WikiDer > Стресс эндоплазматического ретикулума в бета-клетках

Endoplasmic reticulum stress in beta cells

Бета-клетки активно участвуют в синтезе и секреции инсулин. Поэтому они особенно чувствительны к эндоплазматический ретикулум (ER) стресс и последующие развернутый белковый ответ (UPR). Тяжелые или продолжительные эпизоды стресса ER могут привести к гибели бета-клеток,[1] которые могут способствовать развитию как типа I, так и типа II сахарный диабет.[2]

ER стресс в бета-клетках связывает ожирение с диабетом 2 типа и воспаление с диабетом 1 типа.

ER стресс в периферических клетках также был связан с резистентность к инсулину,[3] предшественник диабет 2 типа.

Активация стресса ER

Модель того, как стресс ER участвует в гибели ß-клеток и сахарном диабете II типа

Стресс ER может быть активирован множеством факторов. В условиях эксперимента чрезмерное липид (что может произойти после ожирение, обычное состояние, предшествующее диабет 2 типа) и провоспалительный цитокины (что может произойти после воспаление, общая причина диабет 1 типа) может активировать стресс ER в бета-клетках.

Причины, такие как неправильная обработка белка [4] и торговля [5] или несоответствующий кальций регулирование [6] вероятны при липид-опосредованном стрессе ER. С другой стороны, цитокины могут активировать стресс ЭР, уменьшая кальциевый насос. Serca2b (также известен как Atp2a2), что приводит к последующему истощению запасов кальция в ЭР.[7]

ER Стресс и воспаление

Все три пути, участвующие в разрешении стресса ER за счет Развернутый белковый ответ (UPR) также связаны с воспалением.[8] Эти два пути очень связаны, и было показано, что оба активируют друг друга.[8]

Разрешение стресса ER

Активация стресса ER липидами приводит к типичному Развернутый белковый ответ (UPR) для первичного восстановления функции ER, в то время как стресс ER, активируемый цитокинами, приводит к атипичному UPR, который преимущественно активирует апоптоз в бета-клетках.[9]

UPR активируется, когда GRP78, a.k.a. BiP, a шаперон, сворачивающий белок, рекрутируется, чтобы помочь в сворачивании белка. В β-клетках выработка инсулина является основным источником неправильно свернутого белка.[1]. GRP78 обычно связывается с люминальным доменом ATF6, IRE1, и PERK, который не позволяет им инициировать соответствующие пути UPR. Когда GRP78 задействован для помощи в сворачивании белка, несвязанные ATF6, IRE1 и PERK способны инициировать UPR.[10] UPR также активируется цитокинами.[8]

ER-стресс активирует апоптоз через Гомологичный белок C / EBP (НАРЕЗАТЬ)[11]

Измерение

ER стресс можно измерить с помощью количественного анализа в реальном времени. ОТ-ПЦР для измерения скорости, с которой XBP1 расщепляется IRE1 когда UPR активирован.[12] Расщепление мРНК XBP1 приводит к трансляции фактор транскрипции для генов, устраняющих стресс ER[10]. Измерение скорости, с которой расщепляется XBP1, дает количественную оценку стресса ER в реальном времени.

Рекомендации

  1. ^ а б Eizirik DL, Cardozo AK, Cnop M (2008) Роль стресса эндоплазматического ретикулума при сахарном диабете. Endocr Rev 29: 42-61
  2. ^ Laybutt DR, Preston AM, Akerfeldt MC et al (2007) Стресс эндоплазматического ретикулума способствует апоптозу бета-клеток при диабете 2 типа. Диабетология 50: 752-763
  3. ^ Веллен, Кэтрин Э .; Хотамислигил, Гекхан С. (2005-05-02). «Воспаление, стресс и диабет». Журнал клинических исследований. 115 (5): 1111–1119. Дои:10.1172 / JCI25102. ISSN 0021-9738. ЧВК 1087185. PMID 15864338.
  4. ^ Jeffrey KD, Alejandro EU, Luciani DS et al (2008) Карбоксипептидаза E опосредует индуцированный пальмитатом стресс ER бета-клеток и апоптоз. Proc Natl Acad Sci USA 105: 8452–8457
  5. ^ Preston AM, Gurisik E, Bartley C, Laybutt DR, Biden TJ (2009) Уменьшение переноса эндоплазматического ретикулума (ER) в белок Гольджи способствует стрессу ER в липотоксических бета-клетках мыши, способствуя перегрузке белков. Диабетология 52: 2369–2373
  6. ^ Cunha DA, Hekerman P, Ladriere L et al (2008) Инициирование и выполнение липотоксического стресса ER в бета-клетках поджелудочной железы. J Cell Sci 121: 2308–2318
  7. ^ Oyadomari S, Takeda K, Takiguchi M et al (2001) Апоптоз, индуцированный оксидом азота в бета-клетках поджелудочной железы, опосредуется путем стресса эндоплазматического ретикулума. Proc Natl Acad Sci USA 98: 10845–10850.
  8. ^ а б c Хотамислигил, Гекхан С. (март 2010 г.). «Стресс эндоплазматической сети и воспалительная основа метаболических заболеваний». Клетка. 140 (6): 900–917. Дои:10.1016 / j.cell.2010.02.034. ISSN 0092-8674. ЧВК 2887297. PMID 20303879.
  9. ^ Пирот П., Эйзирик Д.Л., Кардозо А.К. (2006) Интерферон-гамма потенцирует смерть, вызванную стрессом эндоплазматического ретикулума, за счет снижения защитных механизмов бета-клеток поджелудочной железы. Диабетология 49: 1229–1236.
  10. ^ а б Ван, Мяо; Кауфман, Рэндал Дж. (Январь 2016 г.). «Неправильная укладка белков в эндоплазматическом ретикулуме как канал к заболеваниям человека». Природа. 529 (7586): 326–335. Дои:10.1038 / природа17041. ISSN 0028-0836.
  11. ^ Ху, Хай; Тиан, Минсин; Дин, Чан; Юй Шэнцин (04.01.2019). «Функции фактора транскрипции гомологичного белка C / EBP (CHOP) в индуцированном стрессом апоптоза эндоплазматического ретикулума и микробной инфекции». Границы иммунологии. 9: 3083. Дои:10.3389 / fimmu.2018.03083. ISSN 1664-3224. ЧВК 6328441. PMID 30662442.
  12. ^ ван Шадевийк, Аннемари; van’t Wout, Emily F.A .; Столк, Ян; Хиемстра, Питер С. (март 2012 г.). «Количественный метод обнаружения мРНК сплайсированного X-box-связывающего белка-1 (XBP1) в качестве меры стресса эндоплазматического ретикулума (ER)». Клеточный стресс и шапероны. 17 (2): 275–279. Дои:10.1007 / s12192-011-0306-2. ISSN 1355-8145. ЧВК 3273559. PMID 22038282.