WikiDer > Ядерный элемент с длинными вкраплениями

Long interspersed nuclear element
Ядерный элемент с длинными вкраплениями
1vyb bio r 500.jpg
Кристаллическая структура целевой эндонуклеазы ретротранспозона LINE-1 человека
Идентификаторы
СимволЛИНИЯ
Генетическая структура мышей LINE1 и СИНУСЫ. Внизу: предлагаемая структура комплексов L1 РНК-белок (РНП). Белки ORF1 образуют тримеры, проявляющие активность связывания РНК и шаперонов нуклеиновых кислот.

Ядерные элементы с длинными вкраплениями (ЛИНИИ)[1] (также известный как длинные вкрапления нуклеотидных элементов[2] или же длинные вкрапления[3]) являются группой не-LTR (длинный терминальный повтор) ретротранспозоны которые широко распространены в геноме многих эукариоты.[4][5] Они составляют около 21,1% от человеческий геном.[6][7][8] ЛИНИИ составляют семью транспозоны, где каждая СТРОКА составляет около 7000 пар оснований длинный. ЛИНИИ записано в мРНК и переведено в белок что действует как обратная транскриптаза. Обратная транскриптаза создает ДНК-копию РНК LINE, которая может быть интегрирована в геном на новом сайте.

Единственная распространенная ЛИНИЯ у людей - это СТРОКА 1. Геном человека содержит примерно 100 000 усеченных и 4 000 полноразмерных элементов LINE-1.[9] Из-за накопления случайных мутаций последовательность многих LINE выродилась до такой степени, что они больше не транскрибируются или транслируются. Сравнение последовательностей ДНК LINE можно использовать для определения даты встраивания транспозона в геном.

История открытия

Первое описание последовательности, полученной из LINE длиной примерно 6,4 т.п.н., было опубликовано Дж. Адамсом. и другие. в 1980 г.[10]

Типы

Основываясь на структурных особенностях и филогении его ключевого фермента, обратная транскриптаза (RT) ЛИНИИ сгруппированы в пять основных групп, называемых L1, RTE, R2, I и Jockey, которые можно разделить как минимум на 28 клад.[11](инжир. 1)

В геномах растений пока описаны только LINE из клады L1 и RTE.[12][13][14] В то время как элементы L1 подразделяются на несколько субкладов, ЛИНИИ RTE-типа очень консервативны, часто составляя одно семейство.[15][16]

У грибов были идентифицированы Tad, L1, CRE, Deceiver и Inkcap-подобные элементы,[17] с Tad-подобными элементами, появляющимися исключительно в геномах грибов.[18]

Все LINE кодируют по крайней мере один белок ORF2, который содержит RT и домен эндонуклеазы (EN), либо N-концевой Обезьяна или C-терминал RLE или редко оба. А рибонуклеаза H домен иногда присутствует. За исключением эволюционно древних суперсемейств R2 и RTE, LINE обычно кодируют другой белок с именем ORF1, который может содержать Кляп, а L1-подобный RRM (ИнтерПро: IPR035300) и / или эстеразу. Элементы LINE относительно редки по сравнению с LTR-ретротранспозоны у растений, грибов или насекомых, но преобладают у позвоночных и особенно у млекопитающих, где они составляют около 20% генома.[11](инжир. 1)

Элемент L1

Основная статья: СТРОКА 1

В ЛИНИЯ-1 / L1-элемент - один из элементов, которые все еще активны в геноме человека сегодня. Он есть во всех млекопитающие[19] Кроме мегабаты.[20]

Прочие элементы

Остатки элементов L2 и L3 обнаружены в геноме человека.[8] Считается, что элементы L2 и L3 были активны ~ 200-300 миллионов лет назад. В отличие от элементов L1, элементы L2 лишены фланкирующих дубликатов целевых сайтов.[21] Элементы L2 (и L3) находятся в той же группе, что и клад CR1, Jockey.[22]

Заболеваемость

В человеческом

В первом черновике генома человека доля элементов LINE человеческого генома составляла 21%, а их количество копий составляло 850 000. Из этих, L1, Элементов L2 и L3 тиражировано 516 000, 315 000 и 37 000 экземпляров соответственно. Неавтономный СИНУС элементы, которые зависят от L1 элементы для их распространения составляют 13% генома человека и имеют число копий около 1,5 миллиона.[8] Вероятно, они произошли от семейства LINE RTE.[23] Недавние оценки показывают, что типичный геном человека содержит в среднем 100 элементов L1 с потенциалом для мобилизации, однако существует изрядное количество вариаций, и некоторые люди могут содержать большее количество активных элементов L1, что делает этих людей более предрасположенными к L1-индуцированному мутагенезу.[24]

Повысился L1 числа копий также были обнаружены в мозге людей с шизофренией, что указывает на то, что элементы LINE могут играть роль в некоторых нейронных заболеваниях.[25]

Механизм целевой обратной транскрипции (TPRT), непосредственно в сайте интеграции: L1 RNP распознают гексануклеотиды AAAATT, и активность эндонуклеазы ORF2 расщепляет первую цепь ДНК. L1 polyA-хвост ассоциируется с выступом TTTT, и ДНК хозяина используется в качестве праймера для инициации обратной транскрипции. ORF2, вероятно, также опосредует расщепление второй цепи и присоединение вновь синтезированной кДНК к матрице ДНК, снова используя ДНК хозяина в качестве праймера для синтеза второй цепи.

Распространение

Элементы LINE распространяются с помощью так называемого механизма обратной транскрипции, примированного мишенью (TPRT), который был впервые описан для R2 элемент из шелкопряда Bombyx mori.

Белки ORF2 (и ORF1, если они присутствуют) в первую очередь связываются цис-кодом с их кодированием. мРНК, образуя рибонуклеопротеин (RNP) комплекс, вероятно, состоящий из двух ORF2 и неизвестного количества тримеров ORF1.[26] Комплекс транспортируется обратно в ядро, где эндонуклеазный домен ORF2 открывает ДНК (по гексануклеотидным мотивам TTAAAA у млекопитающих[27]). Таким образом, 3'OH-группа освобождается для обратной транскриптазы, чтобы запустить обратную транскрипцию транскрипта РНК LINE. После обратной транскрипции целевая цепь расщепляется, и вновь созданный кДНК интегрирован[28]

Новые вставки создают короткие TSD, и большинство новых вставок сильно усечены по 5’ (средний размер вставки 900 пбн у человека) и часто инвертированы (Szak et al., 2002). Из-за отсутствия 5’UTR большинство новых вставок не работают.

Регулирование активности LINE

Было показано, что клетки-хозяева регулируют активность ретротранспозиции L1, например, посредством эпигенетического молчания. РНК-интерференция (РНКи) механизм малые интерферирующие РНК происходит от L1 последовательности могут вызвать подавление L1 ретротранспозиция.[29]

В геномах растений эпигенетическая модификация ЛИНИЙ может привести к изменениям экспрессии близлежащих генов и даже к фенотипическим изменениям: в геноме масличной пальмы метилирование ЛИНИИ карма-типа лежит в основе сомаклонального, «покрытого оболочкой» варианта этого растения, ответственного за радикальные изменения. потери урожая.[30]

Человек APOBEC3C Сообщалось о опосредованном ограничении элементов LINE-1, и это связано с взаимодействием между A3C с ORF1p, которое влияет на активность обратной транскриптазы.[31]

Связь с болезнью

Историческим примером болезни, передаваемой L1, является гемофилия A, которая вызывается инсерционный мутагенез.[32] Существует около 100 примеров известных заболеваний, вызванных вставками ретроэлементов, включая некоторые виды рака и неврологические расстройства.[33] Корреляция между L1 о мобилизации и онкогенезе сообщалось при раке эпителиальных клеток (карцинома).[34] Гипометилирование LINES связано с хромосомной нестабильностью и измененной экспрессией генов.[35] и обнаруживается в различных типах раковых клеток в различных типах тканей.[36][35] Гипометилирование специфического L1, расположенного в онко гене MET, связано с онкогенезом рака мочевого пузыря,[37] Нарушение сна при сменной работе[38] связан с повышенным риском рака, потому что свет в ночное время снижает мелатонин, гормон, который, как было показано, снижает индуцированный L1 нестабильность генома.[39]

Рекомендации

  1. ^ Юинг А.Д., Казазян Х.Х. (июнь 2011 г.). «Пересеквенирование всего генома позволяет обнаруживать многие редкие аллели инсерции LINE-1 у людей». Геномные исследования. 21 (6): 985–90. Дои:10.1101 / гр.114777.110. ЧВК 3106331. PMID 20980553.
  2. ^ Хуан Х, Су Дж, Ван З, Шангуань С., Цуй Х, Чжу Дж. И др. (Март 2014 г.). «Гипометилирование длинно-вкрапленного нуклеотидного элемента-1 в периферических мононуклеарных клетках ювенильных больных системной красной волчанкой в ​​Китае». Международный журнал ревматических болезней. 17 (3): 280–90. Дои:10.1111 / 1756-185X.12239. PMID 24330152.
  3. ^ Родич Н., Бернс К.Х. (март 2013 г.). «Длинный вкрапленный элемент-1 (ЛИНИЯ-1): пассажир или водитель в новообразованиях человека?». PLOS Genetics. 9 (3): e1003402. Дои:10.1371 / journal.pgen.1003402. ЧВК 3610623. PMID 23555307.
  4. ^ Певица М.Ф. (март 1982 г.). «SINE и LINE: часто повторяющиеся короткие и длинные чередующиеся последовательности в геномах млекопитающих». Клетка. 28 (3): 433–4. Дои:10.1016/0092-8674(82)90194-5. PMID 6280868.
  5. ^ Юрка, Дж. (1998). «Повторы в геномной ДНК: горное дело и значение». Текущее мнение в структурной биологии. 8 (3): 333–337. Дои:10.1016 / S0959-440X (98) 80067-5. PMID 9666329.
  6. ^ Линдблад-Тох К., Уэйд С.М., Миккельсен Т.С., Карлссон Е.К., Яффе Д.Б., Камал М. и др. (Декабрь 2005 г.). «Последовательность генома, сравнительный анализ и структура гаплотипов домашней собаки». Природа. 438 (7069): 803–19. Bibcode:2005Натура.438..803л. Дои:10.1038 / природа04338. PMID 16341006.
  7. ^ Шуман Г.Г., Гогвадзе Е.В., Осанай-Футахаши М., Куроки А., Мюнк С., Фудзивара Х. и др. (01.01.2010). Уникальные функции повторяющихся транскриптомов. Международный обзор клеточной и молекулярной биологии. 285. С. 115–88. Дои:10.1016 / B978-0-12-381047-2.00003-7. ISBN 9780123810472. PMID 21035099.
  8. ^ а б c Lander ES, Linton LM, Birren B, Nusbaum C, Zody MC, Baldwin J и др. (Февраль 2001 г.). "Начальная последовательность и анализ человеческого генома" (PDF). Природа. 409 (6822): 860–921. Bibcode:2001Натура.409..860л. Дои:10.1038/35057062. PMID 11237011.
  9. ^ Sheen FM, Sherry ST, Risch GM, Robichaux M, Nasidze I, Stoneking M и др. (Октябрь 2000 г.). «Чтение между СТРОКАМИ: вариации генома человека, вызванные ретротранспозицией LINE-1». Геномные исследования. 10 (10): 1496–508. Дои:10.1101 / гр.149400. ЧВК 310943. PMID 11042149.
  10. ^ Адамс Дж. У., Кауфман Р. Э., Кречмер П. Дж., Харрисон М., Ниенхейс А. В. (декабрь 1980 г.). «Семейство давно повторяющихся последовательностей ДНК, одна копия которых находится рядом с геном бета-глобина человека». Исследования нуклеиновых кислот. 8 (24): 6113–28. Дои:10.1093 / nar / 8.24.6113. ЧВК 328076. PMID 6258162.
  11. ^ а б Капитонов В.В., Темпель С, Юрка Дж. (Декабрь 2009 г.). «Простая и быстрая классификация ретротранспозонов без LTR на основе филогении их белковых последовательностей домена RT». Ген. 448 (2): 207–13. Дои:10.1016 / j.gene.2009.07.019. ЧВК 2829327. PMID 19651192.
  12. ^ Хейткам Т., Шмидт Т. (сентябрь 2009 г.). «BNR - семейство LINE из Beta vulgaris - содержит домен RRM в открытой рамке считывания 1 и определяет субкладу L1, присутствующую в различных геномах растений». Журнал растений. 59 (6): 872–82. Дои:10.1111 / j.1365-313x.2009.03923.x. PMID 19473321.
  13. ^ Зупунский В., Губенсек Ф., Кордис Д. (октябрь 2001 г.). «Эволюционная динамика и эволюционная история в кладе RTE не-LTR ретротранспозонов». Молекулярная биология и эволюция. 18 (10): 1849–63. Дои:10.1093 / oxfordjournals.molbev.a003727. PMID 11557792.
  14. ^ Komatsu M, Shimamoto K, Kyozuka J (август 2003 г.). «Двухступенчатая регуляция и непрерывное ретротранспозиция ретротранспозона рисового типа LINE Karma». Растительная клетка. 15 (8): 1934–44. Дои:10.1105 / tpc.011809. ЧВК 167180. PMID 12897263.
  15. ^ Heitkam T, Holtgräwe D, Dohm JC, Minoche AE, Himmelbauer H, Weisshaar B и др. (Август 2014 г.). «Профилирование широко диверсифицированных линий растений позволяет выявить отдельные субклады, специфичные для растений». Журнал растений. 79 (3): 385–97. Дои:10.1111 / tpj.12565. PMID 24862340.
  16. ^ Смышляев Г., Войт Ф., Блинов А., Барабас О., Новикова О. (декабрь 2013 г.). «Приобретение архейоподобного домена рибонуклеазы H ретротранспозонами L1 растений поддерживает модульную эволюцию». Труды Национальной академии наук Соединенных Штатов Америки. 110 (50): 20140–5. Bibcode:2013ПНАС..11020140С. Дои:10.1073 / pnas.1310958110. ЧВК 3864347. PMID 24277848.
  17. ^ Новикова О., Фет В., Блинов А. (февраль 2009 г.). «Не-LTR ретротранспозоны в грибах». Функциональная и интегративная геномика. 9 (1): 27–42. Дои:10.1007 / s10142-008-0093-8. PMID 18677522.
  18. ^ Малик Х.С., Берк В.Д., Айкбуш Т.Х. (июнь 1999 г.). «Возраст и эволюция ретротранспортируемых элементов без LTR». Молекулярная биология и эволюция. 16 (6): 793–805. Дои:10.1093 / oxfordjournals.molbev.a026164. PMID 10368957.
  19. ^ Уоррен WC, Хиллиер LW, Маршалл Грейвз JA, Бирни Э, Ponting CP, Grützner F, et al. (Май 2008 г.). «Анализ генома утконоса показывает уникальные признаки эволюции». Природа. 453 (7192): 175–83. Bibcode:2008 Натур.453..175Вт. Дои:10.1038 / природа06936. ЧВК 2803040. PMID 18464734.
  20. ^ Смит Дж. Д., Грегори Т. Р. (июнь 2009 г.). «Размеры генома гигантских летучих мышей (Chiroptera: Pteropodidae) значительно ограничены». Письма о биологии. 5 (3): 347–51. Дои:10.1098 / руб. 2009.0016. ЧВК 2679926. PMID 19324635.
  21. ^ Капитонов В.В., Павличек А., Юрка Дж. (01.01.2006). Антология повторяющейся ДНК человека. Wiley-VCH Verlag GmbH & Co. KGaA. Дои:10.1002 / 3527600906.mcb.200300166. ISBN 9783527600908.
  22. ^ Ловсин Н., Губенсек Ф., Корди Д. (декабрь 2001 г.). «Эволюционная динамика в новой кладе L2 ретротранспозонов без LTR в Deuterostomia». Молекулярная биология и эволюция. 18 (12): 2213–24. Дои:10.1093 / oxfordjournals.molbev.a003768. PMID 11719571.
  23. ^ Малик, HS; Айкбуш, TH (сентябрь 1998 г.). «Класс RTE ретротранспозонов, не относящихся к LTR, широко распространен у животных и является источником многих SINE». Молекулярная биология и эволюция. 15 (9): 1123–34. Дои:10.1093 / oxfordjournals.molbev.a026020. PMID 9729877.
  24. ^ Стрева В.А., Джордан В.Е., Линкер С., Hedges DJ, Батцер М.А., Дейнингер П.Л. (март 2015 г.). «Секвенирование, идентификация и картирование примированных элементов L1 (SIMPLE) выявляют значительные различия в элементах L1 полной длины у разных людей». BMC Genomics. 16 (220): 220. Дои:10.1186 / s12864-015-1374-у. ЧВК 4381410. PMID 25887476.
  25. ^ Бундо М., Тойосима М., Окада Ю., Акамацу В., Уэда Дж., Немото-Мияути Т. и др. (Январь 2014). «Повышенная ретротранспозиция l1 в нейрональном геноме при шизофрении». Нейрон. 81 (2): 306–13. Дои:10.1016 / j.neuron.2013.10.053. PMID 24389010.
  26. ^ Бабушок Д.В., Остертаг Е.М., Кортни С.Е., Чой Дж. М., Казазян Х. Х. (февраль 2006 г.). «Интеграция L1 в модели трансгенной мыши». Геномные исследования. 16 (2): 240–50. Дои:10.1101 / гр.4571606. ЧВК 1361720. PMID 16365384.
  27. ^ Юрка Дж (март 1997 г.). «Образцы последовательностей указывают на участие ферментов в интеграции ретропозонов млекопитающих». Труды Национальной академии наук Соединенных Штатов Америки. 94 (5): 1872–7. Bibcode:1997PNAS ... 94.1872J. Дои:10.1073 / пнас.94.5.1872. ЧВК 20010. PMID 9050872.
  28. ^ Луан Д.Д., Корман М.Х., Якубчак Д.Л., Эйкбуш Т.Х. (февраль 1993 г.). «Обратная транскрипция РНК R2Bm праймирована разрывом в хромосомном сайте-мишени: механизм не-LTR ретротранспозиции». Клетка. 72 (4): 595–605. Дои:10.1016/0092-8674(93)90078-5. PMID 7679954.
  29. ^ Ян Н., Казазян Х. Х. (сентябрь 2006 г.). «Ретротранспозиция L1 подавляется эндогенно кодируемыми малыми интерферирующими РНК в культивируемых клетках человека». Структурная и молекулярная биология природы. 13 (9): 763–71. Дои:10.1038 / nsmb1141. PMID 16936727.
  30. ^ Онг-Абдулла М., Ордуэй Дж. М., Цзян Н., Оои С.Е., Кок С.Ю., Сарпан Н. и др. (Сентябрь 2015 г.). «Потеря метилирования транспозона кармы лежит в основе скрытого сомаклонального варианта масличной пальмы». Природа. 525 (7570): 533–7. Bibcode:2015Натура.525..533O. Дои:10.1038 / природа15365. ЧВК 4857894. PMID 26352475.
  31. ^ Хорн А.В., Клавиттер С., Хелд У, Бергер А., Васудеван А.А., Бок А. и др. (Январь 2014). «Ограничение LINE-1 человека с помощью APOBEC3C не зависит от дезаминазы и опосредуется взаимодействием ORF1p, которое влияет на активность обратной транскриптазы LINE». Исследования нуклеиновых кислот. 42 (1): 396–416. Дои:10.1093 / nar / gkt898. ЧВК 3874205. PMID 24101588.
  32. ^ Казазиан Х. Х., Вонг С., Юсуфиан Х., Скотт А. Ф., Филлипс Д. Г., Антонаракис С. Е. (март 1988 г.). «Гемофилия A, возникающая в результате вставки de novo последовательностей L1, представляет собой новый механизм мутации у человека». Природа. 332 (6160): 164–6. Bibcode:1988Натура.332..164K. Дои:10.1038 / 332164a0. PMID 2831458.
  33. ^ Солём С., Казазян Х. Х. (февраль 2012 г.). «Мобильные элементы в геноме человека: последствия для болезней». Геномная медицина. 4 (2): 12. Дои:10,1186 / г311. ЧВК 3392758. PMID 22364178.
  34. ^ Carreira PE, Ричардсон SR, Faulkner GJ (январь 2014 г.). «Ретротранспозоны L1, раковые стволовые клетки и онкогенез». Журнал FEBS. 281 (1): 63–73. Дои:10.1111 / фев.12601. ЧВК 4160015. PMID 24286172.
  35. ^ а б Киткумторн Н., Мутирангура А. (август 2011 г.). «Долгое вкрапленное гипометилирование ядерного элемента-1 при раке: биология и клиническое применение». Клиническая эпигенетика. 2 (2): 315–30. Дои:10.1007 / s13148-011-0032-8. ЧВК 3365388. PMID 22704344.
  36. ^ Estécio MR, Gharibyan V, Shen L, Ibrahim AE, Doshi K, He R, Jelinek J, Yang AS, Yan PS, Huang TH, Tajara EH, Issa JP (май 2007 г.). «Гипометилирование LINE-1 при раке сильно варьирует и обратно коррелирует с микросателлитной нестабильностью». PLOS ONE. 2 (5): e399. Bibcode:2007PLoSO ... 2..399E. Дои:10.1371 / journal.pone.0000399. ЧВК 1851990. PMID 17476321.
  37. ^ Wolff EM, Byun HM, Han HF, Sharma S, Nichols PW, Siegmund KD, et al. (Апрель 2010 г.). «Гипометилирование промотора LINE-1 активирует альтернативный транскрипт онкогена MET в мочевом пузыре с раком». PLOS Genetics. 6 (4): e1000917. Дои:10.1371 / journal.pgen.1000917. ЧВК 2858672. PMID 20421991.
  38. ^ Spadafora C (апрель 2015 г.). «Кодируемый LINE-1 механизм регуляции обратной транскриптазы активен в эмбриогенезе и онкогенезе». Летопись Нью-Йоркской академии наук. 1341 (1): 164–71. Bibcode:2015НЯСА1341..164С. Дои:10.1111 / nyas.12637. PMID 25586649.
  39. ^ деХаро Д., Кинес К.Дж., Соколовски М., Даучи Р.Т., Стрева В.А., Хилл С.М. и др. (Июль 2014 г.). «Регулирование экспрессии L1 и ретротранспозиции мелатонином и его рецептором: последствия для риска рака, связанного с воздействием света в ночное время». Исследования нуклеиновых кислот. 42 (12): 7694–707. Дои:10.1093 / нар / gku503. ЧВК 4081101. PMID 24914052.