WikiDer > Кинуренинский путь

Kynurenine pathway
Кинурениновый путь

В кинурениновый путь это метаболический путь ведущий к производству никотинамид аденин динуклеотид (НАД+), а также другие активные метаболиты, от деградации триптофан, незаменимая аминокислота. Нарушение пути связано с определенными генетические нарушения.

Дисфункция кинуренинового пути

Нарушения, влияющие на кинурениновый путь, могут быть первичными (генетического происхождения) или вторичными (из-за воспалительных состояний).

Гидроксикинуренинурия

Также известный как дефицит кинурениназы, это чрезвычайно редкое наследственное заболевание вызывается дефектным ферментом кинурениназа, который приводит к блокированию пути от триптофан к никотиновая кислота. В результате триптофан больше не является источником никотиновой кислоты, и может развиться дефицит витамина. Оба B6-ответчик и B6-ответственные формы известны. Пациенты с этим расстройством выделяют чрезмерное количество ксантуреновой кислоты, кинуреновой кислоты, 3-гидроксикинуренина и кинуренина после приема триптофана и, как сообщается, страдают от тахикардии, нерегулярного дыхания, артериальной гипотензии, мозжечковой атаксии, задержки развития, комы, дисфункции почечных канальцев, почечной дисфункции. или метаболический ацидоз, и даже смерть. Единственной биохимической аномалией, отмеченной у пораженных пациентов, была массивная гиперкинуренинурия, наблюдаемая только в периоды комы или после внутривенной белковой нагрузки. Это нарушение было временно исправлено большими дозами витамин B6. Активность кинурениназы в печени заметно снижалась. Активность заметно восстанавливалась при добавлении пиридоксальфосфата.[1][2][3][4]

Приобретенный и наследственный дефицит ферментов

Подавление кинуренин-3-монооксигеназа (KMO) может быть вызвано генетическим полиморфизмы, цитокины, или оба.[5][6] Дефицит KMO приводит к накоплению кинуренина и сдвигу в триптофане. метаболический путь по отношению к кинуреновой кислоте и антраниловая кислота.[7][8][9][10][11][12]

Дефицит одного или нескольких ферментов кинуренинового пути приводит к накоплению промежуточных продуктов метаболизма, которые могут вызывать эффекты в зависимости от их концентрации, функции и их взаимосвязи с другими продуктами метаболизма.[7] Например, дефицит кинуренин-3-монооксигеназы связан с расстройствами мозга (такими как шизофрения и тики) и печени.[10][8][9][11][12] Механизм, лежащий в основе этого наблюдения, обычно заключается в блокаде или узком месте одного или нескольких ферментов на пути кинуренина из-за эффектов индоламин-2,3-диоксигеназа (IDO) и триптофан-2,3-диоксигеназа (TDO) и / или из-за генетического полиморфизмы поражающие определенные гены.[7][6][13][9] Дисфункциональные состояния отдельных этапов кинуренинового пути (таких как кинуренин, кинуреновая кислота, хинолиновая кислота, антраниловая кислота, 3-гидроксикинуренин) были описаны для ряда заболеваний, например:[14]

Исследование

Исследования роли кинуренинового пути в физиологии человека продолжаются.

Нейродегенеративное заболевание

Ученые исследуют роль нарушения регуляции этого пути в старении, нейродегенеративных заболеваниях и синдроме хронической усталости (СХУ).[15][16][17]

Соотношение кинуренин / триптофан

Об изменении соотношения кинуренина и триптофана сообщается при многих заболеваниях, таких как артрит, ВИЧ/СПИД, нервно-психические расстройства, рак и воспаления.[18][19][20] Кинуренин / триптофан также является индикатором активности индоламин-2,3-диоксигеназа (Я ДЕЛАЮ).[21][22]

Методы

Метаболиты кинуренина можно количественно определить с помощью жидкостной хроматографии в сочетании с масс-спектрометрией.[23]

Связанные субстраты

У некоторых видов кинурениновый путь также перерабатывает 6-бромтриптофан, что приводит к аналогичной серии бромированных метаболитов. Считается, что эти и последующие производные инструменты несут ответственность за биофлуоресценция наблюдается в коже набухшая акула и цепь catshark.[24]

Рекомендации

  1. ^ Cheminal R, Echenne B, Bellet H, Duran M (1996). «Врожденная непрогрессирующая энцефалопатия и глухота с перемежающимися эпизодами комы и гиперкинуренинурии». Журнал наследственных метаболических заболеваний. 19 (1): 25–30. Дои:10.1007 / BF01799345. PMID 8830173.
  2. ^ Komrower GM, Westall R (январь 1967 г.). «Гидроксикинуренинурия». Американский журнал болезней детей. 113 (1): 77–80. Дои:10.1001 / архпеди.1967.02090160127016. PMID 6015911.
  3. ^ Салих М.А., Бендер Д.А., МакКрианор GM (ноябрь 1985 г.). «Смертельное семейное поражение кожи, подобное пеллагре, связанное с неврологическими нарушениями и нарушениями развития, а также развитием катаракты». Педиатрия. 76 (5): 787–793. PMID 4058988.
  4. ^ Тада К., Йокояма Й, Накагава Х, Йошида Т, Аракава Т (октябрь 1967). "Витамин B6 зависимая ксантуреновая ацидурия ». Журнал экспериментальной медицины Тохоку. 93 (2): 115–124. Дои:10.1620 / tjem.93.115. PMID 5586569.
  5. ^ "Нейробиохимия и психофармакология" (на немецком). Klinikums der Universität München. Получено 26 мая 2014.
  6. ^ а б Мюллер Н., Мьинт А.М., Шварц М.Дж. (февраль 2011 г.). «Воспалительные биомаркеры и депрессия». Исследования нейротоксичности. 19 (2): 308–318. Дои:10.1007 / s12640-010-9210-2. PMID 20658274.
  7. ^ а б c Воноди И., Стайн О.К., Сатьясайкумар К.В., Робертс Р.К., Митчелл Б.Д., Хонг Л.Е., Каджи И., Такер Г.К., Шварц Р. (июль 2011 г.). «Снижение экспрессии гена кинуренин-3-монооксигеназы и активности ферментов при шизофрении и генетическая ассоциация с эндофенотипами шизофрении». Архив общей психиатрии. 68 (7): 665–674. Дои:10.1001 / archgenpsychiatry.2011.71. ЧВК 3855543. PMID 21727251.
  8. ^ а б Holtze M, Saetre P, Engberg G, Schwieler L, Werge T., Andreassen OA, Hall H, Terenius L, Agartz I, Jönsson EG, Schalling M, Erhardt S (январь 2012 г.). «Полиморфизмы кинуренин-3-монооксигеназы: значение для синтеза кинуреновой кислоты у пациентов с шизофренией и здоровых людей». Журнал психиатрии и неврологии. 37 (1): 53–57. Дои:10.1503 / jpn.100175. ЧВК 3244499. PMID 21693093.
  9. ^ а б c Кэмпбелл Б.М., Чарыч Э., Ли А.В., Мёллер Т. (2014). «Кинуренины при заболевании ЦНС: регуляция воспалительными цитокинами». Границы неврологии. 8: 12. Дои:10.3389 / fnins.2014.00012. ЧВК 3915289. PMID 24567701.
  10. ^ а б Хукстра П.Дж., Андерсон Г.М., Трост П.В., Калленберг К.Г., Миндераа, РБ (июнь 2007 г.). «Плазменный кинуренин и связанные с ним меры у пациентов с тиковым расстройством». Европейская детская и подростковая психиатрия. 16 Дополнение 1: 71–77. Дои:10.1007 / s00787-007-1009-1. PMID 17665285.
  11. ^ а б Бунесс А., Рот А., Херрманн А., Шмитц О, Камп Х, Буш К., Сутер Л. (2014). «Идентификация метаболитов, маркеров клинической химии и транскриптов, связанных с гепатотоксичностью». PLOS ONE. 9 (5): e97249. Дои:10.1371 / journal.pone.0097249. ЧВК 4023975. PMID 24836604.
  12. ^ а б Хирата Ю., Кавачи Т., Сугимура Т. (октябрь 1967 г.). "Жирная печень, вызванная инъекцией L-триптофан ». Biochimica et Biophysica Acta (BBA) - липиды и липидный метаболизм. 144 (2): 233–241. Дои:10.1016/0005-2760(67)90153-1. PMID 4168935.
  13. ^ Маес М., Веркерк Р., Бонаккорсо С., Омбелет В., Босманс Э., Шарпе С. (сентябрь 2002 г.). «Симптомы депрессии и тревоги в раннем послеродовом периоде связаны с повышенным расщеплением триптофана до кинуренина - феноменом, связанным с активацией иммунной системы». Науки о жизни. 71 (16): 1837–1848. Дои:10.1016 / с0024-3205 (02) 01853-2. PMID 12175700.
  14. ^ Stone TW (июнь 2001 г.). «Кинуренины в ЦНС: от эндогенной неизвестности до терапевтического значения». Прогресс в нейробиологии. 64 (2): 185–218. Дои:10.1016 / s0301-0082 (00) 00032-0. PMID 11240212.
  15. ^ Бланкфилд, Адель (21 июля 2013 г.). «Комментарий к статье: Патологии пути кинуренина: имеют ли никотинамид и другие кофакторы пути терапевтического воздействия в снижении тяжести симптомов, включая синдром хронической усталости (CFS) и фибромиалгию (FM):». Международный журнал исследований триптофана. Дои:10.4137 / IJTR.S11193. ЧВК 3729338. PMID 23922501.
  16. ^ ван дер Гут А. Т., Ноллен Е. А. (июнь 2013 г.). «Метаболизм триптофана: выход в область старения и возрастных патологий». Тенденции в молекулярной медицине. 19 (6): 336–344. Дои:10.1016 / j.molmed.2013.02.007. PMID 23562344.
  17. ^ Schwarcz R, Bruno JP, Muchowski PJ, Wu HQ (июль 2012 г.). «Кинуренины в мозге млекопитающих: когда физиология встречается с патологией». Обзоры природы. Неврология. 13 (7): 465–477. Дои:10.1038 / номер 3257. ЧВК 3681811. PMID 22678511.
  18. ^ Huengsberg M, Winer JB, Gompels M, Round R, Ross J, Shahmanesh M (апрель 1998 г.). «Соотношение кинуренина и триптофана в сыворотке крови увеличивается с прогрессированием заболевания у ВИЧ-инфицированных пациентов». Клиническая химия. 44 (4): 858–862. Дои:10.1093 / Clinchem / 44.4.858. PMID 9554499.
  19. ^ Schroecksnadel K, Kaser S, Ledochowski M, Neurauter G, Mur E, Herold M, Fuchs D (сентябрь 2003 г.). «Повышенная деградация триптофана в крови пациентов с ревматоидным артритом». Журнал ревматологии. 30 (9): 1935–1939. PMID 12966593.
  20. ^ Судзуки Ю., Суда Т., Фурухаши К., Сузуки М., Фуджи М., Хахимото Д., Накамура Ю., Инуи Н., Накамура Н., Чида К. (март 2010 г.). «Повышенное соотношение кинуренин / триптофан в сыворотке коррелирует с прогрессированием рака легких». Рак легких (Амстердам, Нидерланды). 67 (3): 361–365. Дои:10.1016 / j.lungcan.2009.05.001. PMID 19487045.
  21. ^ Виднер Б., Вернер Э. Р., Шеннах Х, Вахтер Х, Фукс Д. (декабрь 1997 г.). «Одновременное измерение триптофана и кинуренина в сыворотке с помощью ВЭЖХ». Клиническая химия. 43 (12): 2424–2426. Дои:10.1093 / Clinchem / 43.12.2424. PMID 9439467.
  22. ^ Fuchs D, Möller AA, Reibnegger G, Stöckle E, Werner ER, Wachter H (1990). «Снижение уровня триптофана в сыворотке у пациентов с ВИЧ-1-инфекцией коррелирует с повышенным уровнем неоптерина в сыворотке и с неврологическими / психиатрическими симптомами». Журнал синдромов приобретенного иммунодефицита. 3 (9): 873–876. PMID 2166783.
  23. ^ Мидттун, Эйвинд; Хустад, Стейнар; Уиланд, Пер М. (2009). «Количественное определение биомаркеров, связанных со статусом витамина B, метаболизмом триптофана и воспалением в плазме крови человека с помощью жидкостной хроматографии / тандемной масс-спектрометрии». Быстрые коммуникации в масс-спектрометрии. 23 (9): 1371–1379. Дои:10.1002 / RCM.4013. ISSN 1097-0231.
  24. ^ Пак, Хён Бон; Лам, Йик Чонг; Гаффни, Жан П .; Уивер, Джеймс С.; Кривошик, Сара Роуз; Хамчанд, Рэнди; Пиерибоне, Винсент; Грубер, Дэвид Ф .; Кроуфорд, Джейсон М. (2019). «Ярко-зеленая биофлуоресценция у акул является следствием метаболизма бром-кинуренина». iScience. 19: 1291–1336. Дои:10.1016 / j.isci.2019.07.019. ЧВК 6831821. PMID 31402257.