WikiDer > Мотив FFAT - Википедия

FFAT motif - Wikipedia

А Мотив FFAT (FFAT - аббревиатура от двух фенилаланины (FF) в кислом тракте[nb 1]) это белок мотив последовательности шести определенных аминокислот плюс соседние остатки, которые связываются с белками в Семейство белков VAP.[1]

Первоначальное определение

Классический мотив FFAT был определен на основе обнаружения последовательности EFFDAxE в 16 различных эукариотический цитоплазматический белки (где E = глутамат, F = фенилаланин, D = аспартат, A = аланин, x = любая аминокислота, в соответствии с одной буквой аминокислота код (см. Таблицу стандартных сокращений и свойств аминокислот в аминокислоты). Во всех случаях основная последовательность окружена участками, богатыми кислотами D и E (следовательно, заряженными отрицательно), а также остатками, которые могут приобретать отрицательный заряд в результате фосфорилирования (S и T - серин и треонин). Это Асидик Ттак называемый FFAT, и в основном он встречается аминоконцевой к основному мотиву, но также распространяется на карбокси-концевой сторона в некоторой степени. Кроме того, эта непосредственная область почти полностью лишена основных остатков (K и R - лизин и аргинин).

Обнаружение этих последовательностей само по себе подразумевает важную функциональную взаимосвязь, поскольку 13 из 16 белков выполняют одну и ту же общую функцию: они являются белки-переносчики липидов (ДП). К ним относятся несколько гомологов связывающий оксистерин белок (OSBP, оба в люди И в пекарские дрожжи, а также керамид переносить белок (CERT) - ранее известный как антигенсвязывающий белок Goodpasture (GPBP) или альфа-3-связывающий белок коллагена IV типа (COL4A3BP), и Nir2/RdgB. Значение этого было усилено связанным открытием в протеомика исследование опубликовано в Природа, где все три белка в пекарские дрожжи с мотивами FFAT (Osh1p / Swh1p, Osh2p и Opi1p) были в белковые комплексы которые содержат Scs2p, пекарские дрожжи гомолог ВАПА и ВАПБ.[2] Также сообщалось о комплексах между OSBP и ВАПА.[3]

Это привело к простой гипотезе о том, что VAP напрямую связывает мотивы FFAT, что было проверено биохимическим взаимодействием между очищенными компонентами,[1] и позже было подтверждено структурным анализом комплексов VAP-FFAT, как Рентгеновская кристаллография[4] и по ЯМР.[5] Исследование кристаллографии показало, что наиболее сильно взаимодействующими с VAP частями FFAT являются F2 и A5, каждая из которых связывается в высококонсервативных карманах в основной белок спермы домен ВАП, рядом с которым находится большой электроположительный участок. Исследование ЯМР показало процесс «отливки на муху», при котором слабое неспецифическое электростатическое взаимодействие между VAP и кислотным трактом предшествует более специфическому взаимодействию с высоким сродством с EFFDAxE.

Функциональное значение для движения липидов в местах контакта с мембраной

У людей есть три ВАП: ВАПА, ВАПБ и MOSPD2.[6] Все они имеют сохраненный основной белок спермы домен в цитоплазма привязанный к эндоплазматический ретикулум мембрана с помощью в значительной степени неструктурированного линкера, ведущего к трансмембранный домен. MOSPD2 кроме того, на его амино-конце имеется домен переноса липидов в КРАЛ / ТРИО семейство доменов. Основным гомологом дрожжей является Scs2p, который имеет ту же доменную архитектуру, что и ВАПА и ВАПБ, а также интегральный мембранный белок из эндоплазматический ретикулум.[7]

Ранее не было известно, что многие белки с мотивами FFAT нацелены на эндоплазматический ретикулум, за исключением OSBP,[3] и PITPNM1 (гомолог мухи которого называется RdgB).[8] Вместо этого они были известны своей локализацией на другие сайты, особенно транс Сеть Гольджи (OSBP, Ош1п и CERT) и плазматическая мембрана (Ош2п, Ош3п). Открытие того, что эти белки также нацелены на эндоплазматический ретикулум привел к гораздо более подробному анализу их целей и показал, что все содержащие FFAT белки-переносчики липидов присутствуют в обе в эндоплазматический ретикулум и их другая цель сеть транс Гольджи или же плазматическая мембрана) в то же время, что может быть достигнуто только путем их нацеливания на места контакта с мембраной. Это открытие применимо ко многим другим белки-переносчики липидов, даже те, которые не содержат мотивов FFAT. Это убедительно свидетельствует о том, что внутриклеточный липидный трафик происходит через места контакта мембран.

Более широкое определение и мотивы, похожие на FFAT

В самом начале первоначального, строго ограниченного определения (EFFDAxE) уже было очевидно, что другие аминокислоты могут замещать определенные положения в мотивах FFAT других гомологов OSBP, CERT и PITPNM1, в частности Y (тирозин) вместо F в положениях 2 и более 3, также H (гистидин) в положении 3 и C (цистеин) или V (валин) в положении 5.[1] Замещенный мотив использовался для кристаллической структуры.[4] Впоследствии другие белки были обнаружены в вариантах мотивов FFAT с довольно расходящимися остатками, включая K (лизин) в положении 3 в протрудине.[9] Была предпринята попытка ранжировать FFAT-подобные последовательности путем подсчета замен во всех 6 положениях основного мотива и числа ближайших кислотных остатков (DEST).[10] Варианты, подобные FFAT мотивы, были описаны в> 10 новых белках, в частности, в якорных белках А-киназы (AKAP). AKAP3 и AKAP11 этот эшафот протеинкиназа А и многие интеракторы. Это открытие было подтверждено обнаружением нескольких членов AKAP семья и протеинкиназа А семья в белковые комплексы с ВАПБ.[11] Это указывает на то, что лагерь передача сигналов - это еще одна клеточная активность с участием небольших молекул, которая регулируется места контакта мембран, вместе с липид и ион кальция трафик.

Примечания

  1. ^ Два фенилаланина (FF) в кислой средеk̲ является расширением аббревиатуры, которая встречается в нескольких статьях, но является неточной версией правильной фразы.

Рекомендации

  1. ^ а б c Лёвен С.Дж., Рой А., Левин Т.П. (май 2003 г.). «Консервативный направленный на ER мотив в трех семействах липидсвязывающих белков и в Opi1p связывает VAP». Журнал EMBO. 22 (9): 2025–35. Дои:10.1093 / emboj / cdg201. ЧВК 156073. PMID 12727870.
  2. ^ Гэвин А.С., Бёше М., Краузе Р., Гранди П., Марциох М., Бауэр А. и др. (Январь 2002 г.). «Функциональная организация протеома дрожжей путем систематического анализа белковых комплексов». Природа. 415 (6868): 141–7. Дои:10.1038 / 415141a. PMID 11805826.; "см. дополнительный материал S1, строка 375" (PDF).
  3. ^ а б Wyles JP, McMaster CR, Ridgway ND (август 2002 г.). «Связанный с везикулами мембранный белок-ассоциированный белок-A (VAP-A) взаимодействует с оксистерин-связывающим белком, чтобы изменить экспорт из эндоплазматического ретикулума». Журнал биологической химии. 277 (33): 29908–18. Дои:10.1074 / jbc.M201191200. PMID 12023275.
  4. ^ а б Kaiser SE, Brickner JH, Reilein AR, Fenn TD, Walter P, Brunger AT (июль 2005 г.). «Структурная основа нацеливания на ER, опосредованное мотивом FFAT». Структура. 13 (7): 1035–45. Дои:10.1016 / j.str.2005.04.010. PMID 16004875.
  5. ^ Фуруита К., Джи Дж., Фукада Х., Мисима М., Кодзима С. (апрель 2010 г.). «Электростатическое взаимодействие между оксистерин-связывающим белком и VAMP-ассоциированным белком А, выявленное с помощью ЯМР и исследований мутагенеза». Журнал биологической химии. 285 (17): 12961–70. Дои:10.1074 / jbc.M109.082602. ЧВК 2857075. PMID 20178991.
  6. ^ Ди Маттиа Т., Вильгельм Л.П., Ихлеф С., Вендлинг К., Спехнер Д., Номине Y, Джордано Ф., Мателин С., Дрин Дж., Томасетто С., Альпы Ф (июль 2018 г.). «Идентификация MOSPD2, нового каркаса для участков контакта мембраны эндоплазматического ретикулума». EMBO отчеты. 19 (7): e45453. Дои:10.15252 / набр.201745453. ЧВК 6030701. PMID 29858488.
  7. ^ Кагивада С., Хосака К., Мурата М., Никава Дж., Такацуки А. (апрель 1998 г.). «Продукт гена SCS2 Saccharomyces cerevisiae, гомолог синаптобревин-ассоциированного белка, является интегральным мембранным белком эндоплазматического ретикулума и необходим для метаболизма инозита». Журнал бактериологии. 180 (7): 1700–8. ЧВК 107080. PMID 9537365.
  8. ^ Vihtelic TS, Goebl M, Milligan S, O'Tousa JE, Hyde DR (сентябрь 1993 г.). «Локализация дегенерации сетчатки B у дрозофилы, ассоциированного с мембраной белка переноса фосфатидилинозита». Журнал клеточной биологии. 122 (5): 1013–22. Дои:10.1083 / jcb.122.5.1013. ЧВК 2119623. PMID 8354691.
  9. ^ Сайта С., Сиране М., Натуме Т., Иемура С., Накаяма К.И. (май 2009 г.). «Стимулирование роста нейритов с помощью протрудина требует его взаимодействия с ассоциированным с везикулами мембранным белком». Журнал биологической химии. 284 (20): 13766–77. Дои:10.1074 / jbc.M807938200. ЧВК 2679478. PMID 19289470.
  10. ^ Микитова В, Левин Т.П. (2012). «Анализ ключевых элементов FFAT-подобных мотивов позволяет идентифицировать новые белки, которые потенциально связывают VAP на ER, включая два AKAP и FAPP2». PLOS ONE. 7 (1): e30455. Дои:10.1371 / journal.pone.0030455. ЧВК 3261905. PMID 22276202.
  11. ^ Huttlin EL, Ting L, Bruckner RJ, Gebreab F, Gygi MP, Szpyt J, et al. (Июль 2015 г.). "Сеть BioPlex: систематическое исследование человеческого взаимодействия". Клетка. 162 (2): 425–440. Дои:10.1016 / j.cell.2015.06.043. ЧВК 4617211. PMID 26186194.


Эта статья включает текст из Национальная медицинская библиотека США, который находится в всеобщее достояние.