WikiDer > Ира Пастан

Ira Pastan
Доктор Пастан в 2015 году

Ира Пастан (родившийся Уинтроп, Массачусетс 1 июня 1931 г.) - американец ученый на Национальный институт рака. Он является членом Национальная Академия Наук, член AAAS и Американское общество микробиологов. В 2009 году он был удостоен престижной международной премии имени Антонио. Приз Фельтринелли для медицины. Его жена, Линда Пастан, опытный американский поэт.

биография

Пастан посетил Бостонская государственная латинская школа, Колледж Тафтса, и Медицинская школа Тафтса. Он проживал в Йельская школа медицины (1957-1959).

Пастан провел исследовательскую стажировку по эндокринологии в Национальные институты здравоохранения США с Эрл Штадтман с 1959 г. В 1970 г. он основал Лабораторию молекулярной биологии (ЛКБ) в г. Национальный институт рака (крупнейший институт Национальные институты здоровья). В настоящее время он является соруководителем ЛКМ и работает над различными Иммунотоксиновая терапия.

Исследовательская деятельность

Пастан был пионером в области биологии рецепторов в клетках животных и идентифицировал основной опосредованный рецепторами путь регуляции генов у бактерий. Вместе с Робертом Л. Перлманом он установил первый общий механизм положительной регуляции генов у бактерий, показав, что циклический AMP и его рецепторный белок CRP (рецепторный белок циклического AMP) положительно регулирует активность многих генов.[1][2] Эти исследования служат парадигмой механизма действия циклического АМФ и стероидных гормонов на экспрессию генов в клетках животных. Его текущие исследования направлены на развитие Рекомбинантные иммунотоксины (RIT) как новый метод лечения рака. Методы сплайсинга генов используются для получения химерных белков, в которых Fv антитела, предпочтительно связываясь с раковой клеткой, присоединен к сильному бактериальному токсину.

Пастан со своим коллегой Джесси Ротом были первыми, кто ясно продемонстрировал наличие специфических рецепторов белка на поверхности клеток животных.[3][4][5] Чтобы объяснить биохимическую основу гипертиреоза, Пастан показал, что антитела из сыворотки пациентов с гипертиреозом специфически активируют щитовидная железа аденилатциклаза, обеспечивающий иммунологический механизм для гипертиреоз.[6] Затем он приступил к изучению взаимодействия гормонов с живыми клетками с использованием флуоресцентного фотообесцвечивания для визуализации комплексов полипептидный гормон-рецептор, связанных с мембраной живых клеток. Он показал, что эти комплексы очень подвижны и сгруппированы перед проникновением в клетки, и измерил их коэффициенты латеральной диффузии.[7][8] В сотрудничестве с Марком Уиллингемом он разработал и использовал микроскопию с видеоусилением, чтобы визуализировать флуоресцентно меченные инсулин и EGF, образующие кластеры на поверхности живых клеток до входа через эндоцитарный путь.[9][10] Эти исследования определили путь, по которому факторы роста проникают в клетки, и установили механизм, который помог объяснить подавление рецепторов и потерю чувствительности к факторам роста.


После идентификации рецептора EGF Стэнли Коэном, Пастан и его коллеги сделали несколько важных достижений, которые идентифицировали рецептор EGF как протоонкоген. Помимо того, что она является одной из первых 3 лабораторий, получивших последовательность ДНК рецептора EGF,[11] они показали, что ген рецептора EGF был амплифицирован, перегруппирован и сверхэкспрессирован во многих раковых клетках, включая плоскоклеточные карциномы,[12][13] и с Дугом Лоуи показали, что сверхэкспрессия рецептора EGF в присутствии EGF достаточна для трансформации нормальных клеток 3T3 и, следовательно, является протоонкогеном.[14] В целом эти исследования обеспечили большую часть основы, которая в конечном итоге привела к использованию антител, нацеленных на рецептор EGF, в качестве терапии рака.

В настоящее время Пастан разрабатывает новую терапию рака, создавая гибридные белки, состоящие из Fv-части моноклональных антител, направленных на рецепторные белки раковых клеток, слитых с генетически модифицированной формой мощного бактериального токсина, экзотоксина Pseudomonas.[15] Три из этих генно-инженерных белков, которые он назвал рекомбинантными иммунотоксины (RIT) проходят испытания на людях с различными формами рака. Один из них, HA22 или Moxetumomab pasudotox (Moxe), нацелен на CD22 на В-клеточные злокачественные новообразования; он произвел много полных и стойких ремиссий у устойчивых к химиотерапии Волосатоклеточный лейкоз и сейчас проходит фазу 3 испытаний, чтобы получить одобрение FDA.[16][17] Moxe также вызывал полные ремиссии у детей с лекарственной устойчивостью. Острый лимфобластный лейкоз и разрабатывается для лечения этой болезни.

Другой иммунотоксин, SS1P,[18] нацелен на мезотелин антиген. Мезотелин был обнаружен Пастаном и его коллегой Марком Уиллингемом и является многообещающей мишенью для иммунотерапии рака, поскольку он проявляется во многих формах рака: мезотелиоме, раке яичников, легких, поджелудочной железы и холангиокарциноме, но не в основных органах.[19][20][21] SS1P показал противоопухолевую активность в исследовании фазы I в сочетании с химиотерапией. В недавно завершенном клиническом исследовании SS1P в сочетании с иммунодепрессантами циклофоспамидом и пентостатином вызвали значительную значительную и устойчивую регрессию опухоли, продолжающуюся до 2 лет, у пациентов с мезотелиомой, устойчивой к химиотерапии.[22] Уменьшение опухоли такого размера и продолжительности никогда ранее не наблюдалось при мезотелиоме.

Текущие усилия Пастана направлены на повышение активности и полезности разработанных им иммунотоксинов. Одним из основных препятствий на пути к успеху терапии RIT является то, что антитела часто образуют и нейтрализуют RIT, предотвращая дополнительные циклы лечения. Пастан разработал методы активации RIT, в которых основные В-клеточные и Т-клеточные эпитопы были идентифицированы и подавлены.[23][24] RIT со сниженной иммуногенностью, нацеленный на рак, экспрессирующий мезотелин, готовится к клиническим испытаниям, которые начнутся в 2014 году.

Награды

Рекомендации

  1. ^ Пастан И. и Перлман Р.Л .: Роль локуса промотора lac в регуляции синтеза β-галактозидазы циклическим 3 ', 5'-АМФ. Proc. Natl. Акад. Sci. США 61: 1336-1342, 1968 г.
  2. ^ Пастан И. и Перлман Р.Л .: Циклический аденозинмонофосфат в бактериях. (Обзорная статья). Наука 169: 339-344, 1970.
  3. ^ Пастан, И., Рот, Дж. И Маккиа, В.: Связывание гормона с тканью: первый шаг в действии полипептидного гормона. Proc. Natl. Акад. Sci. США 56: 1802-1809, 1966
  4. ^ Лефковиц, Р., Рот, Дж., Прайсер, В. и Пастан, I. Рецепторы АКТГ в надпочечниках: специфическое связывание АКТГ-125I и его связь с аденилциклазой. Proc. Natl. Акад. Sci. США 65: 745-752, 1970
  5. ^ Лефковиц, Р., Рот, Дж. И Пастан, И.: Влияние кальция на стимуляцию АКТГ надпочечников: разделение связывания гормонов от активации аденилциклазы. Nature 228: 864-866, 1970.
  6. ^ Леви, Г.С. и Пастан, И.: Активация аденилциклазы щитовидной железы с помощью стимулятора щитовидной железы длительного действия. Life Sci. 9: 67-73, 1970
  7. ^ Schlessinger, J., Shechter, Y., Cuatrecasas, P., Willingham, M., and Pastan, I.: Количественное определение коэффициентов латеральной диффузии гормон-рецепторных комплексов инсулина и эпидермального фактора роста на плазматической мембране культивированные фибробласты. Proc. Natl. Акад. Sci. США 75: 5353-5357, 1978
  8. ^ Шлессингер, Дж., Шехтер, Ю., Уиллингем, М.С., и Пастан, И.: Прямая визуализация связывания, агрегации и интернализации инсулина и эпидермального фактора роста на фибробластических клетках. Proc. Natl. Акад. Sci. США 75: 2659-2663, 1978
  9. ^ Уиллингем, М. и Пастан, И.: Визуализация флуоресцентных белков в живых клетках с помощью видеоусилительной микроскопии (VIM). Cell 13: 501-507, 1978.
  10. ^ Уиллингем, М. и Пастан, I. Рецептосома: промежуточная органелла или рецептор-опосредованный эндоцитоз в культивируемых фибробластах. Cell 21: 67-77, 1980.
  11. ^ Xu, YH., Ishii, S., Clark, AJL, Sullivan, M., Wilson, RK, Ma, DP, Roe, BA, Merlino, GT, and Pastan, I. кДНК рецептора эпидермального фактора роста человека гомологична Множество РНК чрезмерно продуцируются в клетках карциномы A431. Nature 309: 806-810, 1984.
  12. ^ Merlino, GT, Xu, YH., Ishii, S., Clark, AJL, Semba, K. Toyoshima, K., Yamamoto, T. и Pastan, I.: Усиление и усиление экспрессии гена рецептора эпидермального фактора роста в Клетки карциномы человека A431. Наука 224: 417-419, 1984.
  13. ^ Merlino, GT, Xu, Y.-h., Richert, N., Clark, AJL, Ishii, S., Banks-Schlegel, S., и Pastan, I.: Повышенное количество копий и экспрессия гена рецептора эпидермального фактора роста в клеточная линия плоскоклеточной карциномы. J. Clin. Вкладывать деньги. 75: 1077-1079, 1985
  14. ^ Велу, Т.Дж., Бегинот, Л., Васс, В.К., Уиллингем, М.С., Мерлино, Г.Т., Пастан, И., и Лоуи, Д.Р .: EGF-зависимая трансформация протоонкогеном рецептора EGF человека. Наука 238: 1408-1410, 1987
  15. ^ Хванг, Дж., Фитцджеральд, Д.Дж.П., Адхья, С. и Пастан, И.: Функциональные домены экзотоксина псевдомонад, идентифицированные с помощью анализа делеции гена, экспрессируемого в E. coli. Cell 48: 129-136, 1987.
  16. ^ Крейтман, Р.Дж., Уилсон, У.Х., Бержерон, К., Раджио, М., Стетлер-Стивенсон, М., Фитцджеральд, Д.Дж., и Пастан, И.: Эффективность рекомбинантного иммунотоксина BL22 против CD22 в химиотерапевтически устойчивых волосатых клеточный лейкоз. N. Engl. J. Med. 345: 241-247, 2001
  17. ^ Крейтман, Р.Дж., Таллман, М.С., Робак, Т., Кутр, С., Уилсон, У.Х., Стетлер-Стивенсон, М., Фитцджеральд, Д.Дж., Лехлейдер, Р., и Пастан, I.: Испытание фазы I. Рекомбинантный иммунотоксин CD22 Moxetumomab pasudotox (CAT-8015 или HA22) у пациентов с волосатоклеточным лейкозом. J. Clin. Онкол. 30: 1822-1828, 2012 г.
  18. ^ Чоудхури, П.С. и Pastan, I. Повышение аффинности антител путем имитации соматической гипермутации in vitro. Nature Biotechnol. 17: 568-572, 1999
  19. ^ Чанг, К., Пай, Л.Х., Батра, Дж. К., Пастан, И., и Уиллингем, М.К .: Характеристика антигена (САК1), распознаваемого моноклональным антителом К1, который присутствует при раке яичников и нормальном мезотелии. Cancer Res. 52: 181-186, 1992
  20. ^ Чанг, К., Пастан, И., и Уиллингем, М.К .: Выделение и характеристика моноклонального антитела K1, реагирующего с раком яичников и нормальным мезотелием. Int. J Рак. 50: 373-381, 1992
  21. ^ Чанг, К. и Пастан, И.: Молекулярное клонирование мезотелина, дифференцирующего антигена, присутствующего в мезотелии, мезотелиомах и раке яичников. Proc. Natl. Акад. Sci. США 93: 136-140, 1996
  22. ^ Хассан, Р., Миллер, А.С., Шарон, Э., Томас, А., Рейнольдс, Дж. К., Линг, А., Крейтман, Р. Дж., Миеттинен, М. М., Стейнберг, С. М., Фаулер, Д. Х., и Пастан, И.: Основные регрессии рака в мезотелиоме после лечения иммунотоксином против мезотелина и подавления иммунитета. Sci. Пер. Med. 5: 208ra147, 2013 г.
  23. ^ Лю В., Онда, М., Ли, Б., Крейтман, Р. Дж., Хассан, Р., Сян, Л. и Пастан, И.: Рекомбинантный иммунотоксин, созданный для обеспечения низкой иммуногенности и антигенности путем выявления и подавления человеческого B- клеточные эпитопы. Proc. Natl. Акад. Sci. США 109: 11782-11787, 2012 г.
  24. ^ Мазор, Р., Вассал, А. Н., Эберле, Дж. А., Бирс, Р., Велдон, Дж. Э., Вензон, Д. Д., Цанг, К. Я., Бенхар, И., и Пастан, И.: Идентификация и устранение иммунодоминантных Т-клеток эпитоп в рекомбинантных иммунотоксинах на основе экзотоксина Pseudomonas A. Proc. Natl. Акад. Sci. США 109: E3597-3603, 2012

внешняя ссылка