считается, что ДМФ имеет иммуномодулирующий свойства, не вызывая значительных иммуносупрессия.[6][мертвая ссылка]

ДМФ также применялся в качестве биоцид в мебели или обуви, чтобы предотвратить рост плесень при хранении или транспортировке во влажном климате. Однако из-за случаев аллергических реакций после контакта с кожей потребительские товары, содержащие ДМФ, больше не разрешено производить (с 1998 г.) или импортировать (с 2009 г.) в Евросоюз.[7]

Медицинское использование

В Германии DMF продается для лечения псориаза и доступен в виде перорального препарата, смешанного с родственными соединениями (Fumaderm);[3] в Великобритании он доступен в виде чистого перорального препарата (Skilarence).[8] Он также доступен в США в виде перорального препарата (Tecfidera) для лечения взрослых с рецидивирующим рассеянным склерозом.[4]

Для лечения псориаза ДМФ дозируется в таблетках по 30 мг и 120 мг, а максимальная суточная доза составляет 720 мг. При рассеянном склерозе дозы составляют 120 мг и 240 мг, максимальная суточная доза - 480 мг.[7][8] 2015 год Кокрейн регулярный обзор обнаружили доказательства умеренного качества уменьшения числа людей с рецидивирующим ремиттирующим РС, у которых были рецидивы в течение двухлетнего периода лечения ДМФ по сравнению с плацебо, а также доказательства низкого качества уменьшения ухудшения трудоспособности и общей потребности в более высоком качественные исследования с более длительным периодом наблюдения.[9]

История

Первое медицинское использование фумаровой кислоты в качестве лекарственного средства для местного лечения псориаза было описано в 1959 году немецким химиком Вальтером Швекендиком.[10] и был составом для местного применения при псориазе. Швейцарская компания Fumapharm в конечном итоге представила Фумадерм, пероральный препарат ДМФ (вместе с некоторыми моноэфирами) для лечения псориаза в Германии в 1994 году.[11][12][13]

Основываясь на эффективности и безопасности этого препарата, а также на доказательствах того, что ДМФ был основным активным компонентом, компания Almirall разработала пероральный препарат ДМФ.[14] Этот пероральный состав под торговой маркой Skilarence был одобрен в Европе EMA в июне 2017 года для лечения бляшечного псориаза средней и тяжелой степени у взрослых.[8]

Первоначальное клиническое исследование использования ДМФ для лечения рассеянного склероза было проведено компанией Fumapharm в сотрудничестве с Биоген Идек; Впоследствии в 2006 году Фумафарм была приобретена компанией Biogen Idec.[11][15] Aditech Pharma в Швеции также исследовала пероральные составы ДМФ для лечения рассеянного склероза, и в 2010 году датская компания Forward Pharma приобрела патенты Aditech.[15]

Компания Biogen продолжила разработку перорального препарата ДМФ от компании Fumapharm под кодовым названием BG-12; он был одобрен под торговым названием Tecfidera для лечения взрослых с рецидивирующими формами РС в марте 2013 года.[16] Компания Biogen оценила препарат в 54000 долларов в год в США.[11] Он был одобрен в Европе в 2014 году.[17] В Великобритании NICE выпустил руководство, рекомендующее препарат как рентабельный, но только для пациентов, у которых нет высокоактивного или быстро развивающегося тяжелого рецидивирующего ремиттирующего рассеянного склероза, и только в том случае, если Biogen согласится предоставить его со скидкой.[18]

Форвард и Биоген вступили в патентные тяжбы во многих юрисдикциях; в 2017 году компании урегулировали судебный процесс, при этом Biogen выплатила форвардный взнос в размере 1,25 миллиарда долларов с потенциалом до 10% роялти в зависимости от того, что произошло с патентами в различных юрисдикциях.[15]

В июне 2020 г. Биоген и MylanОкружной суд США в Западной Вирджинии признал недействительным так называемый патент «514» компании Biogen, защищающий Tecfidera от конкуренции с генериками. Постановление дало Mylan право в течение нескольких дней запустить собственную версию Tecfidera, хотя Biogen планировала подать апелляцию.[19][20][21]

Фармакология

Диметилфумарат представляет собой липофильный, высокомобильная молекула в тканях человека. Как α, β-ненасыщенный электрофильное соединение, ДМФ быстро разрушается детоксифицирующим агентом глутатион (GSH) в Майкл дополнение реакция.[22][23][24] В ходе этих реакций он метаболизируется до монометилфумарата (MMF), прежде чем попадет в системное распределение.[4][25] DMF был описан как пролекарство.[26]

ДМФ является предшественником монометил фумарат. Другие пролекарства, метаболизирующиеся до монометил фумарат были разработаны для лечения ремиттирующего рассеянного склероза, включая Vumerity, который был одобрен FDA в октябре 2019 года.[27][28]

Точный механизм действия ДМФ не ясен. DMF и MMF могут активировать фактор транскрипции (Ядерный фактор эритроидного происхождения 2) связанный фактор 2 (Nrf2) путь и MMF был идентифицирован как никотиновая кислота рецептор агонист in vitro.[4] Однако у мышей, у которых отсутствует экспрессия Nrf2, DMF все еще способен модулировать иммунную систему, что указывает на то, что Nrf2 не требуется для его иммуномодулирующего действия.[29] Для псориаза механизм действия, как полагают, обусловлен взаимодействием MMF и внутриклеточного восстановленного глутатиона клеток, непосредственно участвующих в патогенезе псориаза. Взаимодействие с глутатионом приводит к ингибированию ядерной транслокации и транскрипционной активности ядерного фактора, энхансера легкой каппа-цепи активированных В-клеток (NF-κB).[25]

Совсем недавно было показано, что ДМФ и ММФ снижают экспрессию микро-РНК-21, которая важна для производства патогенных клеток при рассеянном склерозе и псориазе. Этого можно достичь, потому что DMF и MMF, как проницаемые для клеток метаболиты, могут эпигенетически регулировать экспрессию микро-РНК-21 посредством метаболико-эпигенетического взаимодействия в развивающихся иммунных клетках.[30]

Считается, что основная активность DMF и MMF является иммуномодулирующей, что приводит к сдвигу Т-хелперных клеток (Th) от профиля Th1 и Th17 к фенотипу Th2. Продукция воспалительных цитокинов снижается за счет индукции проапоптотических явлений, ингибирования пролиферации кератиноцитов, снижения экспрессии молекул адгезии и уменьшения воспалительного инфильтрата в псориатических бляшках.[25]

Основной путь выведения - выдох CO.2, небольшое количество выводится с мочой или фекалиями.[25]

Нет доказательств взаимодействия ДМФ с цитохромом P450 и наиболее распространенными переносчиками оттока и захвата, и, следовательно, не ожидается никаких взаимодействий с лекарственными препаратами, метаболизируемыми или транспортируемыми этими системами.[25]

Синтез и реакции

Существует несколько методов лабораторного синтеза ДМФ, из которых сообщается о методах, включая изомеризация алкена из диметилмалеат,[31][32][33] и Этерификация Фишера из фумаровая кислота.[31]

Диметилфумарат - старое соединение, используемое в промышленной химии, и его можно купить тоннами; с 2012 года его можно было купить по цене от 1 до 50 долларов за метрическую тонну при минимальной закупке двух тонн.[34][11]

Соединение подвергается электрогидродимеризации.[35]

Побочные эффекты

При лечении псориаза наиболее частыми побочными эффектами являются желудочно-кишечные явления, гиперемия и лимфопения, которые обычно незначительны. Другие нежелательные явления включают: прогрессирующая мультифокальная лейкоэнцефалопатия (ПМЛ) и синдром Фанкони, которые считаются редкими. ПМЛ, вероятно, вызывается сочетанием факторов. Предыдущее заражение вирусом Джона-Каннингема (JCV) считается предпосылкой для развития ПМЛ. В обзоре ПМЛ все подтвержденные случаи относились к пациентам, подвергавшимся периодам различной лимфопении.[36]

При рассеянном склерозе побочные эффекты включают приливы крови и желудочно-кишечные расстройства, такие как диарея, тошнота и боль в верхней части живота.[9] Этикетка препарата включает предупреждения об опасности анафилаксии и ангионевротического отека, ПМЛ, лимфопения и повреждение печени.[4][37]

Нет информации о том, как ДМФ влияет на плод во время беременности; в испытаниях на животных было выявлено повреждение плода в клинически значимых дозах.[4]

Потребительские товары

Были случаи тяжелого контактного дерматита, который, вероятно, был связан с контактной аллергией на диметилфумарат недавно приобретенных диванов и стульев. Диметилфумарат оказался аллергический сенсибилизатор при очень низких концентрациях, производя экзема при контактной аллергии, которую трудно лечить. Концентрация всего 1 ppm (частей на миллион) может вызывать аллергические реакции в самых тяжелых случаях.[38] Есть лишь несколько одинаково сильных сенсибилизаторов.[39]

Риск сенсибилизации был доведен до сведения общественности после инцидента с «отравленным стулом», когда китайский производитель Linkwise произвел двухместные диваны с пакетиками ДМФ внутри, чтобы предотвратить появление плесени во время хранения или транспортировки.[40] В Финляндии, где стулья продавались с 2006 по 2007 год, у 60 пользователей появилась серьезная сыпь.[39] Причина была определена как аллергическая реакция, вызванная ДМФ, Тапио Рантанен из Финляндии, и его оригинальная статья стала заголовком в июльском номере журнала за 2008 год. Британский журнал дерматологии.[38] В Великобритании диваны продает Аргос, Земля Кожи и Walmsley Furnishing, содержащие это химическое вещество, причинили более сотни травм.[39] Argos забрал диваны из магазинов и связался с покупателями, чтобы забрать те, которые были проданы - Land of Leather забрала диваны, не уведомив покупателей, а Уолмсли сказал, что они сняли саше с проданных диванов после того, как опасность стала известна.[41][42] Опасность привлекла внимание общественности в 2008 году, когда BBC Сторожевая собака Программа предупредила потребителей о диванах.[41][43]

в Евросоюз, использование ДМФ в производстве потребительских товаров запрещено с 1998 года, а в 2009 году также был запрещен импорт потребительских товаров, содержащих ДМФ.[7] Решение Комиссии ЕС 2009/251 от 17 марта 2009 г. потребовало от государств-членов обеспечить, чтобы потребительские товары, содержащие ДМФ, не размещались или не выпускались на рынок с 1 мая 2009 г. Это определенно объявило вне закона любой маркетинг потребительских товаров, содержащих ДМФ, в Европейском Союзе.[44] Запрет на ДМФ, установленный в Решении 2009/251, устанавливает максимальную концентрацию ДМФ в продуктах 0,1 ppm. Решение предписывало, что потребительские товары, содержащие более 0,1 ppm ДМФ, должны быть изъяты с рынка и отозваны у потребителей.

Смотрите также

Рекомендации

  1. ^ а б «Справочный документ к заключениям по досье Приложения XV, предлагающим ограничения на диметилфумарат (DMFu)» (PDF). Европейское химическое агентство. 16 марта 2011. с. 9.
  2. ^ Линкер Р.А., Хагикия А. Диметилфумарат при рассеянном склерозе: последние разработки, доказательства и место в терапии. Ther Adv Chronic Dis. 2016; 7 (4): 198-207.
  3. ^ а б Мровец, Ульрих; Альтмейер, Питер; Бибер, Томас; и другие. (2007). «Лечение псориаза эфирами фумаровой кислоты (Фумадерм)». JDDG. 5 (8): 716–7. Дои:10.1111 / j.1610-0387.2007.06346.x. PMID 17659047. S2CID 7431706.
  4. ^ а б c d е ж «Этикетка из диметилфумарата» (PDF). FDA. Декабрь 2017 г.. Получено 19 июля 2018. Для обновлений этикеток см. Индексная страница FDA для NDA 204063
  5. ^ "Агентство EM. Skilarence [Обновлено]".
  6. ^ Макинти, Джоанн. «Фумадерм: доказательства его эффективности и безопасности». Информационный центр лекарственных средств Северо-Запада. Архивировано из оригинал 5 мая 2013 г.. Получено 29 ноябрь 2012.
  7. ^ а б c «Потребители: ЕС запретит диметилфумарат (ДМФ) в потребительских товарах, таких как диваны и обувь» (Пресс-релиз). Европейская комиссия. Получено 29 ноябрь 2012.
  8. ^ а б c «Гастроустойчивые таблетки Skilarence 120 мг - Краткое описание характеристик продукта». Сборник электронных лекарств. Май 2018. Получено 19 июля 2018.
  9. ^ а б Сюй, Чжу; Чжан, Фэн; Sun, FangLi; Гу, КэФэн; Донг, Шуай; Он, Дайан (2015-04-22). «Диметилфумарат от рассеянного склероза». Кокрановская база данных систематических обзоров (4): CD011076. Дои:10.1002 / 14651858.CD011076.pub2. ISSN 1469-493X. PMID 25900414.
  10. ^ Иммуномодулирующие эффекты препаратов для лечения иммунных заболеваний.
  11. ^ а б c d Лоу, Дерек (2 апреля 2013 г.). "Прайс Текфидеры". В трубопроводе.
  12. ^ Ettmayer, P; Schnitzer, R; Бергнер, А; Нар, Х (2017). «Глава 2.02: Стратегии привлечения внимания и лидогенерации». В Чакаламаннил, Самуэль; Ротелла, Дэвид; Уорд, Саймон; Мартинес, Ана; Гил, Кармен (ред.). Комплексная медицинская химия III: Том 2: Технологии открытия лекарств. Эльзевир. п. 58. ISBN 9780128032015.
  13. ^ Лийнен Р., Выдр Э., Балак Д., и другие. Долгосрочная безопасность и эффективность высоких доз диметилфумарата при лечении псориаза средней и тяжелой степени тяжести: проспективное одно слепое последующее исследование. J Dermatolog Treat. 2016; 27 (1): 31-36.
  14. ^ Блэр HA. Диметилфумарат: обзор умеренного и тяжелого бляшечного псориаза. Наркотики. 2017 г.
  15. ^ а б c Винлуан, Франк (17 января 2017 г.). «Xconomy: Biogen заплатит 1,25 миллиарда долларов для урегулирования судебного разбирательства по фармацевтическому патенту на лекарство от РС». Xconomy.
  16. ^ «FDA одобряет новый препарат для лечения рассеянного склероза: Tecfidera». FDA. 27 марта 2013 г.. Получено 2013-04-05.
  17. ^ «Твердые капсулы Tecfidera 120 мг и 240 мг - гастроустойчивые - Краткое описание характеристик продукта». Сборник электронных лекарств. Февраль 2018 г.. Получено 19 июля 2018.
  18. ^ Берк, MJ; Ричардсон, Дж; Джордж, Э; Адлер, AI (ноябрь 2014 г.). «Диметилфумарат для лечения ремиттирующего рассеянного склероза». Ланцет. Неврология. 13 (11): 1077–1078. Дои:10.1016 / S1474-4422 (14) 70159-0. PMID 28845815. открытый доступ
  19. ^ «Biogen проигрывает патентный спор с Mylan, ставя под сомнение будущее своего главного препарата». BioPharma Dive. Получено 2020-06-19.
  20. ^ «КОРОТКО-Биоген заявляет о решении апелляционного суда в отношении патента, относящегося к Tecfidera». Рейтер. 2020-06-18. Получено 2020-06-19.
  21. ^ Альперт, Билл. «Запасы биогена падают после того, как судья вынес постановление против его самого большого препарата». www.barrons.com. Получено 2020-06-19.
  22. ^ Бойленд, E; Chasseaud, LF (1967). «Катализируемые ферментами конъюгации глутатиона с ненасыщенными соединениями». Биохимический журнал. 104 (1): 95–102. Дои:10.1042 / bj1040095. ЧВК 1270549. PMID 6035529.
  23. ^ Кубал, Джина; Мейер, Дэвид Дж .; Норман, Ричард Э .; Сэдлер, Питер Дж. (1995). «Исследования конъюгации глутатиона in vitro с помощью 1H ЯМР-спектроскопии. Некатализированные и катализируемые глутатион-трансферазой реакции». Химические исследования в токсикологии. 8 (5): 780–91. Дои:10.1021 / tx00047a019. PMID 7548762.
  24. ^ Шмидт, Томас Дж .; Ак, Мухаррем; Мровец, Ульрих (2007). «Реакционная способность диметилфумарата и метилгидрогенфумарата по отношению к глутатиону и N-ацетил-1-цистеину - получение S-замещенных сложных эфиров тиоянтарной кислоты». Биоорганическая и медицинская химия. 15 (1): 333–42. Дои:10.1016 / j.bmc.2006.09.053. PMID 17049250.
  25. ^ а б c d е "Сводка характеристик продукта Skilarence" (PDF). Альмиралл, май 2018 г. [обновлено]. Проверить значения даты в: | дата = (помощь)
  26. ^ Голдхилл, Джон (15 сентября 2015 г.). «Неутешительные данные по псориазу фазы 2, представленные для пролекарства монометилфумарата, XP23829». Достижения в открытии лекарств.
  27. ^ "Vumerity (ранее BIIB098 и ALKS 8700)". Новости о рассеянном склерозе сегодня. 1 ноября 2019 г.. Получено 21 февраля 2020.
  28. ^ «Biogen и Alkermes объявляют об одобрении FDA препарата VUMERITY (дироксимела фумарата) для лечения рассеянного склероза». Биоген. Получено 2020-02-21.
  29. ^ Schulze-Topphoff, U; Варрин-Дойер, М; Пекарек, К; Спенсер, СМ; Шетти, А; Sagan, SA; Кри, BA; Собель, РА; Випке, БТ; Steinman, L; Scannevin, RH; Замвил С.С. (26 апреля 2016 г.). «Лечение диметилфумаратом индуцирует адаптивную модуляцию и модуляцию врожденного иммунитета независимо от Nrf2». Труды Национальной академии наук Соединенных Штатов Америки. 113 (17): 4777–82. Bibcode:2016ПНАС..113.4777С. Дои:10.1073 / pnas.1603907113. ЧВК 4855599. PMID 27078105.
  30. ^ Нтранос, Ахилл; Нтранос, Василис; Боннефил, Валентина; Лю, Цзя; Ким-Шульце, Сынхи; Он, Е; Чжу, Юньцзяо; Брандштадтер, Рэйчел; Уотсон, Кори Т; Шарп, Эндрю Дж; Кац Санд, Илана; Касачча, Патриция (март 2019 г.). «Фумараты нацелены на метаболико-эпигенетическое взаимодействие Т-клеток, возвращающихся в мозг, при рассеянном склерозе». Мозг. 142 (3): 647–661. Дои:10.1093 / мозг / awy344. ЧВК 6821213. PMID 30698680.
  31. ^ а б Два подхода к синтезу диметилфумарата, демонстрирующие фундаментальные принципы органической химии Брайан Э. Лав и Лиза Дж. Беннетт Журнал химического образования 2017 94 (10), 1543-1546 Дои:10.1021 / acs.jchemed.6b00818
  32. ^ Ледли, Дэвид Б.; Венцель, Томас Дж .; Хендриксон, Сьюзан М. (1989). «Изомеризация диметилмалеата в диметилфумарат: студенческий эксперимент с использованием высокоэффективной жидкостной хроматографии». Журнал химического образования. 66 (9): 781. Bibcode:1989JChEd..66..781L. Дои:10.1021 / ed066p781.
  33. ^ Fryhle, Craig B .; Рыбак, Кэрол М .; Шкив, Кеннет Э. (1991). «Изомеризация диметилмалеата в диметил фумарат: студенческий эксперимент, иллюстрирующий катализируемую амином изомеризацию алкена, стереохимические принципы, сублимацию и идентификацию продукта с помощью спектроскопических методов». Журнал химического образования. 68 (12): 1050. Bibcode:1991JChEd..68.1050F. Дои:10.1021 / ed068p1050.
  34. ^ Гамильтон, Майк (13 сентября 2012 г.). "Какая же польза от нового препарата?". Биотехнологический перевод.
  35. ^ Д. А. Уайт (1981). «Электрогидродимеризация активированного алкена: тетраэтил 1,2,3,4-бутантетракарбоксилат». Органический синтез. 60: 58. Дои:10.15227 / orgsyn.060.0058.
  36. ^ Гизельбах RJ, Muller-Hansma AH, Вейбург MT, и другие. Прогрессирующая мультифокальная лейкоэнцефалопатия у пациентов, получавших эфиры фумаровой кислоты: обзор 19 случаев. J Neurol. 2017; 264 (6): 1155-1164.
  37. ^ «Сообщение FDA по безопасности лекарств: FDA предупреждает о случае редкой инфекции головного мозга PML с лекарством Tecfidera (диметилфумарат)».. fda.gov. Получено 2 декабря 2014.
  38. ^ а б Рантанен, Т. (2008). «Причиной китайской эпидемии дерматита диванов и кресел, вероятно, является контактная аллергия на диметилфумарат, новый мощный контактный сенсибилизатор». Британский журнал дерматологии. 159 (1): 218–21. Дои:10.1111 / j.1365-2133.2008.08622.x. PMID 18503603. S2CID 45134115.
  39. ^ а б c "Myrkkytuoli-ihottumien syy selvisi". YLE Uutiset (на финском). YLE. 2008-04-24. Получено 2008-06-10.
  40. ^ "Заявление о ядовитом диване женщины из Клифтона". The Nottingham Post. Локальный мир. 2 апреля 2009 г.[постоянная мертвая ссылка]
  41. ^ а б BBC - Потребитель - ТВ и радио - диваны чешутся В архиве 22 февраля 2008 г. Wayback Machine
  42. ^ Би-би-си: Судья отклоняет претензии о «токсичном диване» в случаях ожогов, 18 марта 2010 г.
  43. ^ «BBC: 3 сообщения о диметилфумарате в мебели». Апрель 2010 г.
  44. ^ «2009/251 / EC: Решение Комиссии от 17 марта 2009 г.».

внешняя ссылка