WikiDer > Нейрофиброма - Википедия

Neurofibroma - Wikipedia
Нейрофиброма
Neurofibroma02.jpg
Нейрофиброма кожи у человека с нейрофиброматоз I типа
СпециальностьОнкология Отредактируйте это в Викиданных

А нейрофиброма доброкачественный опухоль нервной оболочки в периферическая нервная система. В 90% случаев они обнаруживаются как отдельные опухоли, в то время как остальные обнаруживаются у лиц с нейрофиброматоз I типа (NF1), и аутосомно-доминантный генетически наследуемое заболевание. Они могут вызывать целый ряд симптомов, от физического уродства и боли до когнитивных нарушений.

Нейрофибромы возникают из немиелинизирующего типа Шванновские клетки эта выставка двуаллельная инактивация из NF1 ген, который кодирует белок нейрофибромин.[1] Этот белок отвечает за регулирование РАН-опосредованный рост клеток сигнальный путь. В отличие от шванномыДругой тип опухоли, возникающий из шванновских клеток, нейрофибромы включают в себя множество дополнительных типов клеток и структурных элементов в дополнение к шванновским клеткам, что затрудняет идентификацию и понимание всех механизмов, посредством которых они возникают и развиваются.[2]

Типы

Нейрофибромы подразделяются на две широкие категории: кожные и плексиформные. Кожные нейрофибромы связаны с одним периферическим нервом, тогда как плексиформные нейрофибромы связаны с несколькими нервными пучками. Согласно системе классификации Всемирной организации здравоохранения нейрофибромы кожи и плексиформные класс I опухоли. Плексиформная нейрофиброма труднее поддается лечению и может трансформироваться в злокачественные опухоли. Кожная нейрофиброма не становится злокачественной.

Кожная нейрофиброма

Анатомия

Дермальные нейрофибромы (иногда называемые кожными нейрофибромами) возникают в нервы в кожа. Выделяют три вида:[3]

  • Дискретные кожные нейрофибромыМясистые и нежирные образования на коже, которые могут различаться по размеру.
  • Дискретные подкожные нейрофибромыЛягте ниже и выглядите как неровности на коже, которые иногда могут быть болезненными.
  • Глубокие узловые нейрофибромы: Вовлечение тканей и органов под дерма, но в остальном напоминающие кожные и подкожные нейрофибромы.

Возраст начала

Кожные нейрофибромы обычно возникают в подростковом возрасте и часто связаны с наступлением половой зрелости. У людей с нейрофиброматозом I типа они, как правило, продолжают увеличиваться в количестве и размере на протяжении всей взрослой жизни, хотя существуют ограничения в отношении того, насколько они увеличиваются, и случаи заболевания прогрессируют с очень разной скоростью.

Медицинские осложнения

Кожные нейрофибромы могут вызывать жжение, зуд, боль и обезображивание.

Нет доказательств злокачественная трансформация был найден.[1]

Дермальная нейрофиброма у человека, чьи поражения впервые появились, когда он был подростком

Плексиформная нейрофиброма

Анатомия

Плексиформные нейрофибромы могут расти из нервы в кожа или от большего количества внутренних нервных пучков и может быть очень большим. Внутренние плексиформные нейрофибромы очень трудно удалить полностью, потому что они проходят через несколько слоев ткани, и попытка повредить здоровую ткань или органы.

Возраст начала

Изображение нейрофибромы, показывающее миксоидный вид

Плексиформные нейрофибромы возникают в более раннем возрасте и считаются врожденными дефектами.[3]

Медицинские осложнения

Плексиформная нейрофиброма может вызывать уродство, неврологические и другие клинические расстройства.

Плексиформные нейрофибромы могут вызывать серьезные клинические осложнения, если они возникают в определенных областях.[4]

Около 10% плексиформных нейрофибром трансформируются в злокачественная опухоль оболочки периферических нервов.[5] Формирование злокачественных опухолей из нейрофибром связано с потерей экспрессии CDKN2A или же TP53 ген в немиелинизирующих шванновских клетках, которые также проявляют двуаллельную инактивацию NF1 ген.

Причина

В этом разделе обсуждается туморогенез нейрофибромы с точки зрения генетика, клеточная сигнализация, гистология и клеточный цикл.

Ген нейрофибромина 1

Это изображение иллюстрирует структуру продукта гена NF1, нейрофибромин 1. Этот белок состоит из 2818 аминокислот с 3 экзонами с альтернативными добавками: 9a, 23a и 48a. Предполагается, что домены IRA функционируют как негативные регуляторы RAS вместе с доменом GRD между ними.

В NF1 ген состоит из 60 экзоны охватывает 350 КБ геномных данных и сопоставляется с хромосомной областью 17qll.2.[6] Этот ген кодирует нейрофибромин, размер которого составляет 220-250 кДа. цитоплазматический белок который состоит из 2818 аминокислот с тремя альтернативно сплайсированными экзонами (9a, 23a и 48a) в кодирующем гене. Функциональная часть нейрофибромина - это ЗАЗОР, или белок, активирующий ГТФазу. GAP ускоряет преобразование активного GTP-связанного RAS в его неактивную GDP-связанную форму, инактивируя RAS и уменьшая опосредованную RAS передачу сигналов роста. Потеря контроля над RAS приводит к повышению активности других сигнальных путей, включая РАФ, ERK1 / 2, PI3K, ПАК и Киназа mTOR-S6. Эта повышенная активность нижестоящих путей RAS может работать вместе для увеличения роста и выживания клеток.[7] Гены, кодирующие белки, регулирующие рост клеток, такие как NF1 и TP53, называются гены-супрессоры опухолей. Нейрофибромин обладает и другими свойствами, регулирующими рост, помимо его способности регулировать активность РАС, но эти другие функции в настоящее время плохо изучены.[8]

Шванновские клетки

Есть два вида Шванновские клетки, миелинизирующие и немиелинизирующие. В то время как миелинизирующие клетки Шванна покрывают большой диаметр (> 1 микрометра) периферическая нервная система (ПНС) аксоны с миелиннемиелинизирующие клетки Шванна инкапсулируют аксоны ПНС малого диаметра с их цитоплазматическими отростками. Немиелинизирующие шванновские клетки являются неопластический элемент в нейрофибромах. Этот конгломерат немиелинизирующих шванновских клеток и аксонов называется Ремак набор.

Хотя немиелинизирующие шванновские клетки являются источником нейрофибром, мутации, делающие их восприимчивыми к этой трансформации, происходят в предшественниках шванновских клеток во время раннего развития нервов. Мутировавшие немиелинизирующие клетки Шванна не образуют нормальных пучков Ремака. Вместо этого им не удается должным образом окружать и отделять целевые аксоны. В настоящее время неизвестно, почему, если оба типа шванновских клеток демонстрируют билаллельную инактивацию гена NF1, только немиелинизирующая разновидность дает нейрофибромы.[9]

Утрата функции подавления опухолей

Нейрофибромы возникают из немиелинизирующих Шванновские клетки которые экспрессируют только неактивную версию гена NF1, что приводит к полной потере экспрессии функциональных нейрофибромин. Хотя один дефектный аллель может быть унаследован, потеря гетерозиготности (LOH) должно произойти до образования нейрофибромы; это называется «гипотеза двух совпадений». Этот LOH происходит по тем же механизмам, как окислительный Повреждение ДНК, что вызывает мутации в других камерах.

После того, как немиелинизирующая шванновская клетка подверглась инактивации своих генов NF1, она начинает быстро размножаться. Это состояние называется гиперплазия, то есть рост клеток сверх того, что обычно наблюдается. Однако, несмотря на увеличение количества немиелинизирующих клеток Шванна, нейрофибромы пока нет. Для развития нейрофибромы клетки, которые гетерозиготный для гена NF1 должен быть задействован на сайте. Было высказано предположение, что пролиферирующие немиелинизирующие клетки Шванна секретируют хемоаттрактанты такой как KIT лиганд, и ангиогенный факторы, такие как гепарин-связывающий фактор роста мидкин. Эти химические вещества способствуют миграции различных типов клеток, гетерозиготных по гену NF1, в гиперпластические клетки. поражения создается немиелинизирующими клетками Шванна. Эти типы клеток включают фибробласты, периневриальные клетки, эндотелиальные клетки, и тучные клетки. Затем тучные клетки секретируют митогены или же факторы выживания которые изменяют развивающееся микроокружение опухоли и приводят к образованию нейрофибромы.

Кожные и плексиформные нейрофибромы различаются на более поздних стадиях развития, но детали на данный момент неясны.[7]

Диагностика

Гистопатология нейрофибромы: поражение веретенообразных клеток, состоящее из тонких фибробластоподобных клеток с сториформным рисунком и очень низким количеством стромы.[10]

Анализ крови на белок ингибирующая активность меланомы может использоваться для обнаружения нейрофибром.[11][12]

А биопсия может использоваться для гистопатология диагноз.

Лечение

Кожная нейрофиброма

Кожные нейрофибромы обычно не удаляются хирургическим путем, если они не вызывают болезненных ощущений или уродуют, потому что их обычно очень много и они не опасны.

CO2 лазеры использовались для удаления кожных нейрофибром. В статье под названием Гипертрофические рубцы после терапии СО2 Лазер для лечения множественных кожных нейрофибром Ostertag et al. так сказал о лечении лазером: «Косметическое обезображивание - это наиболее важный вопрос при принятии решения о лечении кожных симптомов нейрофиброматоза. Лечение пациентов с обширными нейрофибромами с помощью [a] CO2 лазер по-прежнему лучший выбор. Тем не менее, настоятельно рекомендуется провести пробное лечение, чтобы оценить эффективность процедуры и является ли образовавшийся рубец приемлемым компромиссом ». [13]

Плексиформная нейрофиброма

Хирургия

По состоянию на 2002 год основным вариантом лечения плексиформной нейрофибромы был хирургия.[14]

Удаление плексиформных нейрофибром затруднено, поскольку они могут быть большими и пересекать границы тканей. Однако, помимо боли, плексиформные нейрофибромы иногда удаляются из-за возможности злокачественная трансформация.

Следующие примеры показывают, что плексиформные нейрофибромы могут образовываться где угодно и могут затруднить хирургическую резекцию:

  • Большая плексиформная нейрофиброма на ноге 6-летнего мальчика. Авторы заявляют: «Наш случай был прооперирован, так как кожные и глубокие ветви малоберцового нерва были вовлечены, вызывая боль и онемение в ноге, а также потому, что существовала возможность злокачественной трансформации, поскольку рост массы происходил за счет члены семьи пациента ». Авторы также отмечают: «Однако полная резекция довольно сложна из-за инвазии опухоли в окружающие мягкие ткани». [15]
  • Нейрофиброма на левый желудочек. Нейрофиброма была удалена, а у пациента митральный клапан пришлось заменить.[16]
  • У 14-летней девочки с NF1 была диагностирована нейрофиброма мочевого пузыря, что является редкостью.[17]

Радиация

После того, как плексиформная нейрофиброма претерпела злокачественную трансформацию, облучение и химиотерапия можно использовать в качестве лечения. Однако облучение обычно не используется для лечения плексиформных нейрофибром из-за опасений, что это может действительно способствовать злокачественной трансформации. Был даже зарегистрирован случай, когда шваннома была вызвана нейрофибромой в результате лучевой терапии.[18]

Лекарства

Ингибиторы АПФ были предложены в качестве нового метода лечения нейрофибром. Ингибиторы АПФ в настоящее время используются для лечения гипертонии и застойной сердечной недостаточности, для предотвращения ремоделирования и повторного инфаркта миокарда после инфаркта миокарда, а также для облегчения диабетической нефропатии и других заболеваний почек. Ингибиторы АПФ косвенно снижают уровень TGF-бета, который, как было показано, влияет на развитие опухолей.[19]

Нет эффекта

Пирфенидон подавляет фибробласт рост. Исследования не показали улучшения по сравнению с контролем.

Типифарниб (также известный как препарат R115777) подавляет активацию РАС. Этот препарат Ингибитор фарнезилтрансферазы который ингибирует Ras-киназу на стадии посттрансляционной модификации до того, как киназный путь станет гиперактивным. Он успешно прошел первую фазу клинических испытаний, но был приостановлен (NCT00029354) во второй фазе после того, как не показал улучшения по сравнению с контрольной группой.[20][21]

Исследование

Многие изучаемые лекарственные препараты для лечения нейрофибром[22][23] находятся на разных стадиях исследования; потребуется больше времени, чтобы определить, являются ли эти варианты лечения нейрофибром жизнеспособными.

Сиролимус, соединение, которое ингибирует mTOR передача сигналов, изучается для лечения плексиформных нейрофибром.[24][25]

Сочетание эрлотиниб с сиролимусом изучались для лечения низкозлокачественных глиомы.[26]

Ранние исследования показали возможность использования свойств блокирования тирозинкиназы c-kit иматиниб для лечения плексиформных нейрофибром.[27][28][29]

Пегинтерферон альфа-2б изучается для лечения плексиформных нейрофибром.[30][31][32][33]

Сорафениб изучается для лечения неоперабельной плексиформной нейрофибромы и низкой степени злокачественности. астроцитомы.[34][35][36]

В пробирке, Tranilast, подавляет рост клеток нейрофибромы.[37]

Генная терапия для нейрофибромин 1 ген представляет собой окончательное решение для предотвращения группы болезней, вызванных мутацией.[38][39] По состоянию на 2006 г. терапия опухолей NF1 не тестировалась из-за отсутствия подходящей модели опухоли NF1.[40]

Смотрите также

Рекомендации

  1. ^ а б Мюир Д., Нойбауэр Д., Лим ИТ, Ячнис А.Т., Уоллес М.Р. (2003). «Онкогенные свойства нейрофибромин-дефицитных нейрофибромных клеток Шванна». Американский журнал патологии. 158 (2): 501–13. Дои:10.1016 / S0002-9440 (10) 63992-2. ЧВК 1850316. PMID 11159187.
  2. ^ Миллер RT (октябрь 2004 г.). «Иммуногистохимия в дифференциальной диагностике шванномы и нейрофибромы» (PDF). Propath.
  3. ^ а б «Педиатрия на основе случая для студентов-медиков и резидентов: Глава XVIII.11. Нейрофиброматоз», Винс К. Ямашироя, доктор медицины. Август 2002 г. Департамент педиатрии, Школа медицины Джона А. Бернса Гавайского университета.
  4. ^ Kluwe L, Hagel C, Mautner V (апрель 2007 г.). «Нейрофиброма».
  5. ^ Маутнер В.Ф., Фридрих Р.Э., фон Даймлинг А., Хагель С., Корф Б., Кнёфель М.Т., Венцель Р., Фюнстерер С. (2003). «Злокачественные опухоли оболочки периферических нервов при нейрофиброматозе 1 типа: МРТ поддерживает диагноз злокачественной плексиформной нейрофибромы». Американский журнал патологии. 45 (9): 618–25. Дои:10.1007 / s00234-003-0964-6. PMID 12898075.
  6. ^ MH Shen; PS Харпер; М Упадхьяя. (1996). «Молекулярная генетика нейрофиброматоза 1 типа (NF1)». Журнал медицинской генетики. 33 (1): 2–17. Дои:10.1136 / jmg.33.1.2. ЧВК 1051805. PMID 8825042.
  7. ^ а б Рубин Дж.Б., Гутманн Д.Х. (2005). «Нейрофиброматоз 1 типа - модель образования опухоли нервной системы?». Обзоры природы Рак. 5 (7): 557–64. Дои:10.1038 / nrc1653. PMID 16069817.
  8. ^ Джонсон MR, Look AT, DeClue JE, Valentine MB, Lowy DR (1993). «Инактивация гена NF1 в клеточных линиях меланомы и нейробластомы человека без нарушения регуляции GTP.Ras». Труды Национальной академии наук США. 90 (12): 5539–43. Дои:10.1073 / пнас.90.12.5539. ЧВК 46756. PMID 8516298.
  9. ^ Чжэн Х., Чан Л., Патель Н., Ян Дж., Лоу Л., Бернс Д. К., Чжу Ю. (2008). «Индукция аномальной пролиферации немиелинизирующими шванновскими клетками вызывает образование нейрофибромы». Раковая клетка. 13 (2): 117–28. Дои:10.1016 / j.ccr.2008.01.002. PMID 18242512.
  10. ^ Ротили, Анна; Де Мария, Федерика; Ди Веноза, Бенедетта; Гиони, Мариакристина; Пиццамиглио, Мария; Кассано, Энрико; Моратти, Микела (2018). «Солитарная нейрофиброма молочной железы: аспекты визуализации». ракмедицина. 12. Дои:10.3332 / ecancer.2018.800. ISSN 1754-6605.
    - «Это статья в открытом доступе, распространяемая в соответствии с условиями лицензии Creative Commons Attribution License (http://creativecommons.org/licenses/by/3.0)"
  11. ^ «Редкое генетическое заболевание отслеживается с помощью потенциального нового биомаркера». КОРДИС Новости. 4 июля 2011 г.
  12. ^ Коланчик М., Маутнер В., Косслер Н. и др. (2011). «МИА является потенциальным биомаркером опухолевой нагрузки при нейрофиброматозе 1 типа». BMC Медицина. 9: 82. Дои:10.1186/1741-7015-9-82. ЧВК 3224593. PMID 21726432. открытый доступ
  13. ^ Ostertag JU, Theunissen CC, Neumann HA (2002). «Гипертрофические рубцы после терапии СО.2 лазер для лечения множественных кожных нейрофибром ». Клиническая ортопедия и смежные исследования. 28 (3): 296–8. Дои:10.1046 / j.1524-4725.2002.01145.x. HDL:1765/54189. PMID 11896787.
  14. ^ Пакер Р.Дж., Гутманн Д.Х., Рубенштейн А. и др. (Май 2002 г.). «Плексиформные нейрофибромы в NF1: к биологической терапии». Неврология. 58 (10): 1461–70. Дои:10.1212 / wnl.58.10.1461. PMID 12041525.
  15. ^ Cebesoy O, Tutar E, Isik M, Arpacioglu O (2007). «Случай изолированной гигантской плексиформной нейрофибромы, затрагивающей все ветви общего малоберцового нерва». Архив ортопедической и травматологической хирургии. 127 (8): 709–12. Дои:10.1007 / s00402-007-0303-1. PMID 17377797.
  16. ^ Иино К., Мацумото Ю., Эндо М. и др. (2006). «Хирургическое лечение нейрофибромы левого желудочка». Журнал кардиохирургии. 21 (3): 278–80. Дои:10.1111 / j.1540-8191.2005.00135.x. PMID 16684061.
  17. ^ Meesa IR, Junewick JJ (август 2008 г.). «Плексиформная нейрофиброма таза с поражением мочевого пузыря». Детская радиология. 38 (8): 916. Дои:10.1007 / s00247-008-0865-2. PMID 18458838.
  18. ^ Ислер М. Х., Фогача М. Ф., Манкин Х. Дж. (1996). «Радиационно-индуцированная злокачественная шваннома, возникающая в нейрофиброме». Клиническая ортопедия и смежные исследования. 325 (325): 251–5. Дои:10.1097/00003086-199604000-00031. PMID 8998885.
  19. ^ Намази, Хамид (2008). «Ингибиторы АПФ: новое лечение нейрофибромы». Анналы хирургической онкологии. 15 (5): 1538–1539. Дои:10.1245 / s10434-007-9737-5. PMID 18157575.
  20. ^ Номер клинического исследования NCT00025454 на «R115777 в лечении пациентов с запущенными солидными опухолями» в ClinicalTrials.gov
  21. ^ «R115777 для лечения детей с нейрофиброматозом 1 типа и прогрессирующими плексиформными нейрофибромами»
  22. ^ Вискочил, Дэвид (2010). «Нейрофиброматоз 1: актуальные проблемы диагностики, терапии и ведения пациентов» (PDF). Денвер: Генетический фонд горных штатов.
  23. ^ Клессе, Лаура (2010). «Современные методы лечения нейрофиброматоза 1 типа» (PDF). Денвер: Генетический фонд горных штатов. Архивировано из оригинал (PDF) на 2012-03-09. Получено 2011-05-15.
  24. ^ Номер клинического исследования NCT00652990 на «Сиролимус для лечения плексиформных нейрофибром у пациентов с нейрофиброматозом I типа» в ClinicalTrials.gov
  25. ^ Номер клинического исследования NCT00634270 для «Фаза II исследования ингибитора mTOR сиролимуса в плексиформных нейрофибромах, связанных с нейрофиброматозом 1 типа (протокол 102)» в ClinicalTrials.gov
  26. ^ Номер клинического исследования NCT00901849 для «Тарцева / Рапамицин для детей с глиомами низкой степени злокачественности с нейрофиброматозом 1 типа (NF1) или без него» в ClinicalTrials.gov
  27. ^ Ян Ф.К., Инграм Д.А., Чен С. и др. (Октябрь 2008 г.). «Nf1-зависимые опухоли требуют микроокружения, содержащего Nf1 ± - и c-kit-зависимый костный мозг». Клетка. 135 (3): 437–48. Дои:10.1016 / j.cell.2008.08.041. ЧВК 2788814. PMID 18984156.
  28. ^ «Гливек может стать первым лекарством для успешного лечения нейрофиброматоза, сообщают ученые», Science Daily, 31 октября 2008 г.
  29. ^ "Исследование фазы II мезилата гливека / иматиниба (STI-571, NSC 716051) у пациентов с нейрофиброматозом (NF1) с плексиформными нейрофибромами" В архиве 2012-04-20 в Wayback Machine
  30. ^ Номер клинического исследования NCT00678951 на «Пегинтрон для лечения плексиформных нейрофибром у детей и подростков» в ClinicalTrials.gov
  31. ^ Номер клинического исследования NCT00396019 на «Исследование ПЭГ-интрона для плексиформных нейрофибром» в ClinicalTrials.gov
  32. ^ Номер клинического исследования NCT00846430 на «Лечение» нейрофибром высокого риска в ClinicalTrials.gov
  33. ^ «Испытание фазы II пегинтерферона альфа-2b (пегинтрона) для лечения нейрофиброматоза типа 1, связанного с неоперабельными, симптоматическими или опасными для жизни плексиформными нейрофибромами», Национальные институты здоровья кабинет 08-C-0130
  34. ^ Номер клинического исследования NCT00727233 на «Сорафениб в лечении молодых пациентов с нейрофиброматозом 1 типа и плексиформными нейрофибромами, которые не могут быть удалены хирургическим путем» в ClinicalTrials.gov
  35. ^ Ambrosini G, Cheema HS, Seelman S и др. (Апрель 2008 г.). «Сорафениб подавляет рост и передачу сигналов митоген-активируемой протеинкиназы в злокачественных клетках оболочки периферических нервов». Мол. Рак Ther. 7 (4): 890–6. Дои:10.1158 / 1535-7163.MCT-07-0518. ЧВК 3267321. PMID 18413802.
  36. ^ Ву Дж., Домби Э., Джусма Э. и др. (Февраль 2011 г.). «Доклинические испытания Сорафениба и RAD001 в Nfэт / эт; DhhCre модель плексиформной нейрофибромы на мышах с использованием магнитно-резонансной томографии ". Педиатр Рак крови. 58 (2): 173–80. Дои:10.1002 / pbc.23015. ЧВК 3128176. PMID 21319287.
  37. ^ Ямамото М., Ямаути Т., Окано К., Такахаши М., Ватабе С., Ямамото Ю. (март 2009 г.). «Траниласт, противоаллергический препарат, подавляет рост культивируемых клеток нейрофибромы, полученных от нейрофиброматоза 1 типа». Журнал экспериментальной медицины Тохоку. 217 (3): 193–201. Дои:10.1620 / tjem.217.193. PMID 19282654.
  38. ^ Ветмор Д.З., Гарнер СС (сентябрь 2010 г.). «Новые фармакотерапевтические методы лечения расстройств нервного развития». Журнал развития и поведенческой педиатрии. 31 (7): 564–81. Дои:10.1097 / DBP.0b013e3181ee3833. ЧВК 2967570. PMID 20814256.
  39. ^ Готфрид О.Н., Вискочил Д.Х., Кулдвелл В.Т. (январь 2010 г.). «Нейрофиброматоз 1 типа и туморогенез: молекулярные механизмы и терапевтические последствия». Нейрохирургия. 28 (1): E8. Дои:10.3171 / 2009.11.FOCUS09221. PMID 20043723.
  40. ^ Мьюир, Дэвид Ф. (апрель 2006 г.). «Ангиогенез и терапевтические подходы к опухолям NF1». Университет Флориды в Гейнсвилле. также доступны здесь

внешняя ссылка

Классификация