WikiDer > Этомоксир

Etomoxir
Этомоксир
Etomoxir.svg
Имена
Название ИЮПАК
Этил 2- [6- (4-хлорфенокси) гексил] оксиран-2-карбоксилат
Идентификаторы
3D модель (JSmol)
ЧЭМБЛ
ChemSpider
ECHA InfoCard100.225.462 Отредактируйте это в Викиданных
Свойства
C17ЧАС23ClО4
Молярная масса326.82 г · моль−1
Если не указано иное, данные для материалов приведены в их стандартное состояние (при 25 ° C [77 ° F], 100 кПа).
Ссылки на инфобоксы

Этомоксир, или 2 [6 (4-хлорфенокси) гексил] оксиран-2-карбоксилат, является необратимым ингибитором карнитин пальмитоилтрансфераза-1 (CPT-1) на внутренней стороне внешняя митохондриальная мембрана.[1] Это предотвращает образование ацилкарнитинов, шаг, который необходим для транспорта жирных ацильных цепей из цитозоль в межмембранное пространство митохондрии. Этот шаг важен для производства АТФ от окисление жирных кислот. Этомоксир также был идентифицирован как прямой агонист PPARα.[2] Нецелевой эффект был продемонстрирован при высоких концентрациях этогооксира на метаболизм коэнзима-А (КоА).[3]

А двойной слепой перекрестное исследование у взрослых мужчин было показано, что лечение этимоксиром усиливает чувство голода и увеличивает размер порции еды на 22%.[4]

Сообщалось, что этоксир снижает включение пальмитиновая кислота и олеиновая кислота в кардиолипин, хотя он не влияет на активность биосинтеза и ремоделирования кардиолипина.[5]

Этомоксир оказывает нецелевое действие. В высоких концентрациях этаоксир ингибирует комплекс I цепи переноса электронов.[6] Следует проявлять осторожность при интерпретации метаболических эффектов этого соединения.

Лицензирование и клинические разработки

Этомоксир уже прошел фаза II клинической разработки для лечения диабет 2 типа и сердечная недостаточность. Этомоксир прошел доклинические испытания лаборатории Byk Gulden (сейчас Альтана Фарма АГ) с 1981 по 1984 гг.[7] С 1984 по 1993 год в ходе исследований фазы I и II был разработан этотоксир, который показал благоприятное воздействие на сердце и хороший профиль безопасности.[8] В 1999 г. патент был лишен лицензии на MediGene для дальнейших испытаний.[7] В 2001 году компании MediGene были предоставлены расширенные патентные права на использование этогооксира для лечения хроническая сердечная недостаточность.[9] В 2002 году компания MediGene объявила о прекращении фазы II исследования по применению этомоксира при сердечной недостаточности из-за неблагоприятных исходов. побочные эффекты.[10] MediGene профинансировала исследование этогооксира для лечения сердечной недостаточности в 2007 году, но исследование снова было преждевременно прекращено. У четырех из 226 пациентов, принимавших препарат, выявлено недопустимо высокое состояние печени. трансаминаза уровни, которые, как установили экспериментаторы, вероятно, были связаны с лечением.[11] В Колорадский университет в настоящее время имеет патенты на использование этогооксира в качестве противовоспалительное средство и антиканцерогенный агент.[12] Однако клиническая разработка этомоксира была прекращена из-за тяжелой гепатотоксичность связанные с лечением.[13]

использованная литература

  1. ^ Крушинска Ю.Т., Шерратт Х.С. (ноябрь 1987 г.). «Кинетика глюкозы во время острого и хронического лечения крыс 2 [6 (4-хлорфенокси) гексил] оксиран-2-карбоксилатом, этомоксиром». Биохимическая фармакология. 36 (22): 3917–21. Дои:10.1016/0006-2952(87)90458-8. PMID 3689429.
  2. ^ «(+) - Этомоксир (натриевая соль)». Cayman Chemical. Каймановы химические компании. 2015 г.. Получено 18 марта 2015.
  3. ^ Divakaruni AS, Hsieh WY, Minarrieta L, Duong TN, Kim KK, Desousa BR, Андреев AY, Bowman CE, Caradonna K, Dranka BP, Ferrick DA, Liesa M, Stiles L, Rogers GW, Braas D, Ciaraldi TP, Wolfgang MJ , Спарвассер Т., Берод Л., Бенсингер С.Дж., Мерфи А.Н. (сентябрь 2018 г.). «Этомоксир ингибирует поляризацию макрофагов, нарушая гомеостаз КоА». Клеточный метаболизм. 28 (3): 490–503.e7. Дои:10.1016 / j.cmet.2018.06.001. ЧВК 6125190. PMID 30043752.
  4. ^ Калер А., Циммерманн М., Лангханс В. (1999). «Подавление окисления жирных кислот печени и приема пищи у мужчин». Питание. 15 (11–12): 819–28. Дои:10.1016 / s0899-9007 (99) 00212-9. PMID 10575655.
  5. ^ Сюй Ф.Й., Тейлор В.А., Херд Дж.А., Хэтч-генеральный директор (февраль 2003 г.). «Этомоксир опосредует дифференциальное метаболическое преобразование предшественников жирных кислот и глицерина в кардиолипин в клетках H9c2». Журнал липидных исследований. 44 (2): 415–23. Дои:10.1194 / мл. M200335-JLR200. PMID 12576524.
  6. ^ Yao, C.H., G.Y. Liu и др. (2018). «Выявление нецелевых эффектов этаоксира показывает, что карнитин пальмитоилтрансфераза I важна для пролиферации раковых клеток, независимо от бета-окисления». PLoS Biol 16 (3): e2003782.
  7. ^ а б «Кандидаты в наркотики с потенциалом блокбастера». bioscience-beteiligungs-anstalt.com. BioScience Beteiligungs Anstalt. 2015. Архивировано с оригинал 2 апреля 2015 г.. Получено 19 марта 2015.
  8. ^ «MediGene AG начинает фазу 2 клинических испытаний своего продукта, содержащего свинец для сердечных сокращений, этоксира». Оценить. Evaluate Ltd. 12 декабря 2000 г.. Получено 19 марта 2015.
  9. ^ «Права MediGene на этотоксир распространены на новые показания». Оценить группу. Evaluate Ltd. 15 февраля 2001 г.. Получено 19 марта 2015.
  10. ^ «Проект MediGene's Etomoxir отложен». Оценить группу. Evaluate Ltd. 19 апреля 2002 г.. Получено 19 марта 2015.
  11. ^ Holubarsch CJ, Rohrbach M, Karrasch M, Boehm E, Polonski L, Ponikowski P, Rhein S (август 2007 г.). «Двойное слепое рандомизированное многоцентровое клиническое испытание для оценки эффективности и безопасности двух доз этомоксира по сравнению с плацебо у пациентов с умеренной застойной сердечной недостаточностью: исследование ERGO (этаоксир для восстановления окисления глюкозы)». Клиническая наука. 113 (4): 205–12. Дои:10.1042 / CS20060307. PMID 17319797.
  12. ^ Ньюэлл, Марта К., Эван Ньюэлл и Элизабет Виллобос-Менви. Этоксир и соединение 2-дезокси-D-глюкозы; Противовоспалительные, антипролиферативные, антиканцерогенные и ранозаживляющие агенты; Рак с лекарственной устойчивостью. Регенты Университета Колорадо, правопреемник. Патент US7510710 B2. 31 марта 2009 г.
  13. ^ Галлуцци Л., Кепп О., Вандер Хайден М.Г., Кремер Г. (ноябрь 2013 г.). «Метаболические мишени для лечения рака». Обзоры природы. Открытие наркотиков. 12 (11): 829–46. Дои:10.1038 / nrd4145. PMID 24113830. S2CID 10921547.