WikiDer > MAb114

MAb114

мАт114 это моноклональное антитело это оценивается как лечение Болезнь, вызванная вирусом Эбола.[1] Его открытие было проведено лабораторией Нэнси Салливан в Соединенных Штатах Национальный институт здоровья Центр исследования вакцин и Дж. Дж. Муйембе-Тамфум от Национальный институт биомедицинских исследований (INRB) в Демократическая Республика Конго, работая в сотрудничестве с Институтом биомедицинских исследований и Медицинский научно-исследовательский институт инфекционных болезней армии США.[2][3] мАт114 было выделено из крови человека, пережившего вспышку инфекции 1995 г. Болезнь, вызванная вирусом Эбола в Киквит, Демократическая Республика Конго примерно десять лет спустя.[2]

В начале 2018 г. Клиническое испытание фазы 1 mAb114 был проведен Мартином Гаудински в рамках Центр исследования вакцин Программа клинических испытаний что во главе с Джули Э. Леджервуд.[4][5][6] mAb114 также оценивается во время Вспышка Эболы в Северном Киву в 2018 г..[7]

мАт114 также продемонстрировало успех в снижении уровня смертности с ~ 70% до примерно 34%. В августе 2019 года конголезские органы здравоохранения, Всемирная организация здравоохранения и Национальные институты здравоохранения США продвигали использование мАт114 наряду с REGN-EB3, похожий Регенерон- лечение с использованием моноклональных антител по сравнению с другими видами лечения, приводящими к более высоким показателям смертности, после завершения клинических испытаний во время вспышки.[8][9]

Химия

В состав препарата входит один моноклональное антитело (mAb) и первоначально был выделен из иммортализованных B-клеток, которые были получены от выжившего во время вспышки 1995 г. Болезнь, вызванная вирусом Эбола в Киквит, Демократическая Республика Конго.[2] В работе при поддержке США Национальные институты здоровья и Агентство перспективных оборонных проектовпоследовательности тяжелой и легкой цепи mAb114 клонировали в Клеточные линии CHO и первые партии продукции были произведены Cook Phamica d.b.a. Каталент по контракту Medimmune.[5][4]

Механизм действия

Нейтрализация

mAb114 представляет собой терапия моноклональными антителами это настаивается внутривенно в пациентов с Болезнь, вызванная вирусом Эбола. mAb114 представляет собой нейтрализующее антитело,[2] это означает, что он связывается с белком на поверхности Вирус Эбола что необходимо для заражения клеток. В частности, мАт114 нейтрализует инфекцию путем связывания с участком гликопротеина оболочки вируса Эбола, который в отсутствие мАт114 мог бы взаимодействовать с клеткой вируса. рецептор белок Ниманн-Пик C1 (NPC1).[10][11][12] Эта «конкуренция» со стороны mAb114 предотвращает связывание вируса Эбола с NPC1 и «нейтрализует» способность вируса инфицировать целевую клетку.[10]

Эффекторная функция

Антитела имеют антигенсвязывающий фрагмент (Fab) регионы и константный фрагмент (Fc) регионы. Нейтрализация вирусной инфекции происходит, когда Fab-участки антител связываются с вирусом. антиген (ы) таким образом, чтобы предотвратить заражение. Антитела также способны «убивать» вирусные частицы напрямую и / или убивать инфицированные клетки, используя опосредованные антителами «эффекторные функции», такие как опсонизация, комплемент-зависимая цитотоксичность, антителозависимая клеточно-опосредованная цитотоксичность и антителозависимый фагоцитоз. Эти эффекторные функции содержатся в Fc-области антител, но также зависят от связывания Fab-области с антигеном. Эффекторные функции также требуют использования дополнять белки в сыворотке или Fc-рецептор на клеточных мембранах. Было обнаружено, что мАт114 способно убивать клетки за счет антителозависимой клеточно-опосредованной цитотоксичности.[2] Другие функциональные тесты на убийство не проводились.

История

Открытие

В документе 2016 года описываются усилия по первоначальной разработке мАт114 в рамках исследований, проводимых доктором Нэнси Салливан в Соединенных Штатах. Национальный институт здоровья Центр исследования вакцин и доктор Дж. Дж. Муйембе-Тамфум из Национального института исследований биомедицины (INRB) в Демократическая Республика Конго.[2][3] В этих совместных усилиях также участвовали исследователи из Института биомедицинских исследований и Медицинский научно-исследовательский институт инфекционных болезней армии США.[2][3] Выживший после вспышки в 1995 г. Болезнь, вызванная вирусом Эбола в Киквит, Демократическая Республика Конго сдали кровь для проекта, который начался примерно через десять лет после их выздоровления.[2] В-клетки памяти изолированные из крови выжившего были увековечен, культивировали и проверяли на способность производить моноклональные антитела который вступил в реакцию с гликопротеином Вирус Эбола. мАт114 было идентифицировано из одной из этих культур, и антитело Последовательности генов тяжелой и легкой цепей секвенировали из клеток.[2] Затем эти последовательности были клонированы в рекомбинантная ДНК плазмиды и очищенный белок антитела для первоначальных исследований был произведен в клетках, полученных из HEK 293 клетки.[2]

Комбинация мАт114 и мАт100

В эксперименте, описанном в статье 2016 г., макаки резус были инфицированы вирусом Эбола и лечились комбинацией мАт114 и другого антитела, выделенного от того же субъекта, мАт100. Три дозы комбинации вводили один раз в день, начиная с 1 дня после заражения животных. Контрольное животное погибло, и все обработанные животные выжили.[2]

монотерапия мАт114

Во втором эксперименте, описанном в статье 2016 г., макаки резус были инфицированы вирусом Эбола и лечились только мАт114. Три дозы мАт114 вводили один раз в день, начиная через 1 день или 5 дней после заражения животных. Контрольные животные погибли, и все обработанные животные выжили.[2] Неопубликованные данные, упомянутые в публикации результатов клинических испытаний мАт114 фазы I 2018 г., свидетельствуют о том, что однократная инфузия мАт114 обеспечивает полную защиту макак-резусов и является основой дозирования, используемой в исследованиях на людях.[4][5]

Разработка

мАт114 было разработано Центр исследования вакцин при поддержке США Национальные институты здоровья и Агентство перспективных оборонных проектов. Последовательности тяжелой и легкой цепей mAb114 клонировали в Клеточные линии CHO чтобы позволить крупномасштабное производство продукта антител для использования у людей.[5][4]

Тестирование безопасности человека

В начале 2018 г.[1] а Фаза 1 клиническое исследование безопасности, переносимости и переносимости мАт114. фармакокинетика проводился доктором Мартином Гаудински в рамках Центр исследования вакцин Программа клинических испытаний что во главе с Доктор Джули Э. Леджервуд.[4][5][6] Исследование проводилось в США в Клинический центр NIH и протестировали инфузии однократной дозы мАт114, введенные в течение 30 минут. Исследование показало, что мАт114 было безопасным, имело минимальные побочные эффекты и период полураспада 24 дня.[4][5]

Риджбек биотерапевтические препараты

Лицензия на мАт114 была получена Риджбек Биотерапевикс ЛП в 2018 году из Национальные институты здоровья-Национальный институт аллергии и инфекционных заболеваний.[13] Ridgeback Biotherapeutics LP - небольшая биотехнологическая компания, специализирующаяся на детских сиротах и ​​возникающих инфекционных заболеваниях.[14] В мае 2019 года мАт114 был присвоен статус орфанного препарата.[15]

Экспериментальное использование в Демократической Республике Конго

Вовремя Вспышка Эболы в Экваториальной провинции в 2018 г.mAb114 было запрошено Министерством здравоохранения Демократической Республики Конго (ДРК). мАт114 было одобрено для сострадательное использование посредством Всемирная организация здоровья MEURI этический протокол и Совет по этике DRC. mAb114 было отправлено вместе с другими терапевтическими агентами в места вспышки.[16][17][6] Однако вспышка прекратилась до того, как пациентам были назначены какие-либо терапевтические средства.[6]

Примерно через месяц после завершения вспышки в Экваториальной провинции отчетливая вспышка была отмечена в Киву в ДРК (Вспышка Эболы в Киву в 2018–2020 годах). И снова mAb114 было одобрено для сострадательного использования советами по этике ВОЗ MEURI и DRC и было предоставлено многим пациентам в соответствии с этими протоколами.[6] В ноябре 2018 г. было начато открытое рандомизированное клиническое контрольное исследование Pamoja Tulinde Maisha (PALM [вместе спасаем жизни]) в нескольких лечебных отделениях, тестирующих mAb114, REGN-EB3 и Ремдесивир к ZMapp. Несмотря на сложность проведения клинических испытаний в зоне конфликта, исследователи набрали 681 пациента для достижения своей цели - 725. Промежуточный анализ, проведенный Советом по безопасности и мониторингу данных (DSMB) первых 499 пациентов, показал, что mAb114 и REGN-EB3 были лучше компаратора ZMapp. Общая смертность пациентов в группах ZMapp и ремдесивира составила 49% и 53% по сравнению с 34% и 29% для mAb114 и REGN-EB3. Если посмотреть на пациентов, поступивших раньше после появления симптомов заболевания, выживаемость составила 89% для mAB114 и 94% для REGN-EB3. Пока исследования не было питание Чтобы определить, есть ли разница между REGN-EB3 и мАт114, разница в выживаемости между этими двумя видами лечения и ZMapp была значительной. Это привело к тому, что DSMB остановил исследование, а исследователи PALM исключили группы ремдесивира и ZMapp из клинического исследования. Все пациенты в вспышке, которые решат участвовать в испытании, теперь будут получать mAb114 или REGN-EB3.[18][19][8][7]

В октябре 2020 года США Управление по контролю за продуктами и лекарствами (FDA) одобрено атолтивимаб / мафтивимаб / одесивимаб (Inmazeb, ранее REGN-EB3) с индикация для лечения инфекции, вызванной Заир эболавирус.[20]

Рекомендации

  1. ^ а б «NIH начинает тестирование лечения Эболы на ранней стадии». Национальные институты здоровья (NIH). 2018-05-23. Получено 2018-10-15.
  2. ^ а б c d е ж грамм час я j k л Корти Д., Мисаси Дж., Мулангу С., Стэнли Д.А., Канекиё М., Воллен С. и др. (Март 2016 г.). «Защитная монотерапия против летальной инфекции вируса Эбола с помощью мощно нейтрализующего антитела». Наука. 351 (6279): 1339–42. Bibcode:2016Научный ... 351.1339C. Дои:10.1126 / science.aad5224. PMID 26917593.
  3. ^ а б c Хайден ЕС (26 февраля 2016 г.). «Кровь пережившего Эбола обещает новое лечение». Природа. Дои:10.1038 / природа.2016.19440. ISSN 1476-4687.
  4. ^ а б c d е ж Гаудинский М.Р., Коутс Е.Е., Новик Л., Видж А., Хаузер К.В., Берч Е. и др. (Март 2019 г.). «Безопасность, переносимость, фармакокинетика и иммуногенность терапевтического моноклонального антитела mAb114, нацеленного на гликопротеин вируса Эбола (VRC 608): открытое исследование фазы 1». Ланцет. 393 (10174): 889–898. Дои:10.1016 / S0140-6736 (19) 30036-4. ЧВК 6436835. PMID 30686586.
  5. ^ а б c d е ж Номер клинического исследования NCT03478891 для «Безопасность и фармакокинетика человеческого моноклонального антитела, VRC-EBOMAB092-00-AB (MAb114), вводимого внутривенно здоровым взрослым» на ClinicalTrials.gov
  6. ^ а б c d е «NIH VideoCast - Грандиозные раунды CC: ответ на вспышку: быстрое клиническое развитие моноклональных антител к вирусу Эбола (мАт114)». videocast.nih.gov. Получено 2019-08-09.
  7. ^ а б Кингсли-Холл А. «Экспериментальное лечение Эболы с использованием мАт114 в Конго оказалось успешным: официальные органы | Центральная Африка». www.theafricareport.com. Получено 2018-10-15.
  8. ^ а б McNeil DG (12 августа 2019 г.). «Лекарство от лихорадки Эбола? Два новых метода лечения доказали свою высокую эффективность в Конго». Нью-Йорк Таймс. Получено 13 августа 2019.
  9. ^ Molteni M (12 августа 2019 г.). «Эбола теперь излечима. Вот как работают новые методы лечения». Проводной. Получено 13 августа 2019.
  10. ^ а б Misasi J, Gilman MS, Kanekiyo M, Gui M, Cagigi A, Mulangu S и др. (Март 2016 г.). «Структурные и молекулярные основы нейтрализации вируса Эбола защитными антителами человека». Наука. 351 (6279): 1343–6. Bibcode:2016Научный ... 351.1343M. Дои:10.1126 / science.aad6117. ЧВК 5241105. PMID 26917592.
  11. ^ Côté M, Misasi J, Ren T, Bruchez A, Lee K, Filone CM и др. (Август 2011 г.). «Низкомолекулярные ингибиторы показывают, что C1 Ниманна-Пика важен для заражения вирусом Эбола». Природа. 477 (7364): 344–8. Bibcode:2011Натура.477..344C. Дои:10.1038 / природа10380. ЧВК 3230319. PMID 21866101.
  12. ^ Каретт Дж.Э., Раабен М., Вонг А.С., Герберт А.С., Оберностерер Г., Малхеркар Н. и др. (Август 2011 г.). «Для проникновения вируса Эбола необходим переносчик холестерина Niemann-Pick C1». Природа. 477 (7364): 340–3. Bibcode:2011Натура.477..340C. Дои:10.1038 / природа10348. ЧВК 3175325. PMID 21866103.
  13. ^ «Ridgeback Biotherapeutics LP объявляет о лицензировании мАт114, экспериментального лечения Эболы, Национальным институтом аллергии и инфекционных заболеваний». www.prnewswire.com. Риджбек Биотерапевикс ЛП. Получено 2019-08-17.
  14. ^ "О нас". Риджбекбио. Получено 2019-08-17.
  15. ^ «Ridgeback Biotherapeutics LP объявляет о присвоении статуса орфанного лекарства для мАт114». www.prnewswire.com. Риджбек Биотерапевикс ЛП. Получено 2019-08-17.
  16. ^ Отметьте Хайден, Эрика (май 2018 г.). «Экспериментальные препараты, готовые к использованию во время вспышки Эболы». Природа. 557 (7706): 475–476. Bibcode:2018Натура.557..475C. Дои:10.1038 / d41586-018-05205-x. ISSN 0028-0836. PMID 29789732.
  17. ^ ВОЗ: Консультации по контролируемому экстренному использованию незарегистрированных и исследовательских вмешательств при болезни, вызванной вирусом Эбола. https://www.who.int/emergencies/ebola/MEURI-Ebola.pdf
  18. ^ Крот, Бет (13.08.2019). «По данным первых исследований, два препарата от Эболы повышают выживаемость». Ars Technica. Получено 2019-08-17.
  19. ^ «Независимый наблюдательный совет рекомендует досрочно прекратить испытание средств против Эболы в ДРК из-за благоприятных результатов с двумя из четырех кандидатов». Национальные институты здоровья (NIH). 2019-08-12. Получено 2019-08-17.
  20. ^ «FDA одобрило первое лечение вируса Эбола». НАС. Управление по контролю за продуктами и лекарствами (FDA) (Пресс-релиз). 14 октября 2020 г.. Получено 14 октября 2020. Эта статья включает текст из этого источника, который находится в всеобщее достояние.