WikiDer > H3K27me3

H3K27me3

H3K27me3 является эпигенетический модификация белка упаковки ДНК Гистон H3. Это знак, обозначающий три-метилирование на 27-м лизин остаток белка гистона H3.

Это триметилирование связано с подавление близлежащих генов через образование гетерохроматический регионы.[1]

Номенклатура

H3K27me3 указывает триметилирование из лизин 27 на субъединице белка гистона H3:

Abbr.Смысл
H3Семейство гистонов H3
Kстандартное сокращение для лизин
27положение аминокислота остаток

(считая от N-конец)

мнеметильная группа
3количество добавленных метильных групп

Метилирование лизина

Метилирование-лизин

На этой диаграмме показано прогрессирующее метилирование остатка лизина. Три-метилирование обозначает метилирование, присутствующее в H3K27me3.

Понимание модификаций гистонов

Геномная ДНК эукариотических клеток обернута вокруг специальных белковых молекул, известных как Гистоны. Комплексы, образованные петлей ДНК, известны как Хроматин. Основной структурной единицей хроматина является Нуклеосома: он состоит из основного октамера гистонов (H2A, H2B, H3 и H4), а также линкерного гистона и около 180 пар оснований ДНК. Эти гистоны ядра богаты остатками лизина и аргинина. В карбоксильный (C) конец из этих гистонов вносят вклад во взаимодействия гистонов с гистонами, а также во взаимодействия гистонов с ДНК. В амино (N) концевые заряженные хвосты являются сайтом посттрансляционных модификаций, таких как та, что замечена в H3K27me3.[2][3]

Механизм и функция модификации

Размещение репрессивной метки на лизине 27 требует привлечения регуляторов хроматина с помощью факторы транскрипции. Эти модификаторы представляют собой либо комплексы модификации гистонов, которые ковалентно модифицируют гистоны, чтобы перемещаться вокруг нуклеосом и открывать хроматин, либо комплексы ремоделирования хроматина, которые включают перемещение нуклеосом без их непосредственной модификации.[4] Эти гистоновые метки могут служить сайтами стыковки других коактиваторов, как видно на примере H3K27me3. Это происходит за счет подавления гена, опосредованного поликом, посредством метилирования гистонов и взаимодействий хромодоменов. Поликомб репрессивный комплекс (PRC); PRC2, опосредует триметилирование гистона 3 на лизине 27 за счет активности гистон-метилтрансферазы.[5] Этот знак может набирать PRC1 которые будут связываться и способствовать уплотнению хроматина.[6]

H3K27me3 связан с восстановление повреждений ДНК, в частности, ремонт двухцепочечных разрывов гомологичный рекомбинационный ремонт.[7]

Связь с другими модификациями

H3K27 может претерпеть множество других модификаций. Он может существовать как в моно-, так и в диметилированном состоянии. Роли этих соответствующих модификаций не так хорошо охарактеризованы, как триметилирование. Однако считается, что PCR2 участвует во всех различных метилированиях, связанных с H3K27me.

H3K27me1 связан с промотированием транскрипции и, как видно, накапливается в транскрибируемых генах. Взаимодействие гистонов с гистонами играет роль в этом процессе. Регулирование происходит через Setd2-зависимый H3K36me3 осаждение.[8]

H3K27me2 широко распространен в коровом гистоне H3 и, как полагают, играет защитную роль, ингибируя энхансеры, не относящиеся к клеточному типу. В конечном итоге это приводит к инактивации транскрипции.[9]

Ацетилирование обычно связано с активацией генов. Так обстоит дело в H3K27ac который является активной меткой энхансера. Он обнаруживается в дистальных и проксимальных областях генов. Он обогащен Сайты начала транскрипции (TSS). H3K27ac находится в одном месте с H3K27me3, и они взаимодействуют антагонистическим образом.

H3K27me3 часто взаимодействует с H3K4me3 в двухвалентных доменах.[10] Эти домены обычно находятся в эмбриональных стволовых клетках и являются ключевыми для правильной клеточной дифференцировки. H3K27me3 и H3K4me3 определяют, останется ли клетка неопределенной или в конечном итоге будет дифференцироваться.[11][12] Ген Grb10 у мышей использует эти двухвалентные домены. Grb10 отображает экспрессию импринтированного гена. Гены экспрессируются из одного родительского аллеля, в то же время подавляются в другом родительском аллеле.[13]

Другими хорошо охарактеризованными модификациями являются H3K9me3, а также H4K20me3, которые, как и H3K27me3, связаны с репрессией транскрипции через образование гетерохроматиновых областей. Все монометилирование H3K27, H3K9 и H4K20 связано с активацией гена.[14]

Эпигенетические последствия

Посттрансляционная модификация гистоновых хвостов с помощью комплексов модификации гистонов или комплексов ремоделирования хроматина интерпретируется клеткой и приводит к сложному комбинаторному выходу транскрипции. Считается, что Код гистона диктует экспрессию генов за счет сложного взаимодействия между гистонами в определенной области.[15] Текущее понимание и интерпретация гистонов происходит из двух крупномасштабных проектов: КОДИРОВАТЬ и эпигеномная дорожная карта.[16] Целью эпигеномного исследования было изучить эпигенетические изменения по всему геному. Это привело к состояниям хроматина, которые определяют области генома путем группирования взаимодействий различных белков и / или модификаций гистонов вместе. Состояния хроматина были исследованы в клетках дрозофилы путем изучения места связывания белков в геноме. Использование ChIP-секвенирование выявили участки в геноме, характеризующиеся различной полосатостью.[17] Различные стадии развития были профилированы и у Drosophila, акцент был сделан на релевантности модификации гистонов.[18] Анализ полученных данных привел к определению состояний хроматина на основе модификаций гистонов.[19] Были нанесены на карту определенные модификации, и было замечено, что обогащение локализовалось в определенных геномных областях. Было обнаружено пять модификаций коровых гистонов, каждая из которых связана с различными функциями клеток.

  • H3K4me3-промоторы
  • H3K4me1- грунтованные усилители
  • H3K36me3-генные тела
  • H3K27me3-поликомб репрессии
  • H3K9me3-гетерохроматин

Геном человека был аннотирован состояниями хроматина. Эти аннотированные состояния могут использоваться как новые способы аннотирования генома независимо от базовой последовательности генома. Эта независимость от последовательности ДНК обеспечивает эпигенетический характер модификаций гистонов. Состояние хроматина также полезно для идентификации регуляторных элементов, не имеющих определенной последовательности, таких как энхансеры. Этот дополнительный уровень аннотации позволяет глубже понять регуляцию клеточно-специфических генов.[20]

Клиническое значение

Считается, что H3K27me3 участвует в некоторых заболеваниях из-за своей регуляции в качестве репрессивной метки.

Синдром Коэна-Гибсона

Синдром Коэна-Гибсона это расстройство, связанное с чрезмерным ростом и характеризующееся дисморфическими чертами лица и различной умственной отсталостью. В некоторых случаях de novo миссенс-мутация в EED был связан со снижением уровней H3K27me3 по сравнению с диким типом. Это снижение было связано с потерей активности PRC2.[21]

Расстройства спектра

Имеются данные, указывающие на подавление экспрессии H3K27me3 в сочетании с дифференциальной экспрессией H3K4me3 И метилирование ДНК может играть роль Расстройство алкогольного спектра плода (FASD) у мышей C57BL / 6J. Считается, что этот гистоновый код влияет на путь, связанный с пероксисомами, и вызывает потерю пероксисом, чтобы уменьшить окислительный стресс.[22]

Методы

Гистоновая метка H3K27me3 может быть обнаружена различными способами:

1. Последовательность иммунопреципитации хроматина (ChIP-секвенирование) измеряет степень обогащения ДНК после связывания с целевым белком и иммунопреципитации. Это приводит к хорошей оптимизации и используется in vivo для выявления связывания ДНК с белком, происходящего в клетках. ChIP-Seq можно использовать для идентификации и количественного определения различных фрагментов ДНК для различных модификаций гистонов вдоль геномной области.[23]

2. Секвенирование микрококковой нуклеазы (MNase-seq) используется для исследования областей, которые связаны с хорошо расположенными нуклеосомами. Для определения положения нуклеосом используется фермент микрококковой нуклеазы. Видно, что хорошо расположенные нуклеосомы имеют обогащенные последовательности.[24]

3. Анализ для секвенирования доступного транспозазе хроматина (ATAC-seq) используется для поиска участков, свободных от нуклеосом (открытый хроматин). Использует гиперактивный Транспозон Tn5 чтобы выделить локализацию нуклеосом.[25][26][27]

Смотрите также

Рекомендации

  1. ^ Ferrari KJ, Scelfo A, Jammula S, Cuomo A, Barozzi I, Stützer A, Fischle W, Bonaldi T, Pasini D (январь 2014 г.). «Поликомб-зависимые H3K27me1 и H3K27me2 регулируют активную транскрипцию и точность энхансера». Молекулярная клетка. 53 (1): 49–62. Дои:10.1016 / j.molcel.2013.10.030. PMID 24289921.
  2. ^ Рутенбург AJ, Li H, Patel DJ, Allis CD (декабрь 2007 г.). «Многовалентное взаимодействие модификаций хроматина за счет связанных связывающих модулей». Обзоры природы Молекулярная клеточная биология. 8 (12): 983–94. Дои:10.1038 / nrm2298. ЧВК 4690530. PMID 18037899.
  3. ^ Кузаридес Т. (февраль 2007 г.). «Модификации хроматина и их функции». Клетка. 128 (4): 693–705. Дои:10.1016 / j.cell.2007.02.005. PMID 17320507.
  4. ^ Strahl BD, Allis CD (январь 2000 г.). «Язык ковалентных модификаций гистонов». Природа. 403 (6765): 41–5. Bibcode:2000Натура 403 ... 41С. Дои:10.1038/47412. PMID 10638745.
  5. ^ Ку М., Коче Р.П., Райнбай Е., Менденхолл Е.М., Эндох М., Миккельсен Т.С., Прессер А., Нусбаум С., Се Х, Чи А.С., Адли М., Касиф С., Пташек Л.М., Коуэн К.А., Лендер Е.С., Косеки Х., Бернштейн Б. (Октябрь 2008 г.). «Общегеномный анализ занятости PRC1 и PRC2 определяет два класса двухвалентных доменов». PLoS Genetics. 4 (10): e1000242. Дои:10.1371 / journal.pgen.1000242. ЧВК 2567431. PMID 18974828.
  6. ^ Санс Л.А., Чемберлен С., Сабурин Дж. К., Хенкель А., Магнусон Т., Хюгнот Дж. П., Фейл Р., Арно П. (октябрь 2008 г.). «Моноаллельный бивалентный домен хроматина контролирует тканеспецифический импринтинг на Grb10». Журнал EMBO. 27 (19): 2523–32. Дои:10.1038 / emboj.2008.142. ЧВК 2567399. PMID 18650936.
  7. ^ Вэй С., Ли С, Инь З, Вэнь Дж, Мэн Х, Сюэ Л., Ван Дж (2018). «Метилирование гистонов в репарации ДНК и клинической практике: новые открытия за последние 5 лет». J Рак. 9 (12): 2072–2081. Дои:10.7150 / jca.23427. ЧВК 6010677. PMID 29937925.
  8. ^ Эдмундс Дж. У., Махадеван Л. К., Клейтон А. Л. (январь 2008 г.). «Динамическое метилирование гистона H3 во время индукции гена: HYPB / Setd2 опосредует все триметилирование H3K36». Журнал EMBO. 27 (2): 406–20. Дои:10.1038 / sj.emboj.7601967. ЧВК 2168397. PMID 18157086.
  9. ^ Джонс, Питер А .; Арчер, Тревор К .; Бейлин, Стивен Б .; Бек, Стефан; Бергер, Шелли; Бернштейн, Брэдли Э .; Карптен, Джон Д .; Кларк, Сьюзен Дж .; Костелло, Джозеф Ф .; Doerge, Rebecca W .; Эстеллер, Манель; Файнберг, Эндрю П .; Gingeras, Thomas R .; В общем, Джон М .; Хеникофф, Стивен; Герман, Джеймс Дж .; Джексон-Грусби, Лори; Jenuwein, Томас; Джиртл, Рэнди Л .; Ким, Ён-Джун; Лэрд, Питер В .; Лим, Бинг; Мартиенссен, Роберт; Поляк, Корнелия; Штунненберг, Хенк; Tlsty, Теа Дороти; Тыко, Бенджамин; Ушидзима, Тошиказу; Чжу, Цзиндэ; и другие. (Август 2008 г.). «Движение ВПЕРЕДИ с международным проектом эпигенома человека». Природа. 454 (7205): 711–5. Bibcode:2008Натура.454..711J. Дои:10.1038 / 454711a. ЧВК 6528477. PMID 18685699.
  10. ^ Мейснер А., Миккельсен Т.С., Гу Х., Верниг М., Ханна Дж., Сиваченко А., Чжан Х, Бернштейн Б.Е., Нусбаум С., Яффе Д.Б., Гнирке А., Яениш Р., Ландер Е.С. (август 2008 г.). «Карты метилирования ДНК в масштабе генома плюрипотентных и дифференцированных клеток». Природа. 454 (7205): 766–70. Bibcode:2008Натура.454..766М. Дои:10.1038 / природа07107. ЧВК 2896277. PMID 18600261.
  11. ^ Bernstein BE, Mikkelsen TS, Xie X, Kamal M, Huebert DJ, Cuff J, Fry B, Meissner A, Wernig M, Plath K, Jaenisch R, Wagschal A, Feil R, Schreiber SL, Lander ES (апрель 2006 г.). «Двухвалентная структура хроматина отмечает ключевые гены развития в эмбриональных стволовых клетках». Клетка. 125 (2): 315–26. Дои:10.1016 / j.cell.2006.02.041. PMID 16630819.
  12. ^ Хуанг Дж., Фан Т, Ян Кью, Чжу Х, Фокс С., Иссак Х. Дж., Бест Л, Ганги Л., Манро Д., Мугге К. (2004). «Лш, эпигенетический хранитель повторяющихся элементов». Исследования нуклеиновых кислот. 32 (17): 5019–28. Дои:10.1093 / нар / гх821. ЧВК 521642. PMID 15448183.
  13. ^ Благитко Н., Мергенталер С., Шульц Ю., Воллманн Х.А., Крейген В., Эггерманн Т., Роперс Х. Х., Кальшойер В.М. (июль 2000 г.). «Человеческий GRB10 импринтируется и экспрессируется отцовским и материнским аллелями в высокой степени тканеспецифичным и изоформно-специфическим образом». Молекулярная генетика человека. 9 (11): 1587–95. Дои:10.1093 / hmg / 9.11.1587. PMID 10861285.
  14. ^ Барски А., Куддапах С., Цуй К., Ро Т.Ю., Шонес Д.Э., Ван З., Вей Г., Чепелев И., Чжао К. (май 2007 г.). «Профилирование с высоким разрешением метилирования гистонов в геноме человека». Клетка. 129 (4): 823–37. Дои:10.1016 / j.cell.2007.05.009. PMID 17512414.
  15. ^ Jenuwein T, Allis CD (август 2001 г.). «Перевод гистонового кода». Наука. 293 (5532): 1074–80. Дои:10.1126 / science.1063127. PMID 11498575.
  16. ^ Бирни Э, Стаматояннопулос Ж.А., Дутта А., Гиго Р., Джингерас Т.Р., Маргулис Э.Х. и др. (Консорциум проекта ENCODE) (июнь 2007 г.). «Идентификация и анализ функциональных элементов в 1% генома человека в рамках пилотного проекта ENCODE». Природа. 447 (7146): 799–816. Bibcode:2007Натура.447..799Б. Дои:10.1038 / природа05874. ЧВК 2212820. PMID 17571346.
  17. ^ Филион Дж. Дж., Ван Беммель Дж. Г., Брауншвейг Ю., Талхаут В., Кинд Дж., Уорд Л. Д., Бругман В., де Кастро И. Дж., Керховен Р. М., Бассемейкер Г. Дж., Ван Стинсель Б. «Систематическое картирование расположения белков выявляет пять основных типов хроматина в клетках дрозофилы». Клетка. 143 (2): 212–24. Дои:10.1016 / j.cell.2010.09.009. ЧВК 3119929. PMID 20888037.
  18. ^ Рой С., Эрнст Дж., Харченко П.В., Херадпур П., Негре Н., Итон М.Л. и др. (Консорциум modENCODE) (декабрь 2010 г.). «Идентификация функциональных элементов и регуляторных цепей с помощью Drosophila modENCODE». Наука. 330 (6012): 1787–97. Bibcode:2010Научный ... 330.1787R. Дои:10.1126 / science.1198374. ЧВК 3192495. PMID 21177974.
  19. ^ Харченко П.В., Алексеенко А.А., Шварц Ю.Б., Минода А., Риддл Н.С., Эрнст Дж. И др. (Март 2011 г.). «Комплексный анализ хроматина у Drosophila melanogaster». Природа. 471 (7339): 480–5. Bibcode:2011Натура.471..480K. Дои:10.1038 / природа09725. ЧВК 3109908. PMID 21179089.
  20. ^ Kundaje A, Meuleman W., Ernst J, Bilenky M, Yen A, Heravi-Moussavi A, Kheradpour P, Zhang Z, et al. (Консорциум Roadmap Epigenomics) (февраль 2015 г.). «Интегративный анализ 111 эталонных эпигеномов человека». Природа. 518 (7539): 317–30. Bibcode:2015Натура.518..317.. Дои:10.1038 / природа14248. ЧВК 4530010. PMID 25693563.
  21. ^ Имагава Э., Хигасимото К., Сакаи Ю., Нумакура С., Окамото Н., Мацунага С. и др. (Июнь 2017). «Мутации в генах, кодирующих субъединицы репрессивного комплекса polycomb 2, вызывают синдром Уивера». Человеческая мутация. 38 (6): 637–648. Дои:10.1002 / humu.23200. PMID 28229514.
  22. ^ Chater-Diehl EJ, Laufer BI, Castellani CA, Alberry BL, Singh SM (2 мая 2016 г.). «Изменение экспрессии генов, метилирования ДНК и метилирования гистонов в сетях удаления свободных радикалов в гиппокампе взрослых мышей после воздействия алкоголя на плод». PLOS ONE. 11 (5): e0154836. Bibcode:2016PLoSO..1154836C. Дои:10.1371 / journal.pone.0154836. ЧВК 4852908. PMID 27136348.
  23. ^ «Полногеномное IP-секвенирование хроматина (ChIP-Seq)» (PDF). Иллюмина. Получено 23 октября 2019.
  24. ^ «MAINE-Seq / Mnase-Seq». иллюмина. Получено 23 октября 2019.
  25. ^ Буэнростро, Джейсон Д .; Ву, Пекин; Chang, Howard Y .; Гринлиф, Уильям Дж. (2015). «ATAC-seq: метод определения доступности хроматина для всего генома». Текущие протоколы в молекулярной биологии. 109: 21.29.1–21.29.9. Дои:10.1002 / 0471142727.mb2129s109. ЧВК 4374986. PMID 25559105.
  26. ^ Schep, Alicia N .; Буэнростро, Джейсон Д .; Денни, Сара К .; Шварц, Катя; Шерлок, Гэвин; Гринлиф, Уильям Дж. (2015). «Структурированные отпечатки пальцев нуклеосом позволяют с высоким разрешением картировать архитектуру хроматина в регуляторных областях». Геномные исследования. 25 (11): 1757–1770. Дои:10.1101 / гр.192294.115. ISSN 1088-9051. ЧВК 4617971. PMID 26314830.
  27. ^ Песня, Л .; Кроуфорд, Г. Э. (2010). "DNase-seq: метод высокого разрешения для картирования активных регуляторных элементов генов в геноме из клеток млекопитающих". Протоколы Колд-Спринг-Харбор. 2010 (2): pdb.prot5384. Дои:10.1101 / pdb.prot5384. ISSN 1559-6095. ЧВК 3627383. PMID 20150147.