WikiDer > Гиалуронасинтаза

Hyaluronan synthase
Гиалуронансинтаза
Идентификаторы
Номер ЕС2.4.1.212
Количество CAS39346-43-5
Базы данных
IntEnzПросмотр IntEnz
БРЕНДАBRENDA запись
ExPASyПросмотр NiceZyme
КЕГГЗапись в KEGG
MetaCycметаболический путь
ПРИАМпрофиль
PDB структурыRCSB PDB PDBe PDBsum

Гиалуроновые синтазы (HAS) связаны с мембраной ферменты которые используют UDP-α-N-ацетил-D-глюкозамин и UDP-α-D-глюкуронат в качестве субстратов для производства гликозаминогликан гиалуронан на поверхность клетки и выдавите его через мембрану в внеклеточный Космос.

Изоформы

На сегодняшний день описаны три гиалуронансинтазы млекопитающих: HAS1, HAS2 и HAS3. Каждый из них изоформы находится в другом месте хромосомы[1] и был клонированный.[2] Двумя основными различиями между изоформами являются длина цепи гиалуронан молекулы, которые они производят, и легкость, с которой они могут высвобождаться с поверхности клетки.[3][4] Когда клетки млекопитающих стимулируются изменениями в их ближайшем окружении (цитокины, внеклеточный матрикс близости), изоформы HAS по-разному реагируют и, по-видимому, находятся под разными механизмами контроля.

Во время разработки эмбрион, каждая изоформа уникально экспрессируется как в пространстве, так и во времени.

  • HAS2, вероятно, является наиболее важной синтазой в настоящее время, поскольку мыши не обладают способностью экспрессировать HAS2 (нокаутные мыши) умереть в серединебеременность,[5]
  • Мыши с нокаутом HAS1 или HAS3 не проявляют влияния на развитие плода.[6]

Роль в метастазировании рака

HAS может играть роль на всех стадиях метастазирования рака. Производя антиадгезивный HA, HAS может позволить опухолевым клеткам высвобождаться из первичной опухолевой массы, и если HA связывается с рецепторами, такими как CD44, активация Rho GTPases может способствовать ЕМТ раковых клеток. Во время процессов интравазации или экстравазации взаимодействие HAS, продуцируемого HA, с рецепторами, такими как CD44 или RHAMM, способствует клеточным изменениям, которые позволяют раковым клеткам проникать в сосудистую или лимфатическую систему. Путешествуя по этим системам, HA, продуцируемая HAS, защищает раковые клетки от физического повреждения. Наконец, при образовании метастатического поражения HAS продуцирует HA, позволяя раковой клетке взаимодействовать с нативными клетками во вторичном участке и производить опухоль для себя.[7]

Повышенная продукция HA раковыми клетками увеличивает инвазивную способность. Взаимодействие HA с CD44 активирует киназу фокальной адгезии (FAK), важную молекулу в процессе подвижности клеток, координируя растворение фокальных адгезий на переднем крае клетки и образование на отстающем крае.[8] Другой сигнальный путь, активируемый взаимодействием HA с CD44, - это путь Akt, который приводит к экспрессии остеопонтина, молекулы, которая может стимулировать миграцию клеток.[9] ГК, продуцируемый HAS, также был предложен для защиты раковой клетки от физического повреждения в кровеносной или лимфатической системах. Эта роль HA была показана на других типах клеток, но еще не исследована на раковых клетках.[10] HA, продуцируемый HAS, регулирует секрецию различных MMP, протеолитических ферментов, которые участвуют во многих стадиях метастатического каскада.[11] Исследования показали, что различные HAS могут по-разному влиять на стадии метастазирования в зависимости от молекулярной массы и количества продуцируемой HA.

Рекомендации

  1. ^ Спайсер А.П., Селдин М.Ф., Олсен А.С., Браун Н., Уэллс Д.Е., Доггетт Н.А., Итано Н., Кимата К., Инадзава Дж., Макдональд Дж. А. (1997). «Хромосомная локализация генов гиалуронансинтазы человека и мыши». Геномика. 41 (3): 493–7. Дои:10.1006 / geno.1997.4696. PMID 9169154.
  2. ^ Итано Н., Кимата К. (2002). «Гиалуронансинтазы млекопитающих». IUBMB Life. 54 (4): 195–9. Дои:10.1080/15216540214929. PMID 12512858.
  3. ^ Итано Н., Савай Т., Йошида М., Ленас П., Ямада И., Имагава М., Шиномура Т., Хамагути М., Йошида Ю., Охнуки И., Мияути С., Спайсер А. П., Макдональд Д. А., Кимата К. (1999). «Три изоформы гиалуронансинтазы млекопитающих обладают различными ферментативными свойствами». Журнал биологической химии. 274 (35): 25085–92. Дои:10.1074 / jbc.274.35.25085. PMID 10455188.
  4. ^ Стерн Р., Асари А.А., Сугахара К.Н. (2006). «Фрагменты гиалуроновой кислоты: богатая информацией система». Европейский журнал клеточной биологии. 85 (8): 699–715. Дои:10.1016 / j.ejcb.2006.05.009. PMID 16822580.
  5. ^ Камениш Т.Д., Спайсер А.П., Брем-Гибсон Т., Бистерфельдт Дж., Августин М.Л., Калабро А., Кубалак С., Клевер С.Е., Макдональд Дж. А. (2000). «Нарушение гиалуронансинтазы-2 отменяет нормальный морфогенез сердца и опосредованное гиалуронаном превращение эпителия в мезенхиму». Журнал клинических исследований. 106 (3): 349–60. Дои:10.1172 / JCI10272. ЧВК 314332. PMID 10930438.
  6. ^ Бай К.Дж., Спайсер А.П., Маскареньяс М.М., Ю.Л., Очоа К.Д., Гарг Х.Г., Куинн Д.А. (2005). «Роль гиалуронансинтазы 3 в повреждении легких, вызванном вентилятором». Американский журнал респираторной медицины и реанимации. 172 (1): 92–8. Дои:10.1164 / rccm.200405-652OC. ЧВК 2718450. PMID 15790861.
  7. ^ Бхарадвадж А.Г., Ковар Дж.Л., Лафман Э., Еловски С., Окли Г.Г., Симпсон М.А. (2009). «Спонтанному метастазированию рака простаты способствует избыточный синтез и переработка гиалуронана». Американский журнал патологии. 174 (3): 1027–36. Дои:10.2353 / ajpath.2009.080501. ЧВК 2665762. PMID 19218337.
  8. ^ Фудзита Ю., Китагава М., Накамура С., Адзума К., Исии Г., Хигаши М., Киши Х., Хиваса Т., Кода К., Накадзима Н., Харигая К. (2002). «Передача сигналов CD44 через киназу фокальной адгезии и ее антиапоптотический эффект». Письма FEBS. 528 (1–3): 101–8. Дои:10.1016 / S0014-5793 (02) 03262-3. PMID 12297287.
  9. ^ Пак Джей Би, Квак Х. Дж., Ли Ш. (2008). «Роль гиалуронана в инвазии глиомы». Адгезия и миграция клеток. 2 (3): 202–7. Дои:10.4161 / cam.2.3.6320. ЧВК 2634087. PMID 19262113.
  10. ^ Jiang D, Liang J, Fan J, Yu S, Chen S, Luo Y, Prestwich GD, Mascarenhas MM, Garg HG, Quinn DA, Homer RJ, Goldstein DR, Bucala R, Lee PJ, Medzhitov R, Noble PW (2005) . «Регулирование повреждения легких и восстановления с помощью Toll-подобных рецепторов и гиалуронана». Природа Медицина. 11 (11): 1173–9. Дои:10,1038 / нм 1315. PMID 16244651.
  11. ^ Данн К.М., Ли П.К., Уилсон К.М., Иида Дж., Василук К.Р., Хаггер М., Маккарти Дж. Б. (2009). «Ингибирование гиалуронансинтаз снижает экспрессию и активность матриксной металлопротеиназы-7 (ММР-7)». Хирургия. 145 (3): 322–9. Дои:10.1016 / j.surg.2008.11.008. PMID 19231585.

внешняя ссылка