WikiDer > Эрлотиниб

Erlotinib

Эрлотиниб
Эрлотиниб Structural Formulae.png
Эрлотиниб-1m17-3D-balls.png
Клинические данные
Торговые наименованияТарцева
Другие именаЭрлотиниба гидрохлорид
AHFS/Drugs.comМонография
MedlinePlusa605008
Данные лицензии
Беременность
категория
  • Австралия: C[1]
  • НАС: N (еще не классифицировано)[1]
Маршруты
администрация		Устно таблетки
Код УВД
Легальное положение
Легальное положение
Фармакокинетический данные
Биодоступность59%
Связывание с белками95%
МетаболизмПечень (в основном CYP3A4, меньше CYP1A2)
Устранение период полураспада36,2 часа (медиана)
Экскреция> 98% в виде метаболитов, из которых> 90% через кал, 9% через моча
Идентификаторы
Количество CAS
PubChem CID
IUPHAR / BPS
DrugBank
ChemSpider
UNII
КЕГГ
ЧЭБИ
ЧЭМБЛ
Панель управления CompTox (EPA)
ECHA InfoCard100.216.020 Отредактируйте это в Викиданных
Химические и физические данные
ФормулаC22ЧАС23N3О4
Молярная масса393.443 г · моль−1
3D модель (JSmol)
  (проверять)

Эрлотиниб, продается под торговой маркой Тарцева среди прочего, это лекарство, используемое для лечения немелкоклеточный рак легкого (НМРЛ) и панкреатический рак.[2] В частности, он используется при НМРЛ с мутациями в рецептор эпидермального фактора роста (EGFR) - мутация с делецией 19 экзона (del19) или заменой экзона 21 (L858R), которая имеет распространяться на другие части тела.[2] Принимается внутрь.[2]

Общие побочные эффекты включают сыпь, диарею, мышечную боль, боль в суставах и кашель.[2][3] Серьезные побочные эффекты могут включать проблемы с легкими, проблемы с почками, отказ печени, перфорация желудочно-кишечного тракта, Инсульт, и изъязвление роговицы.[2] Использовать в беременность может навредить ребенку.[2] Это рецептор ингибитор тирозинкиназы, который действует на рецептор эпидермального фактора роста (EGFR).[2]

Эрлотиниб был одобрен для медицинского применения в США в 2004 году.[4][2][3] Это на Список основных лекарственных средств Всемирной организации здравоохранения, в котором перечислены самые безопасные и эффективные лекарства, необходимые в система здоровья.[5] В США по состоянию на 2019 год, это стоит около 8 832 долларов США в месяц.[6] В Соединенном Королевстве эта сумма стоит NHS около 1631,53 фунтов стерлингов в месяц.[7]

Медицинское использование

Рак легких

Эрлотиниб при неоперабельном немелкоклеточном раке легкого при добавлении к химиотерапии улучшает Общая выживаемость на 19% и улучшено выживаемость без прогрессирования (ВБП) на 29% по сравнению с одной химиотерапией.[8][9] Соединенные штаты. Управление по контролю за продуктами и лекарствами (FDA) одобрил эрлотиниб для лечения местнораспространенных или метастатический немелкоклеточный рак легкого который потерпел неудачу по крайней мере один химиотерапия режим.[10]

Было показано, что при раке легких эрлотиниб эффективен у пациентов с мутациями EGFR или без них, но, по-видимому, более эффективен у пациентов с мутациями EGFR.[11][12] Общая выживаемость, выживаемость без прогрессирования заболевания и выживаемость в течение одного года аналогичны стандартной терапии второй линии (доцетаксел или пеметрексед). Общий ответ примерно на 50% лучше, чем при стандартной химиотерапии второй линии.[12] Некурящие пациенты и бывшие курильщики легкого курения, с аденокарциномой или такими подтипами, как BAC, с большей вероятностью будут иметь мутации EGFR, но мутации могут возникать у всех типов пациентов. Тест на мутацию EGFR был разработан Genzyme.[13]

Панкреатический рак

В ноябре 2005 г. FDA одобрило эрлотиниб в комбинации с гемцитабин для лечения местнораспространенного, неоперабельного или метастатического панкреатический рак.[14]

Устойчивость к лечению

Эрлотиниб связан с ErbB1 с разрешением 2,6 А; цвет поверхности указывает на гидрофобность.

Как и в случае с другими конкурентными низкомолекулярными ингибиторами тирозинкиназы АТФ, такими как иматиниб в CMLу пациентов быстро развивается резистентность. В случае эрлотиниба это обычно происходит через 8–12 месяцев от начала лечения. Более 50% устойчивости вызвано мутацией в АТФ-связывающем кармане киназного домена EGFR, включающей замену небольшого полярного остатка треонина на большой неполярный остаток метионина (T790M).[15]

Примерно 20% лекарственной устойчивости вызвано усилением рецептор фактора роста гепатоцитов, который ведет ERBB3 зависимая активация PI3K.[16][17]

Побочные эффекты

Общий

  • Сыпь встречается у большинства пациентов. Это похоже на прыщи и в первую очередь затрагивает лицо и шею. Это самоограничение и разрешается в большинстве случаев даже при продолжении использования. Некоторые клинические исследования показали корреляцию между тяжестью кожных реакций и увеличением выживаемости, хотя количественно это не оценивалось.[18] В Журнал клинической онкологии сообщили в 2004 году, что «кожная [кожная] сыпь, по-видимому, является суррогатным маркером клинической пользы, но это открытие должно быть подтверждено в текущих и будущих исследованиях».[19] Информационный бюллетень Границы рака легких сообщил в своем выпуске за октябрь 2003 г.: «Пациенты с кожными реакциями [высыпаниями] от умеренной до тяжелой имеют гораздо лучшую выживаемость, чем пациенты с только легкими реакциями, и намного лучше, чем пациенты без кожных проявлений воздействия лекарств».[20]
  • Диарея
  • Потеря аппетита
  • Усталость
  • Частичное выпадение волос (прядями, а не скоплениями)

Редкий

Взаимодействия

Эрлотиниб не является субстратом ни для одного из печеночных OATP (OATP1B1 или OATP1B3).[23] Кроме того, эрлотиниб не является ингибитором транспортера OATP-1B1 или OATP-1B3.[24]

Эрлотиниб в основном метаболизируется ферментом печени. CYP3A4. Соединения, которые индуцируют этот фермент (т.е. стимулируют его выработку), такие как Зверобой, может снизить концентрацию эрлотиниба, а ингибиторы - увеличить.[25]

Механизм

Эрлотиниб - ингибитор рецепторов эпидермального фактора роста (Ингибитор EGFR). Препарат следует за Ирессой (гефитиниб), который был первым препаратом этого типа. Эрлотиниб специально нацелен на рецептор эпидермального фактора роста (EGFR) тирозинкиназа, который очень выражен и иногда мутировавший при различных формах рака. Он обратимо связывается с аденозинтрифосфат (АТФ) сайт связывания рецептора.[26] Для передачи сигнала две молекулы EGFR должны собраться вместе, чтобы сформировать гомодимер. Затем они используют молекулу АТФ для трансфосфорилирования друг друга по остаткам тирозина, что генерирует остатки фосфотирозина, привлекая фосфотирозин-связывающие белки к EGFR для сборки белковых комплексов, которые передают сигнальные каскады в ядро ​​или активируют другие клеточные биохимические процессы. Когда эрлотиниб связывается с EGFR, образование остатков фосфотирозина в EGFR невозможно, и сигнальные каскады не инициируются.

Общество и культура

Он продается в Соединенных Штатах Genentech[3] и OSI Pharmaceuticals[27] и в другом месте Рош.[28]

Патент на препарат в США истекает в 2020 году.[29] В мае 2012 года окружной суд штата Делавэр США вынес постановление в пользу OSI Pharmaceutical LLC против Mylan Pharmaceuticals, подтверждающее действие патента на эрлотиниб.[нужна цитата] В Индии фармацевтическая фирма по производству дженериков Cipla борется[когда?] с Roche против индийского патента на этот препарат.[30][31]

Цена

В США по состоянию на 2019 год, это стоит около 8 832 долларов США в месяц.[6] В Соединенном Королевстве эта сумма стоит NHS около 1631,53 фунтов стерлингов в месяц.[7]

Рекомендации

  1. ^ а б «Эрлотиниб (Тарцева) во время беременности». Drugs.com. 1 ноября 2019 г.. Получено 23 декабря 2019.
  2. ^ а б c d е ж грамм час «Монография по эрлотинибу для профессионалов». Drugs.com. Получено 12 ноября 2019.
  3. ^ а б c «Тарцева-эрлотиниб гидрохлорид таблетка». DailyMed. 12 декабря 2018 г.. Получено 23 декабря 2019.
  4. ^ «Пакет одобрения лекарственных средств: Tarceva (Эрлотиниб) NDA № 021743». НАС. Управление по контролю за продуктами и лекарствами (FDA). 28 марта 2005 г.. Получено 23 декабря 2019.
  5. ^ Организация, Всемирное здравоохранение (2019 г.). «Типовой список основных лекарственных средств Всемирной организации здравоохранения: 21-й список 2019 г.». HDL:10665/325771. Цитировать журнал требует | журнал = (помощь)
  6. ^ а б «Цены, купоны и программы помощи пациентам Tarceva». Drugs.com.
  7. ^ а б Британский национальный формуляр: BNF 76 (76 изд.). Фармацевтическая пресса. 2018. с. 950. ISBN 9780857113382.
  8. ^ 2009 - SATURN: двойное слепое рандомизированное исследование III фазы поддерживающего лечения эрлотинибом по сравнению с плацебо после отсутствия прогрессирования с химиотерапией на основе платины первой линии у пациентов с распространенным НМРЛ.
  9. ^ Апрель 2010 - Письмо-объявление о показаниях Тарцева
  10. ^ Коэн, Мартин Х .; Джонсон, Джон Р .; Чен, Е-Фонг; Шридхара, Раджешвари; Паздур, Ричард (август 2005 г.). «Резюме одобрения препарата FDA: таблетки эрлотиниба (Тарцева)». Онколог. 10 (7): 461–466. Дои:10.1634 / теонколог.10-7-461. ISSN 1083-7159. PMID 16079312.
  11. ^ Кобаяси К., Хагивара К. (2013). «Мутация рецептора эпидермального фактора роста (EGFR) и индивидуальная терапия при запущенном немелкоклеточном раке легкого (НМРЛ)». Таргетированная онкология. 8 (1): 27–33. Дои:10.1007 / s11523-013-0258-9. ЧВК 3591525. PMID 23361373.
  12. ^ а б Qi WX, Shen Z, Lin F и др. (2012). «Сравнение эффективности и безопасности монотерапии ингибитором тирозинкиназы EFGR со стандартной химиотерапией второй линии при ранее пролеченном распространенном немелкоклеточном раке легкого: систематический обзор и метаанализ». Азиатско-Тихоокеанский журнал профилактики рака. 13 (10): 5177–5182. Дои:10.7314 / APJCP.2012.13.10.5177. PMID 23244131.
  13. ^ «Рош получает лицензию на исследования рака легких EGFR и разработает сопутствующий диагностический тест Tarceva». www.roche.com. Получено 10 января 2020.
  14. ^ Такимото СН, Кальво Э. (15 апреля 2009 г.), Принципы онкологической фармакотерапии
  15. ^ Балак М.Н., Гонг Й., Рили Г.Дж. и др. (2006). «Новые мутации D761Y и общие вторичные мутации T790M в аденокарциномах легких с мутантным рецептором эпидермального фактора роста с приобретенной устойчивостью к ингибиторам киназ». Clin Cancer Res. 12 (1): 6494–501. Дои:10.1158 / 1078-0432.CCR-06-1570. PMID 17085664.
  16. ^ Энгельман Дж. А., Зейнуллаху К., Мицудоми Т. и др. (2007). «Амплификация МЕТ приводит к устойчивости к гефитинибу при раке легких путем активации передачи сигналов ERBB3». Наука. 316 (5827): 1039–43. Bibcode:2007 Наука ... 316.1039E. Дои:10.1126 / science.1141478. PMID 17463250. S2CID 23254145.
  17. ^ EBean J, Brennan C, Shih JY, et al. (2007). «Амплификация MET происходит с мутациями T790M или без них в мутантных опухолях легких по EGFR с приобретенной устойчивостью к гефитинибу или эрлотинибу». PNAS. 104 (52): 20932–7. Bibcode:2007ПНАС..10420932Б. Дои:10.1073 / pnas.0710370104. ЧВК 2409244. PMID 18093943.
  18. ^ Дудек А.З., Кмак К.Л., Купмайнерс Дж. И др. (2006). «Кожная сыпь и бронхоальвеолярная гистология коррелируют с клинической пользой у пациентов, получавших гефитиниб в качестве терапии ранее пролеченного распространенного или метастатического немелкоклеточного рака легкого». Рак легких. 51 (1): 89–96. Дои:10.1016 / j.lungcan.2005.09.002. PMID 16290256.
  19. ^ Перес-Солер Р., Чачуа А., Хаммонд Л.А. и др. (15 августа 2004 г.). «Детерминанты опухолевого ответа и выживаемости с эрлотинибом у пациентов с немелкоклеточным раком легкого». Журнал клинической онкологии. 22 (16): 3238–3247. Дои:10.1200 / JCO.2004.11.057. ISSN 0732-183X. PMID 15310767.
  20. ^ Томас Л. Петти, доктор медицины (2003). «Детерминанты опухолевого ответа и выживаемости с Эрлотинибом у пациентов с немелкоклеточным раком легкого». Журнал клинической онкологии. 1 (17): 3–4.
  21. ^ Ли X, Каменецка TM, Кэмерон MD (2010). «Опосредованная цитохромом P450 биоактивация ингибитора рецептора эпидермального фактора роста эрлотиниба до реактивного электрофила». Метаболизм и утилизация лекарств: биологическая судьба химических веществ. 38 (7): 1238–45. Дои:10.1124 / dmd.109.030361. ISSN 0090-9556. ЧВК 3202369. PMID 20382753.
  22. ^ Рен С., Ли Й, Ли В. и др. (2012). «Смертельное асимметричное интерстициальное заболевание легких после эрлотиниба при раке легких». Дыхание. 84 (5): 431–5. Дои:10.1159/000339508. PMID 22889962.
  23. ^ Хурана В., Миноча М., Пал Д. и др. (Март 2014 г.). «Роль OATP-1B1 и / или OATP-1B3 в расположении печени ингибиторов тирозинкиназы». Метаболизм лекарств Взаимодействие с наркотиками. 29 (3): 179–90. Дои:10.1515 / dmdi-2013-0062. ЧВК 4407685. PMID 24643910.
  24. ^ Хурана В., Миноча М., Пал Д. и др. (Май 2014 г.). «Ингибирование OATP-1B1 и OATP-1B3 ингибиторами тирозинкиназы». Метаболизм лекарств Взаимодействие с наркотиками. 29 (4): 249–59. Дои:10.1515 / dmdi-2014-0014. ЧВК 4407688. PMID 24807167.
  25. ^ Haberfeld, H, ed. (2010). Кодекс Австрии (на немецком языке) (ред. 2010/2011). Вена: Österreichischer Apothekerverlag.
  26. ^ Раймонд Э, Фавр С., Арман Дж. П. (2000). «Тирозинкиназа рецептора эпидермального фактора роста в качестве мишени для противоопухолевой терапии». Наркотики. 60 Дополнение 1: 15–23, обсуждение 41–2. Дои:10.2165/00003495-200060001-00002. PMID 11129168. S2CID 10555942.
  27. ^ Adis International Ltd (2003 г.). «Эрлотиниб: CP 358774, NSC 718781, OSI 774, R 1415». Лекарства в исследованиях и разработках. 4 (4): 243–248. Дои:10.2165/00126839-200304040-00006. ISSN 1174-5886. PMID 12848590.
  28. ^ «FDA одобряет тест Роша как CDx для Tarceva для лечения некоторых пациентов с НМРЛ». GenomeWeb. Получено 10 января 2020.
  29. ^ http://drugpatentwatch.com/p/ingredient/erlotinib, "Подробная информация об общем названии: эрлотиниб", DrugPatentWatch.com
  30. ^ «Рош и индийская компания Glenmark заключили перемирие по поводу дженерика Tarceva». GaBI Online. 22 января 2016. В архиве с оригинала на 24 декабря 2019 г.. Получено 23 декабря 2019.
  31. ^ «Лекарство от рака: Верховный суд разрешает Cipla отозвать апелляцию против Roche». The Economic Times. 16 июня 2017. В архиве с оригинала на 24 декабря 2019 г.. Получено 23 декабря 2019.

внешняя ссылка

  • «Эрлотиниб». Портал информации о наркотиках. Национальная медицинская библиотека США.
  • «Эрлотиниб». Национальный институт рака.