WikiDer > Расшифровка стенограммы, связанной с задержкой HHV

HHV Latency Associated Transcript

Расшифровка стенограммы, связанной с задержкой HHV (HHV LAT) - длина РНК который накапливается в клетках, в течение длительного времени, или скрытый, Вирус герпеса человека (HHV) инфекции. LAT РНК производится генетическая транскрипция из определенного региона вирусного ДНК. LAT регулирует вирусный геном и мешает нормальной деятельности инфицированной клетки-хозяина.

Вирус герпеса может вызвать пожизненную инфекцию, во время которой резервуар Популяция вируса выживает в нервных клетках хозяина в течение длительных периодов времени. Такая длительная герпетическая инфекция требует клеточной инфекции, известной как скрытый инфекционное заболевание. Во время скрытой инфекции метаболизм клетки-хозяина нарушается. В то время как зараженная клетка обычно подвергалась организованной смерти или была удалена иммунная система, последствия производства LAT мешают этим нормальным процессам.

Задержка отличается от литический инфекционное заболевание; при литической инфекции продуцируются многие частицы вируса герпеса, которые затем лопаются или лизировать клетка-хозяин. Литическая инфекция иногда известна как «продуктивная» инфекция. Скрытые клетки содержат вирус в течение длительных периодов времени, а затем иногда превращаются в продуктивную инфекцию, которая может привести к повторение симптоматических Симптомы герпеса.

В латентный период большая часть ДНК герпеса неактивна, за исключением LAT, которая накапливается в инфицированных клетках. Область ДНК HHV, кодирующая LAT, известна как LAT-ДНК. После сплайсинга LAT представляет собой транскрипт длиной 2,0 килобазы (или интрон), полученный из LAT-ДНК размером 8,3 т.п.н. Область ДНК, содержащая LAT-ДНК, известна как Область транскрипции, связанная с задержкой.[1]

LAT в основном выполняет две функции: подавляет апоптоз так что латентно инфицированные клетки-хозяева остаются живыми для резервуара,[2] и подавляет экспрессию литических генов во время латентной инфекции.[3]

Регуляция литического гена

Полипептид 0 клеток, инфицированных HHV (ICP0) ген экспрессируется очень рано во время литической инфекции, и по этой причине называется сразу-рано Ген герпеса. В 1991 году Фаррелл и его коллеги сообщили, что LAT размером 2,0 КБ интрон заканчивается на конце 5 'основанием 750 антисмысловая РНК комплемент для гена ICP0.[1]

В 2005 году Цин-Инь Ван и его коллеги из Гарвардская медицинская школа пришли к выводу, используя анализы, сравнивающие LAT-отрицательные и LAT-положительные штаммы вирусов, что экспрессия LAT в нейронах подавляет экспрессию нескольких продуктов литических генов, включая ICP4 и тимидинкиназу. Выражение LAT приводит к изменениям в Гистоны, таким образом превращая части вирусной ДНК в непродуктивную форму, известную как гетерохроматин.[3]

Вирус ветряной оспы обезьян (SVV) - это Варицелловирус (Род подсемейства Alphaherpesvirinae), который экспрессирует гомолог HHV LAT, известный как SVV LAT, и аналог HHV ICP0, известный как SVV-ORF61 (открытая рамка считывания). SVV LAT кодируется таким образом, что он содержит антисмысловую копию SVV-ORF61 и что экспрессия SVV LAT во время латентного периода подавляет экспрессию ORF61 и других продуктов гена немедленного раннего SVV.[4]

Хроматиновый изолятор

LAT ДНК содержит границу активации между активированной LAT-ДНК и неактивной литической вирусной ДНК, называемой изолятор хроматина.[5] CCCTC-связывающий фактор (CTCF) это цинковый палец белок, который естественным образом встречается в некоторых клетках человека. CTCF локализуется в ядре клетки. CTCF был показан [6] естественным образом регулировать экспрессию линейной дцДНК человека путем связывания с мишенью Последовательности ДНК или же мотивы. Связывание CTCF с ДНК может привести к образованию готовых к транскрипции эухроматин сквозь Гистон H3-ацетилирование активность, которая возникает из-за связывания CTCF. Ацетилирование гистона способствует транскрипция ДНК в РНК, а затем к белковым продуктам.[6]

Март 2006 г. Медицинский колледж Университета Флориды исследование показало, что экспрессия генома вируса герпеса может частично регулироваться связыванием CTCF с CTCF-связывающие мотивы. Исследователи использовали анализ последовательности и количественные геномные анализы ДНК HHV. В исследовании, проведенном в США во Флориде, было обнаружено, что область LAT содержит область связывания CTCF в области длиной 1,5 тыс. Пар оснований (пара оснований), и обнаружено, что она содержит «хроматиновый инсулятор-подобный элемент».[5] Исследование, проведенное в мае 2007 г. Институт Вистар локализовал LAT CTCF-связывающий мотив в последовательности длиной 800 пар оснований интрона LAT и продемонстрировал, что область изолировала активированный хроматин LAT от репрессированного хроматина, который в противном случае продуцировал бы литический белок Полипептид 0 клеток, инфицированных HHV (ICP0).[7]

Вмешательство клеточных путей

Утверждалось, что часть LAT HSV-1 состоит из мешающего микро РНК (миРНК), называемаяmir-LAT. Показано, что эта miRNA подавляет регуляцию Трансформирующий фактор роста-β1 (TGF-β1) и SMAD3. Эти эффекты блокируют апоптоз, или нормальный запрограммированная гибель клеток.[8] Однако, хотя HSV действительно подавляет апотопс, конкретная miRNA стала рассматриваться как экспериментальный артефакт, и, следовательно, статья была отозвана.[9]

Другие исследования показали, что продукты из первых 4658 нуклеотидов LAT ингибируют каспаза-8 и факторы клеточной смерти каспазы-9.[2] Дальнейшие исследования показали, что LAT HHV-8 продуцирует РНК, которая мешает не экспрессии TGF-β1 и SMAD3, а снижает экспрессию Тромбоспондин-1 белок (THBS-1). В свою очередь, подавление THBS-1 снижает продукцию TGF-β1 и SMAD3, подавляя апоптоз.[10]

Белковые продукты

Части экзона LAT-ДНК продуцируют два белковых продукта с повторами, состоящими из 17 аминокислот, называемых белками, связанными с латентностью HHV, или LR-ORF1 и LR-ORF2. Об этих двух белках известно немного (P17588 и P17589 в БТС-1; K4PBJ5 и Q77CA8 в BHV-1), хотя потеря ORF2 в бычьем герпесвирусе-1 (BHV-1), по-видимому, мешает установлению латентного периода.[11] Было показано, что ORF2 обладает ДНК-связывающими свойствами. Похоже, он отвечает за ингибирование апотописа.[12]

Сноски

  1. ^ а б Фаррелл MJ, Добсон AT, Фельдман LT (1991-02-01). «Латентный транскрипт вируса простого герпеса представляет собой стабильный интрон». Труды Национальной академии наук. 88 (3): 790–794. Bibcode:1991ПНАС ... 88..790Ф. Дои:10.1073 / пнас.88.3.790. ЧВК 50899. PMID 1846963.
  2. ^ а б Хендерсон Г., Пэн В., Джин Л., Пернг Г.К., Несберн А.Б., Векслер С.Л., Джонс С. (декабрь 2002 г.). «Регулирование апоптоза, индуцированного каспазой 8 и каспазой 9, транскриптом, ассоциированным с латентностью вируса простого герпеса 1 типа». Журнал нейровирологии. 8 (2): 103–111. Дои:10.1080/13550280290101085. PMID 12491160.
  3. ^ а б Wang QY, Zhou C, Johnson KE, Colgrove RC, Coen DM, Knipe DM (1 ноября 2005 г.). «Ген транскрипта, связанный с латентным вирусом герпеса, способствует сборке гетерохроматина на промоторах вирусного литического гена при латентной инфекции». Труды Национальной академии наук. 102 (44): 16055–16059. Bibcode:2005PNAS..10216055W. Дои:10.1073 / pnas.0505850102. ЧВК 1266038. PMID 16247011.
  4. ^ Оу Й, Дэвис К.А., Трейна-Дорж В., Грей В.Л. (16 мая 2007 г.). «Вирус ветряной оспы обезьян экспрессирует латентный транскрипт, который является антисмысловым к мРНК ORF 61 (ICP0) в нервных ганглиях латентно инфицированных обезьян». Журнал вирусологии. 81 (15): 8149–8156. Дои:10.1128 / JVI.00407-07. ЧВК 1951321. PMID 17507490.
  5. ^ а б Амелио А.Л., Маканани П.К., Блум, округ Колумбия (март 2006 г.). «Хроматин-инсулятороподобный элемент в области транскрипта, ассоциированной с латентностью вируса простого герпеса 1 типа, связывает CCCTC-связывающий фактор и проявляет активность по блокированию энхансера и сайленсингу». Журнал вирусологии. 80 (5): 2358–2368. Дои:10.1128 / JVI.80.5.2358-2368.2006. ЧВК 1395413. PMID 16474142.
  6. ^ а б «Гомологический отчет: CTCF». База данных генома крысы.[постоянная мертвая ссылка]
  7. ^ Чен Кью, Линь Л., Смит С., Хуанг Дж., Бергер С.Л., Чжоу Дж. (Май 2007 г.). «CTCF-зависимый хроматиновый граничный элемент между транскриптом, связанным с латентностью, и промоторами ICP0 в геноме вируса простого герпеса типа 1». Журнал вирусологии. 81 (10): 5192–5201. Дои:10.1128 / JVI.02447-06. ЧВК 1900208. PMID 17267480.
  8. ^ Гупта А., Гартнер Дж. Дж., Сетупати П., Хатцигеоргиу А. Г., Фрейзер Н. В. (31 мая 2006 г.). «Антиапоптотическая функция микроРНК, кодируемой транскриптом, связанным с латентностью HSV-1» (PDF). Природа. 442 (7098): 82–85. Bibcode:2006 Натур 442 ... 82G. Дои:10.1038 / природа04836. PMID 16738545. (Отказано)
  9. ^ Gupta, A .; Gartner, J. J .; Sethupathy, P .; Hatzigeorgiou, A. G .; Фрейзер, Н. В. (31 января 2008 г.). «Примечание к аннулированию: антиапоптотическая функция микроРНК, кодируемая транскриптом, связанным с латентностью HSV-1». Природа. 451 (7178): 600. Дои:10.1038 / природа06621. PMID 18235505.
  10. ^ Samols MA; Скальский Р.Л .; Мальдонадо AM; Рива А; Lopez MC; и другие. (2007). «Идентификация клеточных генов, нацеленных на KSHV-кодированные микроРНК». Патогены PLOS. 3 (5): e65. Дои:10.1371 / journal.ppat.0030065. ЧВК 1876501. PMID 17500590.
  11. ^ Цзян Ю., Инман М., Чжан Ю., Посадас Н. А., Джонс С. (март 2004 г.). «Мутация в гене, связанном с латентным периодом вируса герпеса 1 крупного рогатого скота, подавляет экспрессию белка из открытой рамки считывания 2 и соседней рамки считывания во время продуктивной инфекции». Журнал вирусологии. 78 (6): 3184–3189. Дои:10.1128 / jvi.78.6.3184-3189.2004. ЧВК 353721. PMID 14990740.
  12. ^ Питтаякхаджонвут Д., Синани Д., Джонс С. (май 2013 г.). «Белок (ORF2), кодируемый латентным геном бычьего герпесвируса 1, взаимодействует с ДНК». Журнал вирусологии. 87 (10): 5493–5501. Дои:10.1128 / JVI.00193-13. ЧВК 3648144. PMID 23468493.