WikiDer > Эпигенетическая регуляция нейрогенеза

Epigenetic regulation of neurogenesis

Эпигенетика изучение наследственных изменений в экспрессия гена которые не являются результатом изменений в последовательность ДНК. Нейрогенез это механизм для нейрон распространение и дифференциация. Это влечет за собой множество различных сложных процессов, которые зависят от времени и порядка.[1] Такие процессы, как пролиферация нейронов, спецификация судьбы, дифференциация, созревание и функциональная интеграция новорожденных клеток в существующие нейронные сети все взаимосвязаны.[2] В последнее десятилетие[когда?] много эпигенетический было показано, что регуляторные механизмы играют большую роль во времени и определении нервных окончаний. стволовая клетка родословные.[1]

Соответствующие механизмы и определения

Эпигенетические механизмы

Три важных метода эпигенетической регуляции включают: гистоновая модификация, Метилирование ДНК и деметилирование, и микроРНК (miRNA) выражение. Гистоны сохранить ДНК эукариотическая клетка плотно упакованы за счет зарядовых взаимодействий между положительным зарядом гистонового хвоста и отрицательным зарядом ДНК, а также между гистоновыми хвостами соседних нуклеосомы. Хотя существует множество различных типов модификаций гистонов, в нейронной эпигенетике исследовались два основных механизма: метилирование гистонов и ацетилирование гистонов.[1][3] В бывшем, метильные группы добавляются или удаляются к гистону, изменяя его структуру и обнажая хроматин и ведет к активация гена или деактивация. В последнем случае ацетилирование гистонов заставляет гистон более свободно удерживать ДНК, что позволяет активнее активировать гены. Метилирование ДНК, при котором метильные группы добавляются к остаткам цитозина или аденозина на ДНК, является более продолжительным методом инактивации генов, чем модификация гистонов, хотя в некоторых случаях все же обратимо.[1][3] МикроРНК представляют собой небольшую форму некодирующая РНК (нкРНК), которые часто действуют как механизмы «тонкой настройки» для экспрессии генов, подавляя или индуцируя информационную РНК (мРНК) в нервных клетках, но также могут действовать напрямую с факторы транскрипции управлять нейрогенезом.[1][3][4][5]

Эпигенетическая регуляция в головном мозге

Эмбриональный нейрогенез

Модификации гистонов

Нервные стволовые клетки генерируют кору головного мозга точно «наизнанку» с тщательно контролируемыми механизмами синхронизации. Форма ранних нейронов глубокие слои в коре головного мозга у новорожденных образуют верхние слои. Эта временная программа видна in vitro а также in vivo.[1][3] Было показано, что метилирование гистонов является одним из эпигенетических регуляторных механизмов, который изменяет пропорциональную продукцию нейронов глубокого и верхнего слоя. В частности, удаление Еж2 кодирование гистон-метилтрансферазы привело к двукратному снижению экспрессии BRN2 и SATB2 экспрессия нейронов верхнего слоя, не влияя на количество нейронов в слоях V и VI. Аналогичным образом ацетилирование гистонов через гистоновая деацетилаза (HDAC) ингибитор вальпроевая кислота, терапевтическое средство от эпилепсии, в нейронных предшественниках мышиных эмбриональных стволовых клеток (ESC) не только индуцирует дифференцировку нейронов, но также избирательно обогащает популяцию нейронов верхнего слоя. Таким образом, было предположено, что ингибирование HDAC способствует прогрессированию дифференцировки нейронов, приводя к переключению судьбы с продуцирующих предшественников глубокого слоя на предшественников верхнего слоя. Однако причины этой селективной дифференциации и контроля времени в результате ингибирования HDAC еще полностью не поняты.[3]

Метилирование ДНК

Критическая природа метилирования ДНК для кортикогенез было показано в экспериментах с нокаутом на мышах. Когда DNMT3b и DNMT1 были удален отдельно у эмбрионов мышей они погибли из-за нарушения нервная трубка разработка. Подавление DNMT3a не вызывает эмбриональной летальности, но действительно приводит к серьезным нарушениям постнатального нейрогенеза.[1][3] Во многом это связано со сроками, в которые действуют эти эпигенетические механизмы. DNMT3b экспрессируется в ранних нейральных клетках-предшественниках и уменьшается по мере развития нервной системы, а DNMT3a едва обнаруживается вплоть до 10-го дня эмбриона (E.10). Однако на E.10 экспрессия DNMT3a значительно возрастает с E13.5 и в зрелом возрасте. В постнатальном переднем мозге DNMT3a экспрессируется в субвентрикулярной зоне (SVZ) и гиппокампе. зубчатые извилины, основные места для нейрогенеза взрослых.[1][2] Потеря DNMT3a в постнатальных нейральных клетках-предшественниках приводит к подавлению нейронных генов, таких как Dlx2, Neurog2, и Sp8; но активация генов, участвующих в астроглиальный и олигодендроглиальный дифференцировка, что указывает на роль в переключении клеточной судьбы от нейрогенеза к глиогенез. Деметилирование ДНК, а также метилирование определенных генов позволяет нейрогенезу протекать в зависимости от времени. Один из таких генов Hes5, гиперметилирован в эмбрионах E7.5, но полностью деметилирован E9.5, который является одним из генов-мишеней в Notch-сигнализация путь. GCM1 и GCM2 деметилируют Hes5 промотор, позволяющий ему реагировать на передачу сигналов NOTCH и инициировать генерацию нервных стволовых клеток.[1] Другой пример - Gfap ген, который необходим для дифференциации астроцитов. Способность дифференцироваться в глиальные клетки подавляется в нервных стволовых клетках с судьбой нейрональных клеток. Это подавление происходит в основном из-за невосприимчивости нервных стволовых клеток к стимуляции, индуцирующей астроциты. Нервные стволовые клетки нечувствительны из-за гиперметилированной ДНК в промоторных областях генов астроцитов, таких как Gfap. Сайт связывания STAT3 в промоторной области Gfap гиперметилирован на E11.5 и почти не на E14.5, в этот момент он способен получать стимуляцию астроцитов и начинать цитокин-индуцируемую дифференцировку астроцитов.[3]

миРНК

Механизм миРНК

Исследования, проведенные Де Пьетри Тонелли и Кавасе-Кога, показали условный нокаут из Дайсер, фермент, широко используемый для синтеза miRNA, у мышей неокортекс привело к уменьшению размера коры, усилению апоптоза нейронов и недостаточному расслоению кортизола. Нейроэпителиальные клетки и клетки-предшественники не были затронуты до E.14, после чего они также подверглись апоптозу. Это не показывает, какие miRNAs были ответственны за различные затронутые факторы, но это показывает, что существует стадия-специфическая потребность в экспрессии miRNA в кортикальном развитии.[1][5][6][7] miR-124, наиболее распространенная микроРНК в центральной нервной системе, контролирует развитие клонов субвентрикулярная зона нейральные клетки-предшественники в нейробласты путем подавления продукции белка путем нацеливания Sox9. Еще один крупный игрок на микроРНК - это miR-9/9 *. Было показано, что в эмбриональном нейрогенезе miR-9 регулирует дифференцировку и самообновление нейронов.[1][4][5] Эктопическая экспрессия miR-9 в развивающейся коре головного мозга мыши привела к преждевременной дифференцировке нейронов и нарушила миграцию новых нейронов за счет нацеливания Foxg1.[1]

Вопреки идее о том, что микроРНК являются лишь механизмами тонкой настройки, недавние исследования показали, что miR-9 и miR-124 могут действовать вместе, направляя фибробласты в нервные клетки. Факторы транскрипции и регуляторные гены, такие как Neurod1, Ascr1, и Myt1l, которые ранее считались ответственными за это явление, не трансформировали человеческие фибробласты в отсутствие miR-9 и miR-124, но в присутствии микроРНК и отсутствии факторов транскрипции трансформация фибробластов человека продолжалась, хотя и в менее эффективным способом.[1][4][5]

Взрослый нейрогенез

Метилирование ДНК

Нейрогенез продолжается после развития до взрослого возраста.[2] Остановка роста и индуцирование повреждений ДНК, бета (GADD45b) необходим для деметилирования промоторов критических генов, ответственных за развитие новорожденных нейронов, таких как нейротрофический фактор головного мозга (BDNF) и основной фактор роста фибробластов (FGF2).[8] Таким образом, повышающая регуляция GADD45b приводит к усилению деметилирования, увеличению BDNF и FGF2 и, в конечном итоге, к большему количеству нервных клеток-предшественников.[1][8]

Модификация гистона

Деацетилирование гистонов также играет большую роль в пролиферации и самообновлении постнатальных нервных стволовых клеток. HDAC, экспрессируемые нейронами, взаимодействуют с Tlx, важный регулятор нервных стволовых клеток, подавляющий гены-мишени TLX. Это включает ингибитор циклин-зависимой киназы P21 и ген супрессора опухоли. Pten способствовать пролиферации нервных стволовых клеток. Ингибирование HDACS противоэпилептическим лекарственным средством вальпроевой кислотой вызывает дифференцировку нейронов, как в эмбриональном нейрогенезе, но также ингибирует дифференцировку глиальных клеток взрослых нервных стволовых клеток. Вероятно, это опосредуется активацией нейрональных специфических генов, таких как нейрогенные факторы транскрипции основной спираль-петля-спираль NEUROD, NEUROGENENIN1 и Math1. Условная потеря HDAC1 и HDAC2 в нейронных клетках-предшественниках не позволяет им дифференцироваться в нейроны, а их потеря в олигодендритических клетках-предшественниках нарушает образования олигодендроцитов, что позволяет предположить, что деацетляция гистонов играет важную, но варьирующую роль на разных стадиях развития нейронов.[1]

миРНК

miR-9 нацелен на ядерный рецептор TLX во взрослом нейрогенезе для стимулирования дифференцировки нервов и подавления пролиферации нервных стволовых клеток. Он также влияет на спецификацию подтипа нейронов и регулирует рост аксонов, ветвление и нацеливание в центральной нервной системе посредством взаимодействия с HES1, молекула гомеостаза нервных стволовых клеток.[1][5] miR-124 способствует выходу из клеточного цикла и дифференцировке нейронов в нейрогенезе взрослых. Исследования на мышах показали, что эктопическая экспрессия miR-124 демонстрирует преждевременную дифференцировку нервных клеток-предшественников и истощение в субвентрикулярной зоне.[5]


В памяти

Ацетилирование гистонов играет динамическую роль в контроле формирования памяти и синаптической пластичности. Ингибиторы HDAC оказали положительное действие на мышей с когнитивными дефектами, такими как болезнь Альцгеймера, и улучшили познавательные способности мышей дикого типа. Было показано, что HDAC2 играет отрицательную роль в памяти и обучении. Sirt1, гистонацетилаза, снижает способность к формированию памяти, способствуя экспрессии miR-134, которая нацелена на критический зависимый от активности фактор транскрипции (CREB), необходимый для обучения и памяти.[8]

Семейство генов, индуцируемых задержкой роста и повреждением ДНК 45 (Gadd45), играет большую роль в гиппокампе. Gadd45 способствует долгосрочному потенцированию гиппокампа и улучшает постоянную память на двигательную активность, аверсивную обусловленность и пространственную навигацию.[9] Кроме того, было показано, что метилирование ДНК важно для зависимой от активности модуляции нейрогенеза взрослых в гиппокампе, которая опосредуется GADD45b. GADD45b, по-видимому, действует в зрелых нейронах в качестве сенсора изменений окружающей среды, которые он выражает через эти изменения метилирования.[1] Это было определено путем изучения эффектов применения электрического стимула к зубчатой ​​извилине (DG) гиппокампа у нормальных мышей и мышей с нокаутом по GADD45b. У нормальных мышей применение электростимуляции к DG увеличивало нейрогенез за счет увеличения BDNF. Однако у мышей с дефицитом GADD45b электрический стимул имел меньший эффект. Дальнейшее исследование показало, что около 1,4% Острова CpG в DG нейроны активно метилируются и деметилируются при ударе электрическим током. Это показывает, что состояния постмитотического метилирования нейронов не статичны, и, учитывая, что оборудование для поражения электрическим током, такое как использованное в исследовании, оказывает терапевтическое воздействие на пациентов с депрессией и другими психическими расстройствами, остается вероятность того, что эпигенетические механизмы может играть важную роль в патофизиологии нервно-психических расстройств.[2][8] DNMT1 и DNMT3a необходимы в сочетании для обучения, памяти и синаптической пластичности.[8]

Нарушение эпигенетической регуляции и неврологические расстройства

Изменения в эпигеномном механизме приводят к нарушению процессов метилирования ДНК и ацетилирования гистонов, что приводит к изменениям на уровне транскрипции генов, участвующих в патогенез нервных дегенеративных заболеваний, таких как болезнь Паркинсона, Болезнь Альцгеймера, шизофрения и биполярное расстройство.[1][10]

Болезнь Альцгеймера

Экспрессия микроРНК имеет решающее значение для нейрогенеза. У пациентов с болезнью Альцгеймера miR-9 и miR-128 активируются, тогда как miR-15a подавляются.[4] У пациентов с болезнью Альцгеймера также наблюдается снижение нейротрофического фактора головного мозга, который, как было показано, подавляется метилированием ДНК.[8] Хотя наиболее очевидным доказательством эпигенетического влияния на болезнь Альцгеймера считается ген, контролирующий белок, ответственный за амилоидная бляшка формирование Приложение. Этот ген имеет очень высокое содержание GC в промоутер регион, что означает, что он очень чувствителен к метилированию ДНК. Было показано, что этот промоторный сайт естественным образом снижает метилирование при старении, что свидетельствует о параллелях между старением и уже хорошо известной болезнью Альцгеймера.[11][12] Тяжелые металлы, похоже, также влияют на эпигенетические механизмы. В частности, в случае APP было показано, что воздействие свинца в более раннем возрасте вызывает заметную сверхэкспрессию белка APP, что приводит к большему количеству амилоидных бляшек позже в стареющем мозге.[12]

Взаимосвязь возраста метилирования ДНК была дополнительно исследована в промоторных областях нескольких генов, связанных с болезнью Альцгеймера, в мозге вскрытие пациенты с поздним началом болезни Альцгеймера. У пожилых пациентов, похоже, больше аномальных эпигенетических механизмов, чем у более молодых пациентов, несмотря на то, что оба умерли от болезни Альцгеймера. Хотя это само по себе не является убедительным доказательством чего-либо, это привело к возрастной эпигенетический дрейф Теория, согласно которой аномалии эпигенетического аппарата и воздействие определенных факторов окружающей среды, которые возникают в более раннем возрасте, намного позже приводят к аномальным паттернам метилирования ДНК, что способствует спорадической предрасположенности к болезни Альцгеймера.[12]

Модификации гистонов также могут влиять на болезнь Альцгеймера, но различия между эффектами HDAC в мозге грызунов по сравнению с мозгом человека озадачили исследователей.[12] Поскольку фокус нейродегенеративных заболеваний начинает смещаться в сторону эпигенетическая фармакология, можно ожидать, что взаимодействия модификаций гистонов в отношении нейрогенеза станут более ясными.

Рекомендации

  1. ^ а б c d е ж грамм час я j k л м п о п q р Hu, X.L .; Wang, Y .; Шен, К. (2012). «Эпигенетический контроль выбора клеточной судьбы в нервных стволовых клетках». Белки и клетки. 3 (4): 278–290. Дои:10.1007 / s13238-012-2916-6. ЧВК 4729703. PMID 22549586.
  2. ^ а б c d Файгл, Роланд; Песня, Хунцзюнь (2013). «Сигнальные механизмы, регулирующие нейрональные стволовые клетки взрослых и нейрогенез». Biochimica et Biophysica Acta (BBA) - Общие предметы. 1830 (2): 2435–2448. Дои:10.1016 / j.bbagen.2012.09.002. ЧВК 3541438. PMID 22982587.
  3. ^ а б c d е ж грамм MuhChyi, Chai; Джулианди, Берри; Мацуда, Тайто; Накашима, Киничи (октябрь 2013 г.). «Эпигенетическая регуляция судьбы нервных стволовых клеток во время кортикогенеза». Международный журнал нейробиологии развития. 31 (6): 424–433. Дои:10.1016 / j.ijdevneu.2013.02.006. PMID 23466416.
  4. ^ а б c d Цзи, Фен; Lv, Xiaohui; Цзяо, Цзяньвэй (февраль 2013 г.). «Роль микроРНК в нервных стволовых клетках и нейрогенезе». Журнал генетики и геномики. 40 (2): 61–66. Дои:10.1016 / j.jgg.2012.12.008. PMID 23439404.
  5. ^ а б c d е ж Солнце, Альфред X; Крэбтри, Джеральд Р.; Ю, Эндрю С. (апрель 2013 г.). «МикроРНК: регуляторы судьбы нейронов». Текущее мнение в области клеточной биологии. 25 (2): 215–221. Дои:10.1016 / j.ceb.2012.12.007. ЧВК 3836262. PMID 23374323.
  6. ^ Де Пьетри Тонелли, Д .; Pulvers, J. N .; Haffner, C .; Murchison, E. P .; Hannon, G.J .; Хаттнер, В. Б. (23 октября 2008 г.). «miRNAs необходимы для выживания и дифференциации новорожденных нейронов, но не для размножения нейронных предшественников во время раннего нейрогенеза в неокортексе эмбриона мыши». Разработка. 135 (23): 3911–3921. Дои:10.1242 / dev.025080. ЧВК 2798592. PMID 18997113.
  7. ^ Кавасе-Кога, Й .; Low, R .; Otaegi, G .; Pollock, A .; Deng, H .; Eisenhaber, F .; Maurer-Stroh, S .; Сан, Т. (26 января 2010 г.). «Фермент РНКазы-III Dicer поддерживает сигнальные пути для дифференцировки и выживания в корковых нервных стволовых клетках мышей». Журнал клеточной науки. 123 (4): 586–594. Дои:10.1242 / jcs.059659. ЧВК 2818196. PMID 20103535.
  8. ^ а б c d е ж Lv, Jingwen; Юнцзюань Синь; Венхао Чжоу; Цзилун Цю (2013). «Эпигенетические переключатели для нервного развития и психических расстройств». Журнал генетики и геномики. 40 (7): 339–346. Дои:10.1016 / j.jgg.2013.04.007. PMID 23876774.
  9. ^ Султан, Фараз; Цзин Ван; Дженнифер Тронт; Дэн Либерманн; Дж. Дэвид Свитт (2012). «Генетическая делеция gadd45b, регулятора активного деметилирования ДНК, улучшает долговременную память и синаптическую пластичность». Журнал неврологии. 32 (48): 17059–17066. Дои:10.1523 / JNEUROSCI.1747-12.2012. ЧВК 3518911. PMID 23197699.
  10. ^ Dempster, E.L .; Pidsley, R .; Schalkwyk, L.C .; Owens, S .; Georgiades, A .; Кейн, Ф .; Калидинди, S .; Picchioni, M .; Kravariti, E .; Toulopoulou, T .; Мюррей, Р. М .; Милл, Дж. (9 сентября 2011 г.). «Эпигенетические изменения, связанные с заболеванием у монозиготных близнецов, несовместимые с шизофренией и биполярным расстройством». Молекулярная генетика человека. 20 (24): 4786–4796. Дои:10.1093 / hmg / ddr416. ЧВК 3221539. PMID 21908516.
  11. ^ Балаш, Р; Вернон, Дж; Харди, Дж (июль 2011 г.). «Эпигенетические механизмы при болезни Альцгеймера: прогресс, но еще многое предстоит сделать». Нейробиология старения. 32 (7): 1181–7. Дои:10.1016 / j.neurobiolaging.2011.02.024. PMID 21669333.
  12. ^ а б c d Даниилиду, М; Koutroumani, M; Цолаки, М (2011). «Эпигенетические механизмы при болезни Альцгеймера». Современная лекарственная химия. 18 (12): 1751–6. Дои:10.2174/092986711795496872. PMID 21466476.

внешняя ссылка