WikiDer > H4K16ac

H4K16ac

H4K16ac является эпигенетический модификация ДНК упаковка белка Гистон H4. Это знак, обозначающий ацетилирование на 16-м лизин остаток белка гистона H4.

H4K16ac необычен тем, что в нем есть активация транскрипции И подавление виды деятельности.

Потери из H4K20me3 наряду с уменьшением H4K16ac является сильным индикатором рака.

Ацетилирование и деацетилирование лизина

Ацетилирование лизина

Белки обычно ацетилируются на лизин остатков, и эта реакция зависит от ацетил-кофермент А в качестве донора ацетильной группы. В ацетилирование и деацетилирование гистонов, гистоновые белки ацетилируются и деацетилируются по остаткам лизина в N-концевом хвосте как часть генная регуляция. Обычно эти реакции катализируются ферменты с гистонацетилтрансфераза (HAT) или гистоновая деацетилаза (HDAC), хотя HAT и HDAC также могут изменять статус ацетилирования негистоновых белков.[1]

Регуляция факторов транскрипции, эффекторных белков, молекулярные шапероны, а белки цитоскелета за счет ацетилирования и деацетилирования являются важным посттрансляционным регуляторным механизмом.[2] Эти регуляторные механизмы аналогичны фосфорилированию и дефосфорилированию под действием киназы и фосфатазы. Не только состояние ацетилирования белка может изменять его активность, но и недавнее предположение, что это посттрансляционная модификация может также пересекаться с фосфорилирование, метилирование, убиквитинирование, сумоилирование и другие для динамического контроля клеточной сигнализации.[3][4][5]

В области эпигенетика, ацетилирование гистонов (и деацетилирование), как было показано, являются важными механизмами в регуляции транскрипции генов. Однако гистоны - не единственные белки, регулируемые посттрансляционный ацетилирование.

Номенклатура

H4K16ac указывает на ацетилирование лизин 16 по субъединице белка гистона H4:[6]

Сокр.Смысл
H4Семейство гистонов H4
Kстандартное сокращение для лизина
16положение аминокислотный остаток
(считая от N-конца)
acацетильная группа

Модификации гистонов

Геномная ДНК эукариотических клеток обернута вокруг специальных белковых молекул, известных как гистоны. Комплексы, образованные петлей ДНК, известны как хроматин. Основной структурной единицей хроматина является нуклеосома: он состоит из основного октамера гистонов (H2A, H2B, H3 и H4), а также линкерного гистона и около 180 пар оснований ДНК. Эти гистоны ядра богаты остатками лизина и аргинина. Карбоксильный (C) конец этих гистонов участвует во взаимодействиях гистонов с гистонами, а также во взаимодействиях гистонов с ДНК. Амино (N) -концевые заряженные хвосты являются местом посттрансляционных модификаций, таких как та, что показана на H3K36me3.[7][8]

Эпигенетические последствия

Посттрансляционная модификация гистоновых хвостов с помощью комплексов модификации гистонов или комплексов ремоделирования хроматина интерпретируется клеткой и приводит к сложному комбинаторному выходу транскрипции. Считается, что гистоновый код диктует экспрессию генов за счет сложного взаимодействия между гистонами в определенной области.[9] Текущее понимание и интерпретация гистонов происходит из двух крупномасштабных проектов: КОДИРОВАТЬ и эпигеномная дорожная карта.[10] Целью эпигеномного исследования было изучить эпигенетические изменения по всему геному. Это привело к состояниям хроматина, которые определяют области генома путем группирования взаимодействий различных белков и / или модификаций гистонов вместе. Состояния хроматина исследовали в клетках дрозофилы, глядя на место связывания белков в геноме. Использование ChIP-секвенирование выявили участки в геноме, характеризующиеся различной полосатостью.[11] Различные стадии развития были профилированы и у Drosophila, акцент был сделан на актуальности модификации гистонов.[12] Анализ полученных данных привел к определению состояний хроматина на основе модификаций гистонов.[13]

Геном человека был аннотирован состояниями хроматина. Эти аннотированные состояния могут использоваться как новые способы аннотирования генома независимо от базовой последовательности генома. Эта независимость от последовательности ДНК обеспечивает эпигенетический характер модификаций гистонов. Состояния хроматина также полезны для идентификации регуляторных элементов, не имеющих определенной последовательности, таких как усилители. Этот дополнительный уровень аннотации позволяет глубже понять регуляцию клеточно-специфических генов.[14]

Важность

Во-вторых, он может блокировать функцию ремоделеров хроматина.[15] В-третьих, нейтрализует положительный заряд лизинов.[15] Ацетилирование гистона H4 по лизину 16 (H4K16Ac) особенно важно для структуры и функции хроматина у различных эукариот и катализируется специфическими гистоноволизин ацетилтрансферазами (HAT). H4K16 особенно интересен, потому что это единственный ацетилируемый сайт N-концевого хвоста H4, и он может влиять на формирование компактной структуры хроматина более высокого порядка.[15] Гипоацетилирование H4K16, по-видимому, вызывает задержку рекрутирования Ремонт ДНК белки к сайтам Повреждение ДНК в мышиной модели преждевременного старения, например Синдром прогерии Хатчинсона-Гилфорда.[16] H4K16Ac также играет роль в активации транскрипции и поддержании эухроматин.[17]

Активация и подавление

H4K16ac необычен тем, что он связан как с активацией транскрипции, так и с репрессией. В бромодомен TIP5, часть NoRC, связывается с H4K16ac, а затем комплекс NoRC заглушает рДНК с помощью HAT и DNMT.[18]

Также наблюдается снижение уровня H3K56ac при старении и повышении уровня H4K16ac.[19] Повышение H4K16ac в старых дрожжевых клетках связано со снижением уровней HDAC Sir2, который может увеличить продолжительность жизни при сверхэкспрессии.[19]

Маркер рака

Утрата репрессивной метки H4K20me3 определяет рак вместе с уменьшением активирующей метки H4K16ac. Неясно, как потеря репрессивной и активирующей меток является индикатором рака.[20] Неясно, как именно, но это уменьшение происходит в повторяющихся последовательностях вместе с общим сниженным метилированием ДНК.[18]

Методы

Ацетилирование гистоновой метки можно обнаружить разными способами:

1. Иммунопреципитация хроматина Последовательность действий (ChIP-секвенирование) измеряет степень обогащения ДНК после связывания с целевым белком и иммунопреципитированный. Это приводит к хорошей оптимизации и используется in vivo для выявления связывания ДНК с белками, происходящего в клетках. ChIP-Seq можно использовать для идентификации и количественного определения различных фрагментов ДНК для различных модификаций гистонов вдоль геномной области.[21]

2. Секвенирование микрококковой нуклеазы (MNase-seq) используется для исследования областей, которые связаны с хорошо расположенными нуклеосомами. Для определения положения нуклеосом используется фермент микрококковой нуклеазы. Видно, что хорошо расположенные нуклеосомы имеют обогащенные последовательности.[22]

3. Анализ для секвенирования доступного транспозазе хроматина (ATAC-seq) используется для поиска участков, свободных от нуклеосом (открытый хроматин). Использует гиперактивный Транспозон Tn5 чтобы выделить локализацию нуклеосом.[23][24][25]

Смотрите также

Рекомендации

  1. ^ Садоул К., Бойо С., Пабион М., Хочбин С. (2008). «Регулирование белкового обмена ацетилтрансферазами и деацетилазами». Биохимия. 90 (2): 306–12. Дои:10.1016 / j.biochi.2007.06.009. PMID 17681659.
  2. ^ Glozak MA, Sengupta N, Zhang X, Seto E (2005). «Ацетилирование и деацетилирование негистоновых белков». Ген. 363: 15–23. Дои:10.1016 / j.gene.2005.09.010. PMID 16289629.
  3. ^ Ян XJ, Сето Э (2008). «Ацетилирование лизина: кодифицированное перекрестное взаимодействие с другими посттрансляционными модификациями». Мол. Клетка. 31 (4): 449–61. Дои:10.1016 / j.molcel.2008.07.002. ЧВК 2551738. PMID 18722172.
  4. ^ Эдде Б., Денуле П., де Нешо Б., Кулакофф А., Бервальд-Неттер Ю., Грос Ф (1989). «Посттрансляционные модификации тубулина в культивируемых нейронах мозга мышей и астроглии». Биол. Клетка. 65 (2): 109–117. Дои:10.1016 / 0248-4900 (89) 90018-х. PMID 2736326.
  5. ^ Марута Х, Грир К., Розенбаум Дж. Л. (1986). «Ацетилирование альфа-тубулина и его связь со сборкой и разборкой микротрубочек». J. Cell Biol. 103 (2): 571–579. Дои:10.1083 / jcb.103.2.571. ЧВК 2113826. PMID 3733880.
  6. ^ Хуанг, Суминг; Литт, Майкл Д .; Энн Блейки, К. (30 ноября 2015 г.). Экспрессия и регуляция эпигенетических генов. С. 21–38. ISBN 9780127999586.
  7. ^ Рутенбург AJ, Li H, Patel DJ, Allis CD (декабрь 2007 г.). «Многовалентное взаимодействие модификаций хроматина за счет связанных связывающих модулей». Обзоры природы. Молекулярная клеточная биология. 8 (12): 983–94. Дои:10.1038 / nrm2298. ЧВК 4690530. PMID 18037899.
  8. ^ Кузаридес Т. (февраль 2007 г.). «Модификации хроматина и их функции». Клетка. 128 (4): 693–705. Дои:10.1016 / j.cell.2007.02.005. PMID 17320507.
  9. ^ Jenuwein T, Allis CD (август 2001 г.). «Перевод гистонового кода». Наука. 293 (5532): 1074–1080. CiteSeerX 10.1.1.453.900. Дои:10.1126 / science.1063127. PMID 11498575.
  10. ^ Бирни Э, Стаматояннопулос Ж.А., Датта А, Гиго Р., Джингерас Т.Р., Маргулиес Э.Х. и др. (Консорциум проекта ENCODE) (июнь 2007 г.). «Идентификация и анализ функциональных элементов в 1% генома человека в рамках пилотного проекта ENCODE». Природа. 447 (7146): 799–816. Bibcode:2007Натура.447..799Б. Дои:10.1038 / природа05874. ЧВК 2212820. PMID 17571346.
  11. ^ Филион Дж. Дж., Ван Беммель Дж. Дж., Брауншвейг Ю., Талхаут В., Кинд Дж., Уорд Л. Д., Бругман В., де Кастро И. Дж., Керховен Р. М., Бассемейкер Г. Дж., Ван Стенсель Б. (октябрь 2010 г.). «Систематическое картирование расположения белков выявляет пять основных типов хроматина в клетках дрозофилы». Клетка. 143 (2): 212–24. Дои:10.1016 / j.cell.2010.09.009. ЧВК 3119929. PMID 20888037.
  12. ^ Рой С., Эрнст Дж., Харченко П.В., Херадпур П., Негре Н., Итон М.Л. и др. (Консорциум modENCODE) (декабрь 2010 г.). «Идентификация функциональных элементов и регуляторных цепей с помощью Drosophila modENCODE». Наука. 330 (6012): 1787–97. Bibcode:2010Научный ... 330.1787R. Дои:10.1126 / science.1198374. ЧВК 3192495. PMID 21177974.
  13. ^ Харченко П.В., Алексеенко А.А., Шварц Ю.Б., Минода А., Риддл Н.С., Эрнст Дж. И др. (Март 2011 г.). «Комплексный анализ хроматина у Drosophila melanogaster». Природа. 471 (7339): 480–5. Bibcode:2011Натура.471..480K. Дои:10.1038 / природа09725. ЧВК 3109908. PMID 21179089.
  14. ^ Kundaje A, Meuleman W., Ernst J, Bilenky M, Yen A, Heravi-Moussavi A, Kheradpour P, Zhang Z, et al. (Консорциум Roadmap Epigenomics) (февраль 2015 г.). «Интегративный анализ 111 эталонных эпигеномов человека». Природа. 518 (7539): 317–30. Bibcode:2015Натура.518..317.. Дои:10.1038 / природа14248. ЧВК 4530010. PMID 25693563.
  15. ^ а б c Taylor GC, Eskeland R, Hekimoglu-Balkan B, Pradeepa MM, Bickmore WA (декабрь 2013 г.). «Ацетилирование H4K16 маркирует активные гены и энхансеры эмбриональных стволовых клеток, но не влияет на уплотнение хроматина». Геномные исследования. 23 (12): 2053–65. Дои:10.1101 / гр.155028.113. ЧВК 3847775. PMID 23990607.
  16. ^ Кришнан В., Чоу М.З., Ван З., Чжан Л., Лю Б., Лю Х, Чжоу З. (июль 2011 г.). «Гипоацетилирование гистона H4 по лизину 16 связано с дефектной репарацией ДНК и преждевременным старением у мышей с дефицитом Zmpste24». Труды Национальной академии наук Соединенных Штатов Америки. 108 (30): 12325–30. Bibcode:2011ПНАС..10812325К. Дои:10.1073 / pnas.1102789108. ЧВК 3145730. PMID 21746928.
  17. ^ Shogren-Knaak M, Ishii H, Sun JM, Pazin MJ, Davie JR, Peterson CL (февраль 2006 г.). «Ацетилирование гистона H4-K16 контролирует структуру хроматина и белковые взаимодействия». Наука. 311 (5762): 844–7. Bibcode:2006Научный ... 311..844С. Дои:10.1126 / science.1124000. PMID 16469925.
  18. ^ а б "Обзор Histone H4K16". Получено 23 ноября 2019.
  19. ^ а б Сен П., Шах П.П., Нативио Р., Бергер С.Л. (август 2016 г.). «Эпигенетические механизмы долголетия и старения». Клетка. 166 (4): 822–839. Дои:10.1016 / j.cell.2016.07.050. ЧВК 5821249. PMID 27518561.
  20. ^ Wang, Y .; Цзя, С. (2009). «Степень имеет значение: многофункциональность метилирования лизина 20 гистона H4». Эпигенетика. 4 (5): 273–6. Дои:10.4161 / epi.4.5.9212. ЧВК 5116398. PMID 19571682.
  21. ^ «IP-секвенирование всего генома хроматина (ChIP-Seq)» (PDF). Иллюмина. Получено 23 октября 2019.
  22. ^ «MAINE-Seq / Mnase-Seq». иллюмина. Получено 23 октября 2019.
  23. ^ Буэнростро, Джейсон Д .; Ву, Пекин; Chang, Howard Y .; Гринлиф, Уильям Дж. (2015). «ATAC-seq: метод определения доступности хроматина для всего генома». Текущие протоколы в молекулярной биологии. 109: 21.29.1–21.29.9. Дои:10.1002 / 0471142727.mb2129s109. ISBN 9780471142720. ЧВК 4374986. PMID 25559105.
  24. ^ Schep, Alicia N .; Буэнростро, Джейсон Д .; Денни, Сара К .; Шварц, Катя; Шерлок, Гэвин; Гринлиф, Уильям Дж. (2015). «Структурированные отпечатки пальцев нуклеосом позволяют с высоким разрешением картировать архитектуру хроматина в регуляторных областях». Геномные исследования. 25 (11): 1757–1770. Дои:10.1101 / гр.192294.115. ISSN 1088-9051. ЧВК 4617971. PMID 26314830.
  25. ^ Песня, Л .; Кроуфорд, Г. Э. (2010). «DNase-seq: метод высокого разрешения для картирования активных регуляторных элементов генов в геноме из клеток млекопитающих». Протоколы Колд-Спринг-Харбор. 2010 (2): pdb.prot5384. Дои:10.1101 / pdb.prot5384. ISSN 1559-6095. ЧВК 3627383. PMID 20150147.