WikiDer > H4K20me

H4K20me

H4K20me является эпигенетический модификация белка упаковки ДНК Гистон H4. Это знак, указывающий на моно-метилирование на 20-м лизин остаток белка гистона H4. Эта метка может быть ди- и три-метилированной. Это критически важно для целостности генома, включая восстановление повреждений ДНК, репликацию ДНК и уплотнение хроматина.

H4K20me2 является наиболее распространенным состоянием метилирования гистона H4 и был одним из первых модифицированных остатков гистона, которые были идентифицированы в экстрактах гороха и теленка в 1969 году. Это также единственный идентифицированный остаток метилированного лизина на гистоне H4.[1]

Каждая степень метилирования H4K20 имеет совершенно разные клеточные процессы. Потеря H4K20me3 вместе с уменьшением H4K16ac является сильным индикатором рака.

Номенклатура

H4K20me указывает монометилирование из лизин 20 на субъединице белка гистона H4:[2]

Сокр.Смысл
H4Семейство гистонов H4
Kстандартное сокращение для лизина
20положение аминокислотного остатка

(считая от N-конца)

мнеметильная группа
1количество добавленных метильных групп

Метилирование лизина

Метилирование-лизин

На этой диаграмме показано прогрессирующее метилирование остатка лизина. Моно-метилирование означает метилирование, присутствующее в H4K20me.[3]

H4K20me существует в трех различных состояниях: моно-, ди- и триметилирование.[3]

H4K20me1

H4K20me1 связан с активацией транскрипции.[4]

H4K20me2

H4K20me2 похож на H4K20me1, но имеет другое распределение, и это диметилирование контролирует клеточный цикл и реакцию на повреждение ДНК.[4][5]

H4K20me3

H4K20me3 совсем другой. H4K20me3 репрессирует транскрипцию, когда присутствует на промоторах. H4K20me3 также подавляет повторяющиеся ДНК и транспозоны. Потеря H4K20me3 определяет рак вместе с уменьшением H4K16ac.[4][6]

H4K20me3 участвует в Синдром Хатчинсона-Гилфорда Прогерия у пациентов с преждевременным и очень быстрым старением, вызванным мутациями de novo в гене, кодирующем ламин А. Ламин А сделан, но не обрабатывается должным образом. Эта плохая обработка создает действительно аномальную морфологию ядра и дезорганизацию. гетерохроматин. У пациентов также отсутствует надлежащая репарация ДНК, а также повышенная геномная нестабильность.[7]

Маркер рака

Утрата репрессивной метки H4K20me3 определяет рак вместе с уменьшением активирующей метки H4K16ac. Неясно, как потеря репрессивной и активирующей меток является индикатором рака.[6] Неясно, как именно, но это уменьшение происходит в повторяющихся последовательностях вместе с общим сниженным метилированием ДНК.[8]

Модификации гистонов

Геномная ДНК эукариотических клеток обернута вокруг специальных белковых молекул, известных как гистоны. Комплексы, образованные петлей ДНК, известны как хроматин. Основной структурной единицей хроматина является нуклеосома: он состоит из основного октамера гистонов (H2A, H2B, H3 и H4), а также линкерного гистона и около 180 пар оснований ДНК. Эти гистоны ядра богаты остатками лизина и аргинина. Карбоксильный (C) конец этих гистонов участвует во взаимодействиях гистонов с гистонами, а также во взаимодействиях гистонов с ДНК. Амино (N) -концевые заряженные хвосты являются местом посттрансляционных модификаций, таких как та, что показана на H3K36me3.[9][10]

Эпигенетические последствия

Посттрансляционная модификация гистоновых хвостов с помощью комплексов модификации гистонов или комплексов ремоделирования хроматина интерпретируется клеткой и приводит к сложному комбинаторному выходу транскрипции. Считается, что Код гистона диктует экспрессию генов за счет сложного взаимодействия между гистонами в определенной области.[11] Текущее понимание и интерпретация гистонов происходит из двух крупномасштабных проектов: КОДИРОВАТЬ и эпигеномная дорожная карта.[12] Целью эпигеномного исследования было изучить эпигенетические изменения по всему геному. Это привело к состояниям хроматина, которые определяют области генома путем группирования взаимодействий различных белков и / или модификаций гистонов вместе. Состояния хроматина исследовали в клетках дрозофилы, глядя на место связывания белков в геноме. Использование ChIP-секвенирование выявили участки в геноме, характеризующиеся различной полосатостью.[13] Различные стадии развития были профилированы и у Drosophila, акцент был сделан на актуальности модификации гистонов.[14] Анализ полученных данных привел к определению состояний хроматина на основе модификаций гистонов.[15]

Геном человека был аннотирован состояниями хроматина. Эти аннотированные состояния могут использоваться как новые способы аннотирования генома независимо от базовой последовательности генома. Эта независимость от последовательности ДНК обеспечивает эпигенетический характер модификаций гистонов. Состояние хроматина также полезно для идентификации регуляторных элементов, не имеющих определенной последовательности, таких как энхансеры. Этот дополнительный уровень аннотации позволяет глубже понять регуляцию клеточно-специфических генов.[16]

История

H4K20 был одним из первых модифицированных остатков гистонов, идентифицированных в экстрактах гороха и теленка в 1969 году.[1]

Целостность генома

H4K20me важен для восстановления повреждений ДНК, репликации ДНК и уплотнения хроматина.[3]

Существует набор H4K20-специфичных гистоновых метилтрансфераз (SET8 / PR-Set7, SUV4-20H1 и SUV4-20H2). Без этих ферментов нестабильность генома нарушается.[3]

Методы

Гистоновую метку H4K20me можно обнаружить множеством способов:

1. Последовательность иммунопреципитации хроматина (ChIP-секвенирование) измеряет количество обогащенной ДНК после связывания с целевым белком и иммунопреципитации. Это приводит к хорошей оптимизации и используется in vivo для выявления связывания ДНК с белком, происходящего в клетках. ChIP-Seq можно использовать для идентификации и количественного определения различных фрагментов ДНК для различных модификаций гистонов вдоль геномной области.[17]

2. Секвенирование микрококковой нуклеазы (MNase-seq) используется для исследования областей, которые связаны с хорошо расположенными нуклеосомами. Для определения положения нуклеосом используется фермент микрококковой нуклеазы. Видно, что хорошо расположенные нуклеосомы имеют обогащенные последовательности.[18]

3. Анализ последовательности хроматина, доступного для транспозаз (ATAC-seq), используется для поиска областей, свободных от нуклеосом (открытый хроматин). Использует гиперактивный Транспозон Tn5 чтобы выделить локализацию нуклеосом.[19][20][21]

Смотрите также

Рекомендации

  1. ^ а б Beck, D. B .; Oda, H .; Shen, S. S .; Рейнберг, Д. (2012). «PR-Set7 и H4K20me1: на перекрестке целостности генома, клеточного цикла, конденсации хромосом и транскрипции». Гены и развитие. 26 (4): 325–337. Дои:10.1101 / gad.177444.111. ЧВК 3289880. PMID 22345514.
  2. ^ Хуанг, Суминг; Литт, Майкл Д .; Энн Блейки, К. (30 ноября 2015 г.). Экспрессия и регуляция эпигенетических генов. С. 21–35. ISBN 9780127999586.
  3. ^ а б c d Jorgensen, S .; Schotta, G .; Соренсен, К. С. (2013). «Метилирование гистона H4 лизина 20: ключевой игрок в эпигенетической регуляции целостности генома». Исследования нуклеиновых кислот. 41 (5): 2797–2806. Дои:10.1093 / nar / gkt012. ЧВК 3597678. PMID 23345616.
  4. ^ а б c «Обзор Histone H4K20». Получено 21 ноября 2019.
  5. ^ Paquin, Karissa L .; Хоулетт, Найл Г. (2018). «Понимание кода восстановления гистоновой ДНК: H4K20me2 оставляет свой след». Молекулярные исследования рака. 16 (9): 1335–1345. Дои:10.1158 / 1541-7786.MCR-17-0688. PMID 29858375.
  6. ^ а б Wang, Y .; Цзя, С. (2009). «Степень имеет значение: многофункциональность метилирования лизина 20 гистона H4». Эпигенетика. 4 (5): 273–6. Дои:10.4161 / epi.4.5.9212. ЧВК 5116398. PMID 19571682.
  7. ^ Арансио, Вальтер; Пиццоланти, Джузеппе; Genovese, Swonild I .; Питроне, Мария; Джордано, Карла (2014). «Эпигенетическое участие в синдроме прогерии Хатчинсона-Гилфорда: мини-обзор». Геронтология. 60 (3): 197–203. Дои:10.1159/000357206. HDL:10447/93705. PMID 24603298.
  8. ^ "Обзор Histone H4K16". Получено 23 ноября 2019.
  9. ^ Рутенбург AJ, Li H, Patel DJ, Allis CD (декабрь 2007 г.). «Многовалентное взаимодействие модификаций хроматина за счет связанных связывающих модулей». Обзоры природы. Молекулярная клеточная биология. 8 (12): 983–94. Дои:10.1038 / nrm2298. ЧВК 4690530. PMID 18037899.
  10. ^ Кузаридес Т. (февраль 2007 г.). «Модификации хроматина и их функции». Клетка. 128 (4): 693–705. Дои:10.1016 / j.cell.2007.02.005. PMID 17320507.
  11. ^ Jenuwein T, Allis CD (август 2001 г.). «Перевод гистонового кода». Наука. 293 (5532): 1074–80. Дои:10.1126 / science.1063127. PMID 11498575.
  12. ^ Бирни Э, Стаматояннопулос Ж.А., Дутта А., Гиго Р., Джингерас Т.Р., Маргулис Э.Х. и др. (Консорциум проекта ENCODE) (июнь 2007 г.). «Идентификация и анализ функциональных элементов в 1% генома человека в рамках пилотного проекта ENCODE». Природа. 447 (7146): 799–816. Bibcode:2007Натура.447..799Б. Дои:10.1038 / природа05874. ЧВК 2212820. PMID 17571346.
  13. ^ Филион Дж. Дж., Ван Беммель Дж. Дж., Брауншвейг Ю., Талхаут В., Кинд Дж., Уорд Л. Д., Бругман В., де Кастро И. Дж., Керховен Р. М., Бассемейкер Г. Дж., Ван Стенсель Б. (октябрь 2010 г.). «Систематическое картирование расположения белков выявляет пять основных типов хроматина в клетках дрозофилы». Клетка. 143 (2): 212–24. Дои:10.1016 / j.cell.2010.09.009. ЧВК 3119929. PMID 20888037.
  14. ^ Рой С., Эрнст Дж., Харченко П.В., Херадпур П., Негре Н., Итон М.Л. и др. (Консорциум modENCODE) (декабрь 2010 г.). «Идентификация функциональных элементов и регуляторных цепей с помощью Drosophila modENCODE». Наука. 330 (6012): 1787–97. Bibcode:2010Научный ... 330.1787R. Дои:10.1126 / science.1198374. ЧВК 3192495. PMID 21177974.
  15. ^ Харченко П.В., Алексеенко А.А., Шварц Ю.Б., Минода А., Риддл Н.С., Эрнст Дж. И др. (Март 2011 г.). «Комплексный анализ хроматина у Drosophila melanogaster». Природа. 471 (7339): 480–5. Bibcode:2011Натура.471..480K. Дои:10.1038 / природа09725. ЧВК 3109908. PMID 21179089.
  16. ^ Kundaje A, Meuleman W., Ernst J, Bilenky M, Yen A, Heravi-Moussavi A, Kheradpour P, Zhang Z, et al. (Консорциум Roadmap Epigenomics) (февраль 2015 г.). «Интегративный анализ 111 эталонных эпигеномов человека». Природа. 518 (7539): 317–30. Bibcode:2015Натура.518..317.. Дои:10.1038 / природа14248. ЧВК 4530010. PMID 25693563.
  17. ^ «IP-секвенирование всего генома хроматина (ChIP-Seq)» (PDF). Иллюмина. Получено 23 октября 2019.
  18. ^ «MAINE-Seq / Mnase-Seq». иллюмина. Получено 23 октября 2019.
  19. ^ Буэнростро, Джейсон Д .; Ву, Пекин; Chang, Howard Y .; Гринлиф, Уильям Дж. (2015). «ATAC-seq: метод определения доступности хроматина для всего генома». Текущие протоколы в молекулярной биологии. 109: 21.29.1–21.29.9. Дои:10.1002 / 0471142727.mb2129s109. ISBN 9780471142720. ЧВК 4374986. PMID 25559105.
  20. ^ Schep, Alicia N .; Буэнростро, Джейсон Д .; Денни, Сара К .; Шварц, Катя; Шерлок, Гэвин; Гринлиф, Уильям Дж. (2015). «Структурированные отпечатки пальцев нуклеосом позволяют с высоким разрешением картировать архитектуру хроматина в регуляторных областях». Геномные исследования. 25 (11): 1757–1770. Дои:10.1101 / гр.192294.115. ISSN 1088-9051. ЧВК 4617971. PMID 26314830.
  21. ^ Песня, Л .; Кроуфорд, Г. Э. (2010). «DNase-seq: метод высокого разрешения для картирования активных регуляторных элементов генов в геноме из клеток млекопитающих». Протоколы Колд-Спринг-Харбор. 2010 (2): pdb.prot5384. Дои:10.1101 / pdb.prot5384. ISSN 1559-6095. ЧВК 3627383. PMID 20150147.