WikiDer > Фактор роста фибробластов

Fibroblast growth factor

В факторы роста фибробластов (FGF) - это семейство клеточная сигнализация белки которые участвуют в самых разных процессах, в первую очередь как важнейшие элементы нормального развития. Любые нарушения их функции приводят к целому ряду дефектов развития. Эти факторы роста обычно действуют как системные или локально циркулирующие молекулы внеклеточного происхождения, которые активируют рецепторы клеточной поверхности. Определяющим свойством FGF является то, что они связываются с гепарин и гепарансульфат. Таким образом, некоторые из них оказались изолированными в внеклеточный матрикс тканей, содержащих гепарансульфат протеогликаны и они высвобождаются локально при травме или ремоделировании ткани.[1]

Семьи

У человека идентифицировано 22 члена семейства FGF, все из которых структурно связанные с сигнальные молекулы:[2][3][4]

  • Члены FGF1 через FGF10 все связывают рецепторы фактора роста фибробластов (FGFR). FGF1 также известен как кислый фактор роста фибробластов, и FGF2 также известен как основной фактор роста фибробластов.
  • Члены FGF11, FGF12, FGF13, и FGF14, также известные как факторы гомологии FGF 1-4 (FHF1-FHF4), как было показано, обладают различными функциями по сравнению с FGF. Хотя эти факторы обладают удивительно похожей гомологией последовательностей, они не связываются FGFR и участвуют во внутриклеточных процессах, не связанных с FGF.[5] Эта группа также известна как «iFGF».[6]
  • Человек FGF18 участвует в развитии и морфогенезе клеток в различных тканях, включая хрящ.[7]
  • Человек FGF20 был идентифицирован на основе его гомологии с Xenopus FGF-20 (XFGF-20).[8][9]
  • FGF15 через FGF23 были описаны позже, а функции все еще описываются. FGF15 является мышиной ортологом человека FGF19 (FGF15 человека отсутствует), а если их функции являются общими, их часто описывают как FGF15 / 19.[10] В отличие от локальной активности других FGF, FGF15 / 19, FGF21 и FGF23 имеют гормональный системные эффекты.[10][11]

Рецепторы

Млекопитающее рецептор фактора роста фибробластов семья состоит из 4 человек, FGFR1, FGFR2, FGFR3, и FGFR4. FGFR состоят из трех внеклеточных доменов иммуноглобулинового типа (D1-D3), однопролетного трансмембранного домена и внутриклеточного расщепления. тирозинкиназа домен. FGF взаимодействуют с доменами D2 и D3, причем взаимодействия D3 в первую очередь ответственны за специфичность связывания лиганда (см. Ниже). Связывание гепарансульфата осуществляется через домен D3. Короткий участок кислых аминокислот, расположенный между доменами D1 и D2, выполняет аутоингибирующие функции. Этот мотив «кислотного бокса» взаимодействует с сайтом связывания гепарансульфата для предотвращения активации рецептора в отсутствие FGF.

Альтернативный сплайсинг мРНК дает начало вариантам «b» и «c» FGFR 1, 2 и 3. Посредством этого механизма семь различных подтипов сигнальных FGFR могут быть экспрессированы на поверхности клетки. Каждый FGFR связывается с определенным подмножеством FGF. Сходным образом большинство FGF могут связываться с несколькими разными подтипами FGFR. FGF1 иногда называют «универсальным лигандом», поскольку он способен активировать все 7 различных FGFR. Напротив, FGF7 (фактор роста кератиноцитов, KGF) связывается только с FGFR2b (KGFR).

Сигнальный комплекс на поверхности клетки считается тройной комплекс образуется между двумя идентичными лигандами FGF, двумя идентичными субъединицами FGFR и одним или двумя гепаран сульфатные цепи.

История

А митогенный активность фактора роста была обнаружена в гипофиз выдержки Армелина 1973 г.[12] и дальнейшая работа Gospodarowicz, о которой сообщалось в 1974 году, описала более определенную изоляцию белков из экстракта мозга коровы, которые при тестировании в биоанализ это вызвало фибробласты к размножаться, побудило этих исследователей применить название «фактор роста фибробластов».[13] В 1975 году они продолжили фракционированный экстракт с использованием кислый и базовый pH и выделили две слегка разные формы, которые были названы «кислый фактор роста фибробластов» (FGF1) и «основной фактор роста фибробластов» (FGF2). Эти белки имели высокую степень гомологии последовательностей среди своих аминокислотных цепей, но были определены как отдельные белки.

Вскоре после выделения FGF1 и FGF2 другая группа исследователей выделила пару гепарин-связывающие факторы роста, которые они назвали HBGF-1 и HBGF-2, а третья группа выделила пару факторов роста, которые вызывали разрастание клеток в биоанализ содержащий кровеносный сосуд эндотелий клетки, которые они назвали ECGF1 и ECGF2. Эти независимо открытые белки в конечном итоге оказались одними и теми же наборами молекул, а именно FGF1, HBGF-1 и ECGF-1 были одним и тем же кислым фактором роста фибробластов, описанным Gospodarowicz и др., Тогда как FGF2, HBGF-2 и ECGF. -2 были одними и теми же основными факторами роста фибробластов.[1]

Функции

FGF - это многофункциональные белки с большим разнообразием эффектов; они чаще всего митогены но также обладают регуляторным, морфологическим и эндокринным действием. Их поочередно называли "плюрипотентный«факторы роста» и «беспорядочные» факторы роста из-за их множественного воздействия на несколько типов клеток.[14][15] Беспорядочные связи относятся к концепции биохимии и фармакологии о том, как различные молекулы могут связываться с одним рецептором и вызывать ответ от него. В случае FGF четыре подтипа рецептора могут активироваться более чем двадцатью различными FGF. лиганды. Таким образом, функции FGF в процессах развития включают: мезодерма индукция, переднезаднее формирование рисунка,[8] развитие конечностей, нейронная индукция и нейронное развитие,[16] и в зрелых тканях / системах ангиогенез, кератиноцит организация и лечение раны процессы.

FGF имеет решающее значение при нормальном развитии обоих позвоночные и беспозвоночные и любые нарушения в их функции приводят к ряду дефектов развития.[17][18][19][20]

FGF, секретируемые гипобласты во время птичьего гаструляция играть роль в стимулировании Сигнальный путь Wnt который участвует в дифференциальном движении Серп Коллера клеток при формировании примитивная полоса.[21] Оставили, ангиография новообразованной сосудистой сети в области передней стенки левого желудочка. Справа, анализ количественной оценки ангиогенного эффекта.[22]

Хотя многие FGF могут секретироваться клетками для воздействия на удаленные мишени, некоторые FGF действуют локально в ткани и даже внутри клетки. Человеческий FGF2 встречается с низкой молекулярной массой (LMW) и высокой молекулярной массой (HMW). изоформы.[23] LMW FGF2 является главным образом цитоплазматическим и функционирует в автокринный образом, тогда как HMW FGF2 являются ядерными и проявляют активность через внутрикринный механизм.

Одна важная функция FGF1 и FGF2 продвижение эндотелиальная клетка пролиферация и физическая организация эндотелиальных клеток в трубчатые структуры. Таким образом они продвигают ангиогенез, рост новых кровеносный сосуд из ранее существовавших сосудистая сеть. FGF1 и FGF2 являются более сильными ангиогенными факторами, чем фактор роста эндотелия сосудов (VEGF) или фактор роста тромбоцитов (PDGF).[24] В клинических экспериментальных исследованиях было показано, что FGF1 индуцирует ангиогенез в сердце.[22]

Помимо стимуляции роста кровеносных сосудов, FGF играют важную роль в заживлении ран. FGF1 и FGF2 стимулируют ангиогенез и распространение фибробласты которые приводят к грануляционная ткань, который заполняет раневое пространство / полость на ранних этапах процесса заживления раны. FGF7 и FGF10 (также известен как факторы роста кератиноцитов KGF и KGF2 соответственно) стимулируют восстановление поврежденной кожи и слизистых оболочек, стимулируя пролиферацию, миграцию и дифференцировку эпителиальные клетки, и у них есть прямые хемотаксический эффекты на ремоделирование тканей.

Во время разработки Центральная нервная система, FGF играют важную роль в нервная стволовая клетка распространение нейрогенез, аксон рост и дифференциация. Передача сигналов FGF важна для стимулирования роста площади поверхности развивающихся кора головного мозга за счет сокращения нейронный дифференцировка и, следовательно, разрешение на самообновление корковых клеток-предшественников, известное как радиальные глиальные клетки,[25] и FGF2 использовался для индукции искусственного гирификация из мозг мыши.[26] Другой член семьи FGF, FGF8, регулирует размер и расположение функциональных зон коры головного мозга (Площади Бродмана).[27][28]

FGF также важны для поддержания мозга взрослого человека. Таким образом, FGF являются основными детерминантами выживания нейронов как во время развития, так и во взрослой жизни.[29]Взрослый нейрогенез в гиппокамп например сильно зависит от FGF2. Кроме того, FGF1 и FGF2, по-видимому, участвуют в регуляции синаптическая пластичность и процессы, связанные с обучением и памятью, по крайней мере, в гиппокампе.[29]

15 экспаракринных FGF представляют собой секретируемые белки, которые связывают гепарансульфат и поэтому может быть привязан к внеклеточный матрикс тканей, содержащих гепарансульфат протеогликаны. Это локальное действие белков FGF классифицируется как паракринная передача сигналов, чаще всего через Сигнальный путь JAK-STAT или рецепторная тирозинкиназа (RTK) путь.

Члены подсемейства FGF19 (FGF15, FGF19, FGF21, и FGF23) менее прочно связываются с гепарансульфатом, поэтому могут действовать в эндокринный мода на удаленные ткани, такие как кишечник, печень, почки, жировая ткань и кости.[10] Например:

  • FGF15 и FGF19 (FGF15 / 19) продуцируются клетками кишечника, но действуют на FGFR4-экспрессия клеток печени для подавления регуляции ключевого гена (CYP7A1) в пути синтеза желчных кислот.[30]
  • FGF23 вырабатывается костью, но действует на FGFR1-экспрессирующие клетки почек для регулирования синтеза витамина D и гомеостаза фосфатов.[31]

Структура

В кристаллические структуры из FGF1 были решены и связаны с интерлейкин 1-бета. У обеих семей одинаковые бета-трилистник состоящий из 12-ти ниточного бета-лист структура, при этом бета-листы расположены в 3 одинаковых лепестка вокруг центральной оси, 6 vbgn




Fgggg

5 * 5 * образуя антипараллельный бета-баррель.[32][33][34] В общем, бета-листы хорошо сохранились, и кристаллические структуры накладываются на эти области. Промежуточные петли менее консервативны - петля между бета-цепями 6 и 7 немного длиннее у бета-интерлейкина-1.

Клинические применения

Нарушение регуляции сигнальной системы FGF лежит в основе ряда заболеваний, связанных с повышенной экспрессией FGF. Ингибиторы передачи сигналов FGF показали клиническую эффективность.[35] Было продемонстрировано, что некоторые лиганды FGF (особенно FGF2) улучшают восстановление тканей (например, ожогов кожи, трансплантатов и язв) в ряде клинических условий.[36]

Смотрите также

Рекомендации

  1. ^ а б Берджесс WH, WH; Maciag, Т. (1989). «Семейство белков гепарин-связывающего (фибробластного) фактора роста». Анну Рев Биохим. 58: 575–606. Дои:10.1146 / annurev.bi.58.070189.003043. PMID 2549857.
  2. ^ Финклештейн С.П .; Пломаритоглоу А. (2001). «Факторы роста». В Miller L.P., Hayes R.L., под редакцией Newcomb J.K. (ред.). Травма головы: основное, доклиническое и клиническое направления. Нью-Йорк: Вили. С. 165–187. ISBN 0-471-36015-5.
  3. ^ Blaber M, DiSalvo J, Thomas KA (февраль 1996 г.). «Рентгеновская кристаллическая структура фактора роста кислых фибробластов человека». Биохимия. 35 (7): 2086–94. Дои:10.1021 / bi9521755. PMID 8652550.
  4. ^ Орниц Д.М., Ито Н. (2001). «Факторы роста фибробластов». Геномная биология. 2 (3): reviews3005.1 – reviews3005.12. Дои:10.1186 / gb-2001-2-3-reviews3005. ЧВК 138918. PMID 11276432.
  5. ^ Олсен С.К., Гарби М., Зампиери Н., Елисеенкова А.В., Орниц Д.М., Гольдфарб М., Мохаммади М. (сентябрь 2003 г.). «Факторы, гомологичные фактору роста фибробластов (FGF), имеют структурную, но не функциональную гомологию с FGF». Журнал биологической химии. 278 (36): 34226–36. Дои:10.1074 / jbc.M303183200. PMID 12815063.
  6. ^ Ито Н., Орниц Д.М. (январь 2008 г.). «Функциональная эволюционная история семейства генов мыши Fgf». Динамика развития. 237 (1): 18–27. Дои:10.1002 / dvdy.21388. PMID 18058912.
  7. ^ Мур Э., Бендел А. М., Томпсон Д. Л., Литтау А., Вагги К. С., Рирдон Б., Эллсворт Д. Л. (июль 2005 г.). «Фактор роста фибробластов-18 стимулирует хондрогенез и восстановление хряща на крысиной модели остеоартрита, вызванного травмой». Остеоартрит и хрящ. 13 (7): 623–631. Дои:10.1016 / j.joca.2005.03.003. PMID 15896984.
  8. ^ а б Кога К., Адати Н., Наката К., Микошиба К., Фурухата Ю., Сато С., Тей Х., Сакаки И., Курокава Т., Сиокава К., Йокояма К. К. (август 1999 г.). «Характеристика нового члена семейства FGF, XFGF-20, у Xenopus laevis». Сообщения о биохимических и биофизических исследованиях. 261 (3): 756–65. Дои:10.1006 / bbrc.1999.1039. PMID 10441498.
  9. ^ Кирикоши Х., Сагара Н., Сайто Т., Танака К., Секихара Х., Сиокава К., Като М. (август 2000 г.). «Молекулярное клонирование и характеристика человеческого FGF-20 на хромосоме 8p21.3-p22». Сообщения о биохимических и биофизических исследованиях. 274 (2): 337–43. Дои:10.1006 / bbrc.2000.3142. PMID 10913340.
  10. ^ а б c Potthoff MJ, Kliewer SA, Mangelsdorf DJ (февраль 2012 г.). «Факторы роста эндокринных фибробластов 15/19 и 21: от пиршества до голода». Гены и развитие. 26 (4): 312–324. Дои:10.1101 / gad.184788.111. ЧВК 3289879. PMID 22302876.
  11. ^ Фукумото S (март 2008 г.). «Действия и образ действий членов подсемейства FGF19». Эндокринный журнал. 55 (1): 23–31. Дои:10.1507 / endocrj.KR07E-002. PMID 17878606.
  12. ^ Армелин HA (сентябрь 1973 г.). «Экстракты гипофиза и стероидные гормоны в контроле роста клеток 3T3». Труды Национальной академии наук Соединенных Штатов Америки. 70 (9): 2702–6. Bibcode:1973PNAS ... 70.2702A. Дои:10.1073 / пнас.70.9.2702. ЧВК 427087. PMID 4354860.
  13. ^ Gospodarowicz D (май 1974 г.). «Локализация фактора роста фибробластов и его влияние отдельно и с гидрокортизоном на рост клеток 3T3». Природа. 249 (453): 123–7. Bibcode:1974Натура.249..123Г. Дои:10.1038 / 249123a0. PMID 4364816. S2CID 4144175.
  14. ^ Влодавский И., Корнер Г., Ишай-Михаэли Р., Башкин П., Бар-Шавит Р., Фукс З. (ноябрь 1990 г.). «Резидентные факторы роста и ферменты внеклеточного матрикса: возможное участие в метастазировании опухолей и ангиогенезе». Отзывы о метастазах рака. 9 (3): 203–26. Дои:10.1007 / BF00046361. PMID 1705486. S2CID 21254782.
  15. ^ Грин П.Дж., Уолш Ф.С., Доэрти П. (август 1996 г.). «Распространенность рецепторов фактора роста фибробластов». BioEssays. 18 (8): 639–46. Дои:10.1002 / bies.950180807. PMID 8760337. S2CID 33273717.
  16. ^ Böttcher RT, Niehrs C (февраль 2005 г.). «Передача сигналов фактора роста фибробластов во время раннего развития позвоночных». Эндокринные обзоры. 26 (1): 63–77. Дои:10.1210 / er.2003-0040. PMID 15689573.
  17. ^ Амая Э., Муси Т.Дж., Киршнер М.В. (июль 1991 г.). «Экспрессия доминантно-отрицательного мутанта рецептора FGF нарушает образование мезодермы у эмбрионов Xenopus». Клетка. 66 (2): 257–270. Дои:10.1016/0092-8674(91)90616-7. PMID 1649700. S2CID 18042788.
  18. ^ Borland CZ, Schutzman JL, Stern MJ (декабрь 2001 г.). «Передача сигналов фактора роста фибробластов у Caenorhabditis elegans». BioEssays. 23 (12): 1120–1130. Дои:10.1002 / bies.10007. PMID 11746231. S2CID 34519256.
  19. ^ Coumoul X, Deng CX (ноябрь 2003 г.). «Роль рецепторов FGF в развитии млекопитающих и врожденных заболеваниях». Исследование врожденных дефектов. Часть C, Эмбрион сегодня. 69 (4): 286–304. Дои:10.1002 / bdrc.10025. PMID 14745970.
  20. ^ Сазерленд Д., Самаковлис С., Краснов М.А. (декабрь 1996 г.). «Branchless кодирует гомолог FGF Drosophila, который контролирует миграцию трахеальных клеток и паттерн ветвления». Клетка. 87 (6): 1091–1101. Дои:10.1016 / S0092-8674 (00) 81803-6. PMID 8978613. S2CID 11853166.
  21. ^ Гилберт SF. Биология развития. 10-е издание. Сандерленд (Массачусетс): Sinauer Associates; 2014. Раннее развитие у птиц. Распечатать
  22. ^ а б Стегманн, Т.Дж. (май 1999 г.). «Новые подходы к ишемической болезни сердца: индукция неоваскуляризации факторами роста». BioDrugs. 11 (5): 301–8. Дои:10.2165/00063030-199911050-00002. PMID 18031140. S2CID 25694490.
  23. ^ Арезе М., Чен Й., Флоркевич Р.З., Гуаландрис А., Шен Б., Рифкин Д.Б. (май 1999 г.). «Ядерная активность основного фактора роста фибробластов: усиление низкого роста в сыворотке, опосредованное сигналами естественной или химерной ядерной локализации». Молекулярная биология клетки. 10 (5): 1429–44. Дои:10.1091 / mbc.10.5.1429. ЧВК 25296. PMID 10233154.
  24. ^ Cao R, Bråkenhielm E, Pawliuk R, Wariaro D, Post MJ, Wahlberg E, Leboulch P, Cao Y (май 2003 г.). «Ангиогенный синергизм, сосудистая стабильность и улучшение ишемии задних конечностей за счет комбинации PDGF-BB и FGF-2». Природа Медицина. 9 (5): 604–13. Дои:10,1038 / нм 848. PMID 12669032. S2CID 9510523.
  25. ^ Rash BG, Lim HD, Breunig JJ, Vaccarino FM (октябрь 2011 г.). «Передача сигналов FGF увеличивает площадь поверхности коры эмбриона, регулируя Notch-зависимый нейрогенез». Журнал неврологии. 31 (43): 15604–17. Дои:10.1523 / JNEUROSCI.4439-11.2011. ЧВК 3235689. PMID 22031906.
  26. ^ Rash BG, Tomasi S, Lim HD, Suh CY, Vaccarino FM (июнь 2013 г.). «Корковая гирификация, вызванная фактором роста фибробластов 2 в мозге мышей». Журнал неврологии. 33 (26): 10802–14. Дои:10.1523 / JNEUROSCI.3621-12.2013. ЧВК 3693057. PMID 23804101.
  27. ^ Fukuchi-Shimogori T, Grove EA (ноябрь 2001 г.). «Формирование паттерна неокортекса секретируемой сигнальной молекулой FGF8». Наука. 294 (5544): 1071–4. Bibcode:2001Научный ... 294.1071F. Дои:10.1126 / science.1064252. PMID 11567107. S2CID 14807054.
  28. ^ Гарел С., Хаффман К. Дж., Рубинштейн Дж. Л. (май 2003 г.). «Молекулярная регионализация неокортекса нарушена у гипоморфных мутантов Fgf8». Разработка. 130 (9): 1903–14. Дои:10.1242 / dev.00416. PMID 12642494.
  29. ^ а б Reuss B, von Bohlen und Halbach O (август 2003 г.). «Факторы роста фибробластов и их рецепторы в центральной нервной системе». Исследования клеток и тканей. 313 (2): 139–157. Дои:10.1007 / s00441-003-0756-7. PMID 12845521. S2CID 26880797.
  30. ^ Джонс С.А. (2012). «Физиология FGF15 / 19». Достижения экспериментальной медицины и биологии. 728: 171–82. Дои:10.1007/978-1-4614-0887-1_11. ISBN 978-1-4614-0886-4. PMID 22396169.
  31. ^ Razzaque MS (ноябрь 2009 г.). «Ось FGF23-Klotho: эндокринная регуляция фосфатного гомеостаза». Обзоры природы. Эндокринология. 5 (11): 611–9. Дои:10.1038 / nrendo.2009.196. ЧВК 3107967. PMID 19844248.
  32. ^ Мурзин А.Г., Леск А.М., Чотия С. (январь 1992 г.). «Бета-трилистник. Структуры и последовательность ингибиторов Кунитца, интерлейкинов-1 бета и 1 альфа, а также факторов роста фибробластов». Журнал молекулярной биологии. 223 (2): 531–43. Дои:10.1016 / 0022-2836 (92) 90668-А. PMID 1738162.
  33. ^ Эрикссон AE, Cousens LS, Weaver LH, Matthews BW (апрель 1991 г.). «Трехмерная структура основного фактора роста фибробластов человека». Труды Национальной академии наук Соединенных Штатов Америки. 88 (8): 3441–5. Bibcode:1991PNAS ... 88.3441E. Дои:10.1073 / pnas.88.8.3441. ЧВК 51463. PMID 1707542.
  34. ^ Хименес-Гальего Дж., Родки Дж., Беннетт С., Риос-Канделор М., ДиСальво Дж., Томас К. (декабрь 1985 г.). «Кислый фактор роста фибробластов мозга: полная аминокислотная последовательность и гомологии». Наука. 230 (4732): 1385–8. Bibcode:1985Научный ... 230.1385Г. Дои:10.1126 / science.4071057. PMID 4071057.
  35. ^ Картер EP, Fearon AE, Grose RP (апрель 2015 г.). «Небрежный разговор стоит жизней: сигнализация рецептора фактора роста фибробластов и последствия нарушения пути». Тенденции Cell Biol. 25 (4): 221–33. Дои:10.1016 / j.tcb.2014.11.003. PMID 25467007.
  36. ^ Нунес К.М., Ли И, Сан Си, Киннунен Т.К., Ферниг Д.Г. (январь 2016 г.). «Факторы роста фибробластов как терапевтические средства восстановления и регенерации тканей». PeerJ. 4: e1535. Дои:10.7717 / peerj.1535. ЧВК 4715458. PMID 26793421.

внешняя ссылка

Эта статья включает текст из общественного достояния Pfam и ИнтерПро: IPR002348