WikiDer > Глиотоксин

Gliotoxin
Глиотоксин
Скелетная формула глиотоксина
Модель заполнения пространства молекулы глиотоксина
Имена
Название ИЮПАК
(3р,6S, 10ар) -6-Гидрокси-3- (гидроксиметил) -2-метил-2,3,6,10-тетрагидро-5aЧАС-3,10a-эпидитиопиразино [1,2-а] индол-1,4-дион
Идентификаторы
3D модель (JSmol)
ЧЭМБЛ
ChemSpider
ECHA InfoCard100.163.992 Отредактируйте это в Викиданных
UNII
Характеристики
C13ЧАС14N2О4S2
Молярная масса326.39 г · моль−1
ВнешностьОт белого до светло-желтого твердого вещества
Плотность1,75 г / мл
Растворимость в ДМСОрастворимый
Опасности
Паспорт безопасностиMSDS из Ферментек
Если не указано иное, данные для материалов приведены в их стандартное состояние (при 25 ° C [77 ° F], 100 кПа).
☒N проверять (что проверитьY☒N ?)
Ссылки на инфобоксы

Глиотоксин это серосодержащий микотоксин который принадлежит к классу встречающихся в природе 2,5-дикетопиперазины[1] производится несколькими видами грибы, особенно морского происхождения. Это самый известный представитель эпиполитиопиперазинов, большого класса натуральных продуктов с дикетопиперазин с ди- или полисульфидной связью. Эти высокобиоактивные соединения были предметом многочисленных исследований, направленных на создание новых терапевтических средств.[2] Глиотоксин был первоначально выделен из Gliocladium fimbriatum, и был назван соответственно. Это метаболит эпиполитиодиоксопиперазина.

Вхождение

Компаунд производится патогены человека Такие как Aspergillus fumigatus,[3] а также по видам Триходермия, и Пенициллий. Сообщалось также о глиотоксине из дрожжи рода Candida,[4] но результаты других исследований поставили под сомнение производство этого метаболита Candida грибы.[5][6]..

Механизм действия

Предполагается, что глиотоксин является важным фактор вирулентности в Аспергиллы грибок. Глиотоксин обладает иммунодепрессивный свойства, которые могут подавлять и вызывать апоптоз в определенных камерах иммунная система, включая нейтрофилы, эозинофилы, гранулоциты, макрофаги, и тимоциты.[7] В частности, нейтрофилы, подвергшиеся воздействию глиотоксина, выделяют меньше активные формы кислорода (ROS) и полные меньше фагоцитарный виды деятельности.[8] Также считается, что глиотоксин мешает Т-клетка активация.[9] Кроме того, глиотоксин действует как ингибитор фарнезилтрансфераза. Неконкурентно подавляет химотрипсин-подобная деятельность 20S протеасома.[7]

В естественных условиях глиотоксин отображает противовоспалительное средство Мероприятия. Это было исследовано как антибиотик и противогрибковый в 1940-х годах и как противовирусное средство.[7] Глиотоксин инактивирует множество различных ферменты, включая ядерный фактор-κB (NF-κB), НАДФН оксидаза, и глутаредоксин. В торможение отведений NF-κB предотвращает цитокин выпуск и индукция воспалительная реакция.[10]

Иммуносупрессивные свойства глиотоксина обусловлены: дисульфидный мостик внутри своей структуры. Взаимодействие происходит между сера молекулы, составляющие дисульфидный мостик и тиол группы, содержащиеся в цистеин остатки. Глиотоксин действует, блокируя остатки тиола в клеточная мембрана.[7] Глиотоксин также активирует член Bcl-2 семья позвонила Бак чтобы опосредовать апоптоз клеток. Активированный бак затем вызывает высвобождение ROS, которые образуют поры в пределах митохондриальная мембрана. Эти поры позволяют выделять цитохром C и AIF, которые инициируют апоптоз внутри клетки.[9]

Биосинтез

В Aspergillus fumigatus, то ферменты необходим для глиотоксина биосинтез кодируются 13 генами в кластере генов gli. Когда это кластер генов активируется, эти ферменты опосредуют производство глиотоксина из серин и фенилаланин остатки.[10]

Ферменты, участвующие в биосинтезе (в порядке активности) [10]

GliZ: фактор транскрипции который регулирует выражение gli кластер генов
GliP: способствует образованию промежуточного циклофенилаланил-серина из серина и
остатки фенилаланина
GliC: добавляет гидроксильная группа к альфа-углерод остатка фенилаланина в
циклофенилаланил-сериновое промежуточное соединение
GliG: глутатион S-трансфераза (GST), который добавляет два глутатион молекулы, образующие
бис-глутатионилированный промежуточный продукт
GliK: гамма-глутамилтрансфераза который удаляет гамма-глутамильные фрагменты из
добавки глутатиона
GliN: добавляет метильная группа в азот с образованием дитиол промежуточный глиотоксин
GliT: оксидоредуктаза что способствует закрытию дисульфидный мостик
Превращение дитиол-глиотоксина в глиотоксин ферментом GliT.
GliA: Суперсемейство основных фасилитаторов транспортер, который секретирует глиотоксин через клеточную мембрану
Ферменты GliJ, GliI, GliF и GliH необходимы для биосинтеза, но их точная функция неизвестна.

Регуляция биосинтеза

Некоторые молекулы глиотоксина не секретируются GliA и остаются в клетке. Этот внутриклеточный глиотоксин активирует фактор транскрипции GliZ, облегчая gli кластер генов экспрессия и фермент под названием GtmA. GtmA действует как негативный регулятор биосинтеза глиотоксина, добавляя метильные группы к двум остаткам серы на промежуточном дитиол-глиотоксине. Эти добавки предотвращают образование дисульфидного мостика под действием GliT, ингибируя образование глиотоксина.[10]

Воздействие и воздействие на здоровье

Воздействие на окружающую среду

Воздействие видов грибов, выделяющих глиотоксин, является обычным, потому что они переносятся по воздуху. Аспергиллы грибковые споры повсеместно во многих средах. Регулярное воздействие окружающей среды обычно не вызывает болезни, но может вызвать серьезные инфекции у иммуносупрессивный лица или лица, страдающие хроническими респираторными заболеваниями. Инфекции, вызванные Аспергиллы грибок называют аспергиллез. Существует много типов аспергиллеза, но инфекции обычно поражают легкие или пазухи.[11]

Предполагается, что глиотоксин является важным фактор вирулентности в Aspergillus fumigatus.[10] Эксперименты показали, что глиотоксин выделяется в самых высоких концентрациях из Aspergillus fumigatus по сравнению с другими Аспергиллы разновидность. Этот вид грибов является наиболее частой причиной аспергиллеза у человека. Глиотоксин также является единственным токсином, который был выделен из сывороток пациентов, страдающих инвазивным аспергиллезом. Эти результаты предполагают связь между секрецией глиотоксина и грибковыми заболеваниями. патогенность.[12]

Хотя существует недостаточно данных, чтобы окончательно связать хроническое воздействие глиотоксина с развитием рака, хроническое воздействие других иммунодепрессанты был связан с развитием лимфомы и опухоли молочной железы. Лица, принимающие иммунодепрессанты или с предыдущим или текущим воздействием химиотерапия облучение имеют более высокий риск развития этих опухолей.[13]

Клиническое воздействие

Глиотоксин - это токсичный при проглатывании или вдыхании и может вызвать кожа и глаз раздражение при воздействии на эти участки. Устный LD50 глиотоксина 67 мг / кг. Острые симптомы глиотоксина начинаются быстро после проглатывание.[13]

Рекомендации

  1. ^ Бортвик AD (2012). «2,5-Дикетопиперазины: синтез, реакции, медицинская химия и биоактивные натуральные продукты». Химические обзоры. 112 (7): 3641–3716. Дои:10.1021 / cr200398y. PMID 22575049.
  2. ^ Jiang, C.-S .; Muller, W. E. G .; Schroder, H.C .; Го, Ю.-В. (2012). «Дисульфид- и мультисульфид-содержащие метаболиты морских организмов». Chem. Rev. 112 (4): 2179–2207. Дои:10.1021 / cr200173z. PMID 22176580.
  3. ^ Шарф Д.Х., Хейнекамп Т., Ремме Н., Хорчанский П., Брахаге А.А., Хертвек С. (2012). «Биосинтез и функция глиотоксина в Aspergillus fumigatus». Appl Microbiol Biotechnol. 93 (2): 467–72. Дои:10.1007 / s00253-011-3689-1. PMID 22094977. S2CID 689907.
  4. ^ Шах, Даршана Т .; Ларсен, Брайан (1991). «Клинические изоляты дрожжей производят вещество, подобное глиотоксину». Микопатология. 116 (3): 203–8. Дои:10.1007 / BF00436836. PMID 1724551. S2CID 12919491.
  5. ^ Купфаль С., Рупперт Т., Дитц А., Гегинат Г., Хоф Х. (2007). «Виды Candida не могут продуцировать иммуносупрессивный вторичный метаболит глиотоксин in vitro». FEMS дрожжи Res. 7 (6): 986–92. Дои:10.1111 / j.1567-1364.2007.00256.x. PMID 17537180.
  6. ^ Косалец И., Пуэль О., Делафорж М., Копьяр Н., Антолович Р., Елич Д., Матица Б., Галтье П., Пепелжняк С. (2010). «Выделение и цитотоксичность низкомолекулярных метаболитов Candida albicans». Передние биоски. 13 (13): 6893–904. Дои:10.2741/3197. PMID 18508703.
  7. ^ а б c d Макдугалл, Дж. К. (1969). «Противовирусное действие глиотоксина». Archiv für die gesamte Virusforschung. 27 (2–4): 255–267. Дои:10.1007 / BF01249648. PMID 4313024. S2CID 7184381.
  8. ^ Kwon-Chung, Kyung J .; Суги, Джанис А. (2009). "Что мы знаем о роли глиотоксина в патобиологии Аспергиллы фумигатус? ". Медицинская микология. 47: S97–103. Дои:10.1080/13693780802056012. ЧВК 2729542. PMID 18608908.
  9. ^ а б Пардо, Джулиан; Урбан, Кристин; Гальвез, Ева М .; Ekert, Paul G .; Мюллер, Уве; Квон-Чунг, июнь; Лобигс, Марио; Мюльбахер, Арно; Валлих, Рейнхард; Борнер, Кристоф; Саймон, Маркус М. (2006). «Митохондриальный белок Bak играет ключевую роль в индуцированном глиотоксином апоптозе и является критическим фактором хозяина Aspergillusfumigatus вирулентность у мышей ". Журнал клеточной биологии. 174 (4): 509–19. Дои:10.1083 / jcb.200604044. ЧВК 2064257. PMID 16893972.
  10. ^ а б c d е Долан, Стивен К .; o'Keeffe, Grainne; Джонс, Гэри У .; Дойл, Шон (2015). «Устойчивость не бесполезна: биосинтез глиотоксина, функциональность и полезность» (PDF). Тенденции в микробиологии. 23 (7): 419–28. Дои:10.1016 / j.tim.2015.02.005. PMID 25766143.
  11. ^ Веб-сайт по аспергиллезу. (нет данных). Веб-сайт Aspergillus & Aspergillosis. Получено 8 мая 2017 г., из http://www.aspergillus.org.uk/content/aspergillosis-2
  12. ^ Dagenais, T.R.T .; Келлер, Н. П. (2009). «Патогенез Aspergillus fumigatus при инвазивном аспергиллезе». Обзоры клинической микробиологии. 22 (3): 447–65. Дои:10.1128 / см. 00055-08. ЧВК 2708386. PMID 19597008.
  13. ^ а б «Паспорт безопасности: глиотоксин» (PDF).

дальнейшее чтение