WikiDer > НК-92

NK-92

НК-92 является бессмертная клеточная линия который имеет особенности и характеристики естественный убийца (NK) клетки, циркулирующие в крови каждого человека. NK-клетки крови и клетки NK-92 распознают захватчиков, таких как вирусы и грибы. Клетки NK-92, как и NK-клетки крови, могут атаковать раковые клетки, если опухоль не вышла из-под контроля. Клетки NK-92 были выделены и охарактеризованы лабораторией Ганса Клингеманна в Онкологическом агентстве Британской Колумбии в Ванкувере, Канада. Клетки поступили от пациента, у которого Лимфома из NK-клеток, редкий лимфома тип. Хотя было клонировано несколько других линий NK-клеток, только клетки NK-92 могут быть увеличены до большего количества и последовательно убивают опухолевые клетки.[нужна цитата] Когда клетки NK-92 связываются с раковой или инфицированной клеткой, они секретируют перфорин, который пробивает дыры в клетках-мишенях, а затем гранзимы, которые вызывают апоптоз в клетках-мишенях. Клетки NK-92 также атакуют раковые клетки через Fas-Fas лиганд системы и способны производить цитокины которые сами по себе могут убивать раковые клетки (например, TNF-альфа) или стимулировать и увеличивать другие иммунные клетки, такие как интерферон.

Лицензирование

Клеточная линия была лицензирована NantKwest, Inc. и в настоящее время разрабатывается в клинике для внутривенной терапии гематологических злокачественных новообразований и солидных опухолей, для местной внутриопухолевой инъекции, в качестве эффекторных клеток для опосредованного антителами уничтожения с помощью модифицированных клеток CD16 и в качестве эффекторные клетки для специфического уничтожения химерного антигенного рецептора (CAR). Линия клеток была лицензирована для доклинического применения компании Brink Biologics и ветеринарии для компании Coneksis.

Уполномоченным дистрибьютором NantKwest является компания Brink Biologics, которая делает клетки NK-92 и некоторые генетически модифицированные варианты доступными для лабораторных анализов и исследований in vivo, включая тесты ADCC, которые количественно определяют вклад ADCC в терапевтический эффект моноклональных антител (Neukopanel Brink Biologics) и для других неклинических приложений анализа.

В клинических испытаниях

Три клинических испытания фазы I под руководством экспертов в области адоптивной иммунотерапии рака пока дали отличные результаты. Ханс Клингеманн и Салли Араи завершили судебный процесс в США в Медицинский центр Университета Раш (Чикаго) у пациентов с почечноклеточной и меланомой,[1] и Торстен Тонн, доктор медицины, и Оливер Оттманн, доктор медицины, завершили европейское испытание в Франкфуртский университет у пациентов с различными солидными и гематологическими злокачественными новообразованиями.[2] Арман Китинг завершает[когда?] последняя когорта пациентов в канадском исследовании в Больница принцессы Маргарет в Торонто у больных лимфомой после аутотрансплантации костного мозга. Во всех трех программах клетки NK-92 вводили в виде простой внутривенной инфузии, вводили два или три раза за курс лечения и вводили в амбулаторных условиях.

Что наиболее важно, не было побочных эффектов степени ≥ 2 во время или после короткой инфузии клеток NK-92. Максимальная доза, введенная во Франкфуртском испытании, составляла 10-10 клеток / me2 x 2 инфузии, каждые 48 часов. Чикагское исследование вводило клетки NK-92 максимум 5 x 10e клеток / me2 x 3 инфузии, каждые 48 часов. Это было не MTD, а количество клеток, которые можно было размножить в культуральных мешках за трехнедельный период культивирования. Альтернативные технологии размножения клеток (биореакторы) позволят дополнительно увеличить количество клеток NK-92 на меньшей «площади». Отдельные сообщения о противоопухолевой активности в двух завершенных исследованиях фазы I наблюдались у 6 из 11 пациентов с раком почек, у 3/4 пациентов с раком легких и у 1/1 пациента с меланомой, все с очень запущенной стадией заболевания. Помимо стабилизации заболевания и регресса метастазов в легкие и лимфатический узелСильная боль, связанная с метастазами опухоли у нескольких пациентов, которые не поддавались стандартной химиотерапии, значительно уменьшилась. В настоящее время в Торонто проходят клинические испытания пациентов с лимфомой, у которых рецидив произошел после трансплантации аутологичных стволовых клеток. Предварительные результаты предполагают значительное улучшение у нескольких пациентов.

Генная инженерия

Клетки NK-92 могут быть генетически сконструированы для распознавания и уничтожения раковых клеток человека. Разработан химерный антигенный рецептор (CAR) Т-лимфоциты популярны в иммуноонкологии[нужна цитата], показав, что инфузия этих сконструированных клеток может привести к ремиссии у некоторых пациентов с острый и хронический лейкоз.[3] Напротив, NK-клетки (либо из периферической крови, либо из пуповинной крови) не вызвали достаточного интереса в качестве цитотоксических эффекторных клеток, созданных с помощью CAR, поскольку степень экспансии NK-клеток может зависеть от донора и из-за эффективности трансфекции даже с лентивирусными или ретровирусными векторами , только умеренно эффективен. С другой стороны, клетки NK-92 обладают предсказуемой кинетикой размножения и могут быть выращены в биореакторах до миллиардов клеток в течение пары недель. Их можно легко трансфицировать либо вирусным супернатантом, либо физическими методами. Даже мРНК могут доставляться в ячейки с высокой эффективностью. Поскольку интеграции мРНК в геном не происходит, такая трансфекция менее рискованна.

Клетки NK-92 также были трансфицированы высокоаффинным рецептором Fc (NK-92Fc), который является основным рецептором для моноклональных антител для реализации антителозависимой клеточной цитотоксичности (ADCC), включая ритуксимаб и офатумумаб. На основе этого варианта был разработан анализ под названием Neukopanel для количественного определения ADCC моноклональных антител,[4] технология, привлекшая внимание ряда биотехнологических и фармацевтических компаний.[который?] которые используют Neukopanel для определения вклада ADCC своих моноклональных антител.

использованная литература

  1. ^ Arai S, Meagher R, Swearingen M, et al. Инфузия аллогенной клеточной линии NK-92 пациентам с почечная клетка рак или меланома: испытание фазы I. Цитотерапия 2008; 10: 625-32.
  2. ^ Tonn T, Becker S, Esser R, Schwabe D, Seifried E. Клеточная иммунотерапия злокачественных новообразований с использованием клональной линии естественных киллеров NK-92. J. Hematother Stem Cell Res 2001; 10: 535-44.
  3. ^ Портер Д.Л., Левин Б.Л., Калос М., Багг А., июнь СН (август 2011 г.). "Химерные антигенные рецепторы-модифицированные Т-клетки при хроническом лимфоидном лейкозе". N. Engl. J. Med. 365 (8): 725–33. Дои:10.1056 / NEJMoa1103849. ЧВК 3387277. PMID 21830940.
  4. ^ Weitzman J, Betancur M, Boissel L, Rabinowitz AP, Klein A, Klingemann H (август 2009 г.). «Вариабельный вклад моноклональных антител в ADCC у пациентов с хроническим лимфолейкозом». Лейк. Лимфома. 50 (8): 1361–8. Дои:10.1080/10428190903026500. PMID 19562616.

внешние ссылки