WikiDer > GSK2831781

GSK2831781
GSK2831781
Моноклональные антитела
Тип?
Легальное положение
Легальное положение
  • Следственный
Идентификаторы
Количество CAS

GSK2831781 это моноклональное антитело разрабатывается GlaxoSmithKline (GSK) для аутоиммунные заболевания. Антитело нацелено на Т-клетка маркер активации ЛАГ-3, что в основном выражается в воспаленных тканях. В марте 2015 г. Конвейер разработки продукта задокументируйте, что антитело указано в списке кандидатов на «Иммуно-воспаление».[1] GSK2831781 вошел в фазу I клинических испытаний в псориаз в начале 2015 года.

История

GSK2831781 произошел от химерный моноклональные антитела к ЛАГ-3 разработан в 2008 г. Французский биотехнология компания Иммутеп. Эта компания была основана на лекарствах, нацеленных на LAG-3, и была связана с Фредерик Трибель, иммунолог, который считается ведущим специалистом в области LAG-3. При открытии антитела Иммутеп Трибель работал с двумя исследователями из Университет Нанта, где был INSERM подразделение сосредоточено на трансплантационная иммунология называется ITUN (Institut de Transplantation Urologie Nephrologie). Triebel et al. под кодовым названием их первоначальный мышиный антитело A9H12, которое стало IMP731 после того, как он был химеризован с человеком IgG1 Fc регион чтобы иметь антителозависимая клеточная цитотоксичность (ADCC), а также дополнять-зависимый цитотоксичность (CDC) свойства.[2]

GSK лицензировала права на разработку антител против LAG-3 для аутоиммунных заболеваний у Immutep в декабре 2010 года на общую сумму 64 миллиона фунтов стерлингов.[3] Впоследствии примерно в 2013 или 2014 годах GSK разработала GSK2831781, собственное истощающее антитело против LAG-3 на основе IMP731. Антитело GSK было очеловеченный и был афукозилированный для более высокого ADCC.[4]

Прима БиоМед, биотехнологическая компания, которая приобрела Immutep в 2014 году, объявила о «однозначной» вехе в миллион долларов, связанной с началом GSK2831781 Фазы I в январе 2015 года.[5]

Механизм действия

GSK2831781 работает для лечения аутоиммунных заболеваний, воздействуя на активированные LAG-3 + Т-клетки, которые, как известно, накапливаются в пораженном органе, и уничтожая их через ADCC и CDC, тем самым выводя их из организма. Поскольку GSK2831781 устраняет причину заболевания, истощая несколько активированных аутоагрессивных Т-лимфоцитов, а не только симптомы заболевания, такие как воспаление (которые устраняются современными методами лечения, такими как анти-TNF моноклональные антитела или кортикостероиды) считается частью следующей волны лечения аутоиммунных заболеваний.

В естественных условиях свидетельство

В декабре 2007 года Трибель и его коллеги из Нанта показали в статье в журнал Трансплантация, что истощающие анти-LAG-3 антитела могут остановить аллореактивность эффекторные Т-клетки от формирования у крыс, перенесших трансплантацию сердца.[6]

В феврале 2011 года группа Nantes и Triebel представили доказательства, на этот раз онлайн на Клиническая и экспериментальная иммунология (Май 2011 г. в печати), что однократная инъекция IMP731 может предотвратить на многие месяцы: Чт1воспаление кожи в туберкулин-индуцированный DTH модель у приматов.[7] Эти данные позволили GSK предположить, что псориаз может быть первым доказательство концепции индикация для GSK2831781.

I этап, 2015 г.

Первое клиническое испытание GSK2831781 - это фаза I как у пациентов с псориазом, так и у здоровых людей.[8] Ожидается, что в испытании будет задействовано около 63 субъектов, половина из которых будут здоровыми, а половина из которых будут иметь бляшечный псориаз. Здоровым испытуемым будет дано BCG для отслеживания DTH и последующего ответа на лечение антителами. Исследование будет рандомизированным, двойным слепым, плацебо-контролируемым и однократным с возрастающей дозой. Помимо оценки безопасности и переносимости, в исследовании будут изучены механизмы действия и клинические конечные точки. Планируется завершить к февралю 2018 года.[8]В контрактная исследовательская организация работа с GSK - это ПАРЕКСЕЛЬ, которая проведет исследование на своем сайте по адресу Больница Нортвик-Парк В Лондоне. Набор в это испытание начался в начале 2015 года.

Рекомендации

  1. ^ «Архивная копия» (PDF). Архивировано из оригинал (PDF) на 2015-05-01. Получено 2015-04-28.CS1 maint: заархивированная копия как заголовок (связь)
  2. ^ Заявка WO 2008132601, Фредерик Трибель, «Цитотоксическое моноклональное антитело против LAG-3 и его использование в лечении или профилактике отторжения трансплантата органов и аутоиммунных заболеваний», опубликовано 11 июня 2008 г., передано Immutep 
  3. ^ «Immutep и GlaxoSmithKline подписывают лицензионное соглашение на IMP731, новое терапевтическое антитело для лечения аутоиммунных заболеваний» (PDF). Иммутеп. 6 января 2011. Архивировано с оригинал (PDF) 6 ноября 2014 г.. Получено 1 июля 2015.
  4. ^ Заявка WO 2014140180, Пол Хэмблин, «Anti-lag-3-связывающие белки», опубликовано 18 сентября 2014 г., передано GSK 
  5. ^ http://www.primabiomed.com.au/investor/pm/2015/1292.php
  6. ^ Haudebourg T, Dugast A, Coulon F, Usal C, Triebel F, Vanhove B (15 декабря 2007 г.). «Истощение LAG-3-положительных клеток в сердечном аллотрансплантате показывает их роль в отторжении и толерантности». Трансплантация. 84 (11): 1500–6. Дои:10.1097 / 01.tp.0000282865.84743.9c. PMID 18091527.
  7. ^ Пуарье N, Haudebourg T, Brignone C, Dilek N, Hervouet J, Minault D, Coulon F, de Silly RV, Triebel F, Blancho G, Vanhove B (май 2011 г.). «Антитело-опосредованное истощение лимфоцитов, активирующих ген-3 (LAG-3 (+)) Т-лимфоцитов, предотвращает гиперчувствительность замедленного типа у нечеловеческих приматов». Клин Эксп Иммунол. 164 (2): 265–74. Дои:10.1111 / j.1365-2249.2011.04329.x. ЧВК 3087919. PMID 21352204.
  8. ^ а б «Первое исследование на людях по оценке безопасности, переносимости, фармакокинетики и фармакодинамики внутривенной (IV) дозы GSK2831781 у здоровых добровольцев и пациентов с псориазом бляшек - Просмотр полного текста - ClinicalTrials.gov». Clinicaltrials.gov.