WikiDer > Лоркаинид

Lorcainide
Лоркаинид
Lorcainide.svg
Клинические данные
Код УВД
Фармакокинетический данные
Связывание с белками78
Устранение период полураспада14.3 +/-3.7
Идентификаторы
Количество CAS
PubChem CID
ChemSpider
UNII
КЕГГ
ЧЭМБЛ
Панель управления CompTox (EPA)
Химические и физические данные
ФормулаC22ЧАС27ClN2О
Молярная масса370.92 г · моль−1
3D модель (JSmol)
 ☒NпроверитьY (что это?)  (проверять)

Лоркаинид (Лоркаинида гидрохлорид) относится к классу 1c. антиаритмический агент который используется для восстановления нормального сердечного ритма и проводимости у пациентов с преждевременные сокращения желудочков, желудочковая тахикардия[1] и Синдром Вольфа-Паркинсона-Уайта.[2] Лоркаинид был разработан Янссен Фармацевтика (Бельгия) в 1968 году под коммерческим названием Remivox и обозначается кодовыми номерами R-15889 или Ro 13-1042 / 001.[3] Его период полувыведения составляет 8,9 ± 2,3 часа, который может быть увеличен до 66 часов у людей с сердечными заболеваниями.[2]

Аритмия

Сердечная аритмия это нарушение сердечного ритма, которое проявляется изменением сердечного ритма. Это результат либо ненормального кардиостимулятор активность или нарушение распространения импульса, или и то, и другое.[4] Аритмии могут быть вызваны различными причинами, в том числе: ишемия, гипоксия, нарушения pH, активация B-адренорецепторов, лекарственные взаимодействия или наличие пораженной ткани.[5] Эти события могут спровоцировать развитие эктопический кардиостимулятор в сердце, которое излучает ненормальные импульсы в случайное время во время сердечный цикл. Аритмия может проявляться как брадикардия или же тахикардия.[5] Нелеченные аритмии могут прогрессировать до мерцательная аритмия или же мерцание желудочков.[5] Лечение направлено на нормализацию сердечного ритма за счет изменения потока ионов через мембрану. Антиаритмические средства может уменьшить симптомы, связанные с аритмией, такие как сердцебиение или же обморок; однако они часто имеют узкую терапевтический индекс а также может быть проаритмический.[4]

Синдром Вольфа-Паркинсона-Уайта

Синдром Вольфа-Паркинсона-Уайта (WPW) - это синдром предвозбуждения у которых люди предрасположены к наджелудочковым тахиаритмиям (частым и нерегулярным сердечным сокращениям).[6] У людей с этим заболеванием есть дополнительная или вспомогательная атриовентрикулярный проводящий путь, вызывающий повторную тахикардию.[6] WPW характеризуется коротким PR интервал (<0,12 секунды) и продолжительное невнятное QRS комплекс (> 0,12 секунды).[6]

Деятельность класса 1с

Напряжение-управляемые натриевые каналы быстрого действия (Nav1.5), обнаруженный в высоких концентрациях в миоцитах желудочков, открывается при мембранном потенциале -80 мВ при типичном сердечном ритме. Это приведет к быстрому росту потенциал действия что приводит к сокращению желудочков.[7] Препараты класса 1с имеют местное анестетик свойства и имеют высокое сродство к открытому Nav1.5 (но не закрытому или неактивному Nav1.5), таким образом необратимо связываясь и уменьшая быстрый приток Na +. Взаимодействие лоркаинида с Nav1.5 зависит от времени и напряжения. Препараты класса 1c имеют характерно низкую скорость диссоциации, которая замедляет продолжительность восходящего импульса и амплитуду потенциала действия желудочковых миоцитов и удлиняет интервалы PR, QRS и QT ЭКГ.[8] Лоркаинид также увеличивает порог фибрилляции желудочков в зависимости от дозы.[8] В целом, лоркаинид вызывает уменьшение частоты тахикардии, но также снижает сократимость желудочков. фракция выброса. Влияние на синусовый узел функция является спорной, так как некоторые исследователи отмечали пониженные синусовую продолжительность цикла и увеличение в восстановлении синусового узла, тогда как другие не наблюдали никаких изменений.[8]

Другие занятия

Лоркаинид ингибирует аденозин-5’-трифосфат (АТФ) -гидролитическое действие Na + K + АТФазы миокарда in vitro в зависимости от концентрации. Способ действия и последствия этого открытия не очень хорошо известны.[9]

Преимущества и риски

Лоркаинид проявляет пролонгированное действие (примерно 8-10 часов), хорошо всасывается при пероральном приеме и имеет хороший профиль безопасности, а также является хорошим лекарственным средством. эффективность.[4] Гематологический, биохимический анализ и анализ мочи на лоркаинид не выявили значительных отклонений.[2] Однако повышенная распространенность эффектов центральной нервной системы, включая головную боль, головокружение и нарушения сна, была связана с пероральными дозами лоркаинида по сравнению с внутривенным введением. Это может быть связано с большим накоплением нориоркаинида в плазме при пероральном приеме лоркаинида. Нориоркаинид, N-деалкилированное производное, является активным метаболитом лоркаинида. Он так же эффективен, как и его исходное соединение, с аналогичной антиаритмической эффективностью, подавляя хронические преждевременные желудочковые комплексы.[8] Его период полураспада составляет 26,5 ± 7,2 часа.[2]

Синтез

Синтез лоркаинида:[10][11]

Синтез начинается с уменьшения анил образованный из конденсации п-хлоранилин с N-карбетокси-4-пиперидон, с борогидрид натрия (NaBH4). Затем его ацилируют фенацетилхлорид производить амид 2. Селективный гидролиз с бромистоводородная кислота (HBr) с последующим алкилированием изопропилбромид завершает синтез лоркаинида (3).

Рекомендации

  1. ^ Саманек М., Гробонова В., Бартакова Н. (1987). «Лечение лоркаинидом синдрома Вольфа-Паркинсона-Уайта у детей и подростков». Детская кардиология. 8 (1): 3–9. Дои:10.1007 / BF02308377. PMID 2440013. S2CID 34275686.
  2. ^ а б c d Винкль Р.А., Киф Д.Л., Родригес И., Кейтс Р.Э. (февраль 1984 г.). «Фармакодинамика начала антиаритмической терапии лоркаинидом». Американский журнал кардиологии. 53 (4): 544–51. Дои:10.1016/0002-9149(84)90028-6. PMID 6198895.
  3. ^ Эмери В.К., Аэртс Т. (март 1983 г.). «Лоркаинид». Обзоры сердечно-сосудистых препаратов. 1 (1): 109–32. Дои:10.1111 / j.1527-3466.1983.tb00445.x.
  4. ^ а б c Кацунг Б., Мастерс С., Тревор А. (2009). Фундаментальная и клиническая фармакология (11-е изд.). Нью-Йорк: Макгроу Хилл. ISBN 978-0-07-160405-5.
  5. ^ а б c Гайтон А, Холл Дж (2006). Учебник медицинской физиологии (11-е изд.). Филадельфия: Эльзевьер Сондерс. ISBN 0-7216-0240-1.
  6. ^ а б c Аль-Хатиб С.М., Притчетт Е.Л. (сентябрь 1999 г.). «Клинические особенности синдрома Вольфа-Паркинсона-Уайта». Американский журнал сердца. 138 (3 Pt 1): 403–13. Дои:10.1016 / с0002-8703 (99) 70140-7. PMID 10467188.
  7. ^ Ван Кью, Шен Дж., Ли Зи, Тимоти К., Винсент Дж. М., Приори С. Г., Шварц П. Дж., Китинг М. Т. (сентябрь 1995 г.). «Мутации сердечных натриевых каналов у пациентов с синдромом удлиненного интервала QT, наследственной сердечной аритмией». Молекулярная генетика человека. 4 (9): 1603–7. Дои:10.1093 / hmg / 4.9.1603. PMID 8541846.
  8. ^ а б c d Echt DS, Mitchell LB, Kates RE, Winkle RA (август 1983 г.). «Сравнение электрофизиологических эффектов внутривенного и перорального лоркаинида у пациентов с рецидивирующей желудочковой тахикардией». Тираж. 68 (2): 392–9. Дои:10.1161 / 01.cir.68.2.392. PMID 6861314.
  9. ^ Алмотрефи А.А., Дзимири Н. (декабрь 1991 г.). «Изменения в концентрации калия изменяют ингибирующее действие лоркаинида на миокардиальную активность Na (+) - K (+) - АТФазы». Британский журнал фармакологии. 104 (4): 793–6. Дои:10.1111 / j.1476-5381.1991.tb12508.x. ЧВК 1908833. PMID 1667285.
  10. ^ DE 2642856, Sanczuk S, Hermans H, «N-Арил-N- (4-пиперидинил) -арилацетамид, verfahren zu ihrer herstellung und arzneimittel», опубликовано 24 марта 1977 г., передано Janssen Pharmaceutica NV. 
  11. ^ США 4126689, Sanczuk S, Hermans H, "N-арил-N- (1-алкил-4-пиперидинил) -арилацетамиды", выданный в 1978 г., переданный Janssen Pharmaceutica NV.