WikiDer > Инвадоподии

Invadopodia
Изображение инвадоподии клетки под микроскопом. Предоставлено M.C. Фарач-Карсон.

Инвадоподии находятся актин-богатые выступы плазматическая мембрана которые связаны с деградацией внеклеточный матрикс при инвазивности рака и метастазировании.[1][2] Очень похоже на подосомы, инвадоподии обнаруживаются в инвазивных раковых клетках и важны из-за их способности проникать через внеклеточный матрикс, особенно в раковые клетки. экстравазация.[3]Инвадоподии обычно визуализируются отверстиями, которые они создают в ECM (фибронектин, коллаген и др.) - пластины с покрытием, в сочетании с иммуногистохимия для инвадоподий, локализующих белки, такие как кортактин, актин, Tks5[1][2][4] и т. д. Invadopodia также может использоваться в качестве маркера для количественной оценки инвазивности линий раковых клеток. in vitro используя гиалуроновая кислота гидрогель проба.[5]

История и противоречие

В начале 1980-х исследователи заметили выступы, выходящие из вентральной мембраны клеток, которые были преобразованы Вирус саркомы Рауса и что они находились в местах перехода от ячейки квнеклеточный матрикс (ECM) адгезия.[1] Они назвали эти структуры подосомами или клеточными стопами, но позже было замечено, что деградация ECM происходит в этих местах, и название invadopodia было придумано, чтобы подчеркнуть инвазивную природу этих выступов.[1] С тех пор исследователи часто использовали эти два названия как синонимы, но общепринято считать, что подосомы - это структуры, участвующие в нормальных биологических процессах (например, когда иммунные клетки должны преодолевать тканевые барьеры или в ремоделировании костей).[6]) и инвадоподии представляют собой структуры во вторжении раковых клеток.[1] Однако по поводу этой номенклатуры по-прежнему существуют разногласия: некоторые ученые утверждают, что эти две достаточно разные структуры, чтобы считаться отдельными структурами, в то время как другие утверждают, что инвадоподии - это просто нерегулируемые подосомы, а раковые клетки не просто «изобретают» новые механизмы. Из-за этой путаницы и большого сходства между двумя структурами многие начали группировать их под общим термином инвадосомы.[3]

Структура и формирование

У Invadopodia есть актиновое ядро, которое окружено кольцевой структурой, обогащенной актин-связывающими белками, молекулами адгезии, интегрины, и белки каркаса.[1][2][3][7] Инвадоподии обычно длиннее, чем подосомы, шириной 0,5–2,0 мкм и длиной более 2 мкм, и они живут намного дольше, чем подосомы.[1] Инвадоподии также проникают глубоко в ВКМ, в то время как подосомы обычно проходят вверх в цитоплазму и не вызывают такой сильной деградации ВКМ.[3]

Формирование инвадоподий - сложный процесс, который включает в себя несколько сигнальных путей и может быть описан как состоящий из трех этапов: инициация, стабилизация и созревание.[7][8] Инициация инвадоподий включает образование почек в плазматической мембране и инициируется такими факторами роста, как фактор роста эпидермиса (EGF), трансформирующий фактор роста бета (TGFB) или фактор роста тромбоцитов (PDGF), которые действуют через фосфоинозитид-3-киназа (PI3K) для активации Киназы семейства SRC.[1] Эти киназы играют ключевую роль в формировании инвадоподий и при активации фосфорилируют множественные белки, участвующие в формировании инвадоподий, включая Tks5, синаптянин-2 и киназу семейства Abl Arg4. Фосфорилирование этих белков приводит к привлечению Белок нейронного синдрома Вискотта-Олдрича (N-Wasp) в invadopodia, который требует Arp2 / 3, чтобы активировать полимеризацию актина и, таким образом, удлинение invadopodia.[9]Ключевым этапом во время формирования инвадоподий является стабилизация инвадоподий, которая включает взаимодействие PX-домена Tks5 (каркасного белка) с фосфолипидом, PI (3,4) P2 чтобы закрепить ядро ​​инвадоподий на плазматической мембране.[7] Созревание инвадоподий требует устойчивой полимеризации актина, и на этой стадии задействовано несколько регуляторов полимеризации актина, включая cofilin, fasin, Arg kinase и mDia2.[9] Инвадоподии считаются зрелыми, когда матриксные металлопротеазы (ММР), в частности ММР2, 9 и 14, рекрутируются в инвадоподий для высвобождения во внеклеточный матрикс.[9]

Роль в метастазировании рака

Метастазы - основная причина смертности онкологических больных; он основан на способности раковых клеток разрушать окружающий внеклеточный матрикс и проникать в другие ткани. Механизмы этого процесса до сих пор полностью не изучены, и из-за инвазивных свойств инвадоподий они были исследованы в этом контексте. Действительно, инвадоподии вовлечены во многие виды рака и раковые клетки. Повышенная инвазивность раковых клеток коррелирует с присутствием инвадоподий, и было замечено, что раковые клетки проецируют их в эндотелий кровеносных сосудов во время экстравазация, важный шаг на пути к метастазированию.[10] Также было показано, что инвадоподии коррелируют с худшим прогнозом у пациентов с раком груди.[11]

Tks5, белок, специфичный для инвадоподий, вовлечен в инвазивность рака. Повышенные уровни tks5 были обнаружены при раке простаты, и избыточная экспрессия Tks5 была достаточной для индукции образования инвадоподий и деградации внеклеточного матрикса Src-зависимым образом.[12] Было показано, что повышенная экспрессия Tks5 коррелирует с плохим прогнозом пациента в глиомы.[13] На мышиной модели аденокарциномы легкого было показано, что инвазивные опухоли имеют повышенную экспрессию длинной изоформы tks5, тогда как неметастатические опухоли имеют короткую изоформу. Было также показано, что сверхэкспрессии длинной изоформы tks5 было достаточно, чтобы неметастатические опухоли стали инвазивными.[14]

Терапевтическая значимость

Из-за инвазивной природы инвадоподий в раковых клетках, исследования были сосредоточены на нацеливании на инвадоподии в качестве потенциальной терапевтической мишени для подавления метастазирования. Ингибирование образования инвадоподий путем нацеливания на киназу Src с Саракатаниб в модельной системе цыплят показали снижение частоты инвадоподий и уменьшение экстравазации рака. У мышей непосредственное ингибирование образования инвадоподий через РНКи против tks4 или tks5 значительно снижает экстравазацию рака.[10] Скрининг на лекарственные активаторы и ингибиторы инвадоподий показал, что Cdc5 может быть мишенью для ингибирования образования инвадоподий, а также, что, как это ни парадоксально, паклитаксел, препарат, обычно используемый для лечения рака, вызывает образование инвадоподий.[15] Эти результаты показывают потенциал инвадоподий в качестве терапевтической мишени, и исследования в этой области продолжаются.

Смотрите также

Рекомендации

  1. ^ а б c d е ж грамм час Мерфи Д.А., Кортнидж С.А. (июнь 2011 г.). «Входы и выходы подосом и инвадоподий: характеристики, формирование и функции». Обзоры природы Молекулярная клеточная биология. 12 (7): 413–26. Дои:10.1038 / nrm3141. ЧВК 3423958. PMID 21697900.
  2. ^ а б c Эдди Р.Дж., Вайдманн, доктор медицины, Шарма, вице-президент, Condeelis JS (август 2017 г.). "Инвадоподии опухолевых клеток: инвазивные протрузии, которые организуют метастазирование". Тенденции в клеточной биологии. 27 (8): 595–607. Дои:10.1016 / j.tcb.2017.03.003. ЧВК 5524604. PMID 28412099.
  3. ^ а б c d Сеано Дж., Примо Л. (2015). «Подосомы и инвадоподии: инструменты для разрушения базальной мембраны сосудов». Клеточный цикл. 14 (9): 1370–4. Дои:10.1080/15384101.2015.1026523. ЧВК 4614630. PMID 25789660.
  4. ^ Стилли СС, Стейси Т.Т., Верхаген А.М., Сюй СС, Pass I, Courtneidge SA, Lock P (август 2009 г.). «Адаптерные белки Nck связывают Tks5 с регуляцией актина инвадоподий и деградацией ECM». Журнал клеточной науки. 122 (Pt 15): 2727–40. Дои:10.1242 / jcs.046680. ЧВК 2909319. PMID 19596797.
  5. ^ Гурски Л.А., Сюй X, Лабрада Л.Н., Нгуен Н.Т., Сяо Л., ван Голен К.Л. и др. (2009). «Белки, взаимодействующие с гиалуронаном (НА), RHAMM и гиалуронидаза влияют на поведение клеток рака простаты и образование инвадоподий в трехмерных гидрогелях на основе ГА». PLOS ONE. 7 (11): e50075. Дои:10.1371 / journal.pone.0050075. ЧВК 3500332. PMID 23166824.
  6. ^ Уивер AM (май 2008 г.). «Инвадоподии». Текущая биология. 18 (9): R362-4. Дои:10.1016 / j.cub.2008.02.028. PMID 18460310.
  7. ^ а б c Шарма В.П., Эдди Р., Энтенберг Д., Кай М., Гертлер Ф. Б., Кондилис Дж. (Ноябрь 2013 г.). «Tks5 и SHIP2 регулируют созревание invadopodium, но не инициацию в клетках карциномы молочной железы». Текущая биология. 23 (21): 2079–89. Дои:10.1016 / j.cub.2013.08.044. ЧВК 3882144. PMID 24206842.
  8. ^ Озер М., Ямагути Х., Мадер С.К., Браво-Кордеро Дж.Дж., Ариас М., Чен Х и др. (Август 2009 г.). «Кортактин регулирует активность кофилина и N-WASp, чтобы контролировать стадии сборки и созревания инвадоподиума». Журнал клеточной биологии. 186 (4): 571–87. Дои:10.1083 / jcb.200812176. ЧВК 2733743. PMID 19704022.
  9. ^ а б c Джейкоб А., Прекерис Р. (февраль 2015 г.). «Регулирование нацеливания ММП на инвадоподии во время метастазирования рака». Границы клеточной биологии и биологии развития. 3: 4. Дои:10.3389 / fcell.2015.00004. ЧВК 4313772. PMID 25699257.
  10. ^ а б Леонг Х.С., Робертсон А.Е., Столетов К., Лейт С.Дж., Чин С.А., Чиен А.Е. и др. (Сентябрь 2014 г.). «Инвадоподии необходимы для экстравазации раковых клеток и являются терапевтической мишенью для метастазов». Отчеты по ячейкам. 8 (5): 1558–70. Дои:10.1016 / j.celrep.2014.07.050. PMID 25176655.
  11. ^ Блау Б., Патель М., Иидзука С., Абдулла С., Ю В. К., Хуанг X и др. (2015). «Каркасный белок инвадоподий Tks5 необходим для роста клеток рака груди человека in vitro и in vivo». PLOS ONE. 10 (3): e0121003. Дои:10.1371 / journal.pone.0121003. ЧВК 4380437. PMID 25826475.
  12. ^ Burger KL, Learman BS, Boucherle AK, Sirintrapun SJ, Isom S, Díaz B и др. (Февраль 2014). «Src-зависимое фосфорилирование Tks5 регулирует инвадоподии-ассоциированную инвазию в клетки рака простаты». Простаты. 74 (2): 134–48. Дои:10.1002 / pros.22735. ЧВК 4083496. PMID 24174371.
  13. ^ Stylli SS, I ST, Kaye AH, Lock P (март 2012 г.). «Прогностическое значение экспрессии Tks5 в глиомах». Журнал клинической неврологии. 19 (3): 436–42. Дои:10.1016 / j.jocn.2011.11.013. PMID 22249020.
  14. ^ Ли СМ, ​​Чен Дж., Дейтон Т.Л., Ким-Киселак С., Хёрш С., Уиттакер К.А. и др. (Июль 2013). «Дифференциальная экспрессия изоформы Tks5 способствует метастатической инвазии аденокарциномы легких» (PDF). Гены и развитие. 27 (14): 1557–67. Дои:10.1101 / gad.222745.113. ЧВК 3731545. PMID 23873940.
  15. ^ Courtneidge SA (февраль 2012 г.). «Миграция клеток и инвазия при заболеваниях человека: адаптерные белки Tks». Сделки Биохимического Общества. 40 (1): 129–32. Дои:10.1042 / BST20110685. ЧВК 3425387. PMID 22260678.