WikiDer > Нейролигин

Neuroligin
Нейролигн и нейрексин «рукопожатие»
Нейролигин
Neuroligin4.png
Третичная структура нейролигина 4.[1]
Идентификаторы
СимволНейролигин
ИнтерПроIPR000460
Мембранома72
нейролигин 1
Идентификаторы
СимволNLGN1
Ген NCBI22871
HGNC14291
OMIM600568
RefSeqNP_055747
UniProtQ8N2Q7
Прочие данные
LocusChr. 3 q26.31
нейролигин 2
Идентификаторы
СимволNLGN2
Ген NCBI57555
HGNC14290
OMIM606479
RefSeqNP_065846
UniProtQ8NFZ4
Прочие данные
LocusChr. 17 p13.1
нейролигин 3
Идентификаторы
СимволNLGN3
Ген NCBI54413
HGNC14289
OMIM300336
RefSeqNP_001160132
UniProtQ9NZ94
Прочие данные
LocusChr. Икс q13.1
нейролигин 4X
Идентификаторы
СимволNLGN4X
Ген NCBI57502
HGNC14287
OMIM300427
RefSeqNP_065793
UniProtQ8N0W4
Прочие данные
LocusChr. Икс p22.32-22.31

Нейролигин (NLGN), а мембранный белок типа I, это белок клеточной адгезии на постсинаптический мембрана, которая опосредует образование и поддержание синапсов между нейроны. Нейролигины действуют как лиганды для β-нейрексины, которые представляют собой белки клеточной адгезии, расположенные пресинаптически. Нейролигин и β-нейрексин «пожимают друг другу руки», что приводит к соединению двух нейронов и образованию синапса.[2] Нейролигины также влияют на свойства нейронных сетей, определяя синаптические функции, и опосредуют передачу сигналов, рекрутируя и стабилизируя ключевые синаптические компоненты. Нейролигины взаимодействуют с другими постсинаптическими белками, чтобы локализовать рецепторы и каналы нейротрансмиттеров в постсинаптической плотности по мере созревания клетки.[3] Кроме того, нейролигины экспрессируются в периферических тканях человека и, как было обнаружено, играют роль в ангиогенез.[4] У людей изменения в генах, кодирующих нейролигины, участвуют в аутизм и другие когнитивные расстройства.[5]

Структура

Нейролигины связываются с помощью Ca2+ к доменам LNS α-нейрексина (ламинин, нейрексин и связывающие половые гормоны глобулиноподобные единицы складчатости) и к домену LNS β-нейрексина, который затем устанавливает гетерофильный транс-синаптический код распознавания.[6] Наблюдая за кристаллической структурой нейролигина-1, было определено, что нейролигин-1 образует димер белка когда два бета-мономера нейрексина-1 связываются с двумя противоположными поверхностями нейролигина-1. Это образует гетеротетрамер, который содержит интерфейс для связывания Ca2+. Взаимодействие нейролигина и нейрексина с образованием гетеротетрамера отслеживается с помощью альтернативно сплайсированных сайтов, расположенных рядом с интерфейсом связывания для Ca2+ как в нейролигине-1, так и в бета нейрексине-1.[7] Впоследствии присутствие нативных димеров нейролигина было подтверждено в нейронах посредством биохимического обнаружения, которое включало гетеродимеры, состоящие из разных видов нейролигинов,[8] увеличение потенциальной гетерогенности эндогенных димерных комплексов ядра нейролигина.

В внеклеточный домен сети NLGN состоит в основном из региона, гомологичный к ацетилхолинэстеразы, но аминокислоты важные для катализа в AChE, не сохраняются в NLGN, в которых отсутствует эстераза Мероприятия. Более того, этот гомологичный AChE регион является критическим для правильного функционирования NLGN.[2]

Генетика

Нейролигины были идентифицированы как у позвоночных, так и у беспозвоночных, включая людей, грызунов, кур, Drosophila melanogaster, Caenorhabditis elegans, пчелы и Аплизия. Три гена экспрессии нейролигина были обнаружены у мышей и крыс, тогда как у людей экспрессируется пять генов.[9] Дрозофила экспрессируют четыре гена, пчелы экспрессируют пять генов, и оба C. elegans и Аплизия экспрессируют единственный ген нейролигина.[10]

Известный нейролигин гены в Homo sapiens включают NLGN1, NLGN2, NLGN3, NLGN4X и NLGN5 (также известный как NLGN4Y). Было обнаружено, что каждый ген оказывает уникальное влияние на синаптическую передачу.

Выражение

Экспрессия нейролигинов может различаться у разных видов. Нейролигин 1 специфически экспрессируется в ЦНС при возбуждающих синапсах. У людей экспрессия нейролигина 1 низкая до рождения и увеличивается между 1-8 днями после рождения и остается высокой в ​​течение взрослого возраста. Это постнатальное увеличение во время активного синаптогенеза соответствует повышенной экспрессии белка постсинаптической плотности-95 (PSD-95). Нейролигин 2 в основном сконцентрирован в тормозных синапсах в ЦНС, но у мышей и людей он также может экспрессироваться в таких тканях, как поджелудочная железа, легкие, эндотелия, матка и толстая кишка. Нейролигин 3 экспрессируется в нейронах ЦНС, а также в различных глиальных клетках мышей и крыс, а также в мозге, сердце, скелетных мышцах, плаценте и поджелудочной железе у людей. Нейролигин 4X, обнаруженный только у людей, экспрессируется в сердце, печени, скелетных мышцах, поджелудочной железе и в низких уровнях в головном мозге. Нейролигин 5 (или 4Y), расположенный на Y-хромосоме, всего на 19 аминокислот отличается от нейролигина 4X.[9] МРНК нейролигина присутствует в эндотелиальных клетках человека из крупных кровеносных сосудов. [11] И в Ганглии спинного корня.[12]

Альтернативная сварка

Альтернативная сварка, модификация, которая происходит после транскрипции мРНК, регулирует селективность связывания нейролигинов для α- или β-нейрексинов, а также функцию синапсов. Альтернативный сплайсинг в нейролигинах происходит в основном функциональном домене, области, гомологичной ацетилхолинэстеразе.[13] Поскольку нейролигин имеет два консервативных сайта сплайсинга в этой области, сайты A и B, до четырех различных изоформы возможны для каждого гена нейролигина.[9] Нейрексины также подвергаются альтернативному сплайсингу, а некоторые варианты сплайсинга нейролигинов и нейрексинов более избирательны друг к другу. Специфическое спаривание вариантов сплайсинга также влияет на синаптическую функцию. Например, нейролигины без вставки B-сплайсинга и β-нейрексины со вставкой S4 способствуют дифференцировке тормозных, ГАМКергических синапсов. С другой стороны, нейролигины со вставкой B и β-нейрексины без вставки S4 способствуют дифференцировке возбуждающих глутаматергических синапсов. Вставка A может способствовать локализации нейролигина и его функции в тормозных синапсах, но механизмы неизвестны.[13]

Активность с нейрексином

Нейрексин и нейролигин работают вместе, чтобы собирать и поддерживать цитоскелет компоненты, необходимые для локализации синаптических везикул. Нейрексин необходим для содержания потенциалзависимого Ca2+ каналы, которые необходимы для высвобождения везикул, в то время как нейролигин связывает нейрексин, чтобы локализовать необходимые рецепторы нейротрансмиттеров и белки для постсинаптической специализации. В постсинаптическом участке нейролигины связаны со специализированными белками, которые стимулируют специфические рецепторы и каналы нейротрансмиттеров, чтобы плотно занимать специализированные области постсинаптического терминала во время созревания синапса. Поскольку все развивающиеся синапсы содержат нейрексины и нейролигины, развивающиеся клетки могут устанавливать множество различных связей с другими клетками.[3]

Формирование синапсов

Нейролигина достаточно для формирования новых функциональных пресинаптических окончаний in vitro.[9] Однако данные свидетельствуют о том, что дополнительные молекулы адгезии, такие как иммуноглобулин-домен и белки семейства кадгеринов, опосредуют начальный контакт между аксонами и дендритами для синапса. Тогда нейрексины и нейролигины усиливают контакт.[13]

Помимо селективности вариантов сплайсинга, уровни нейролигинов, нейрексинов и других взаимодействующих белков, присутствующих на пре- и постсинаптических мембранах, влияют на дифференцировку и баланс синапсов. Как синапсы образуются во время синаптогенез, они подразделяются на две категории: возбуждающие и тормозящие. Возбуждающие синапсы увеличивают вероятность активации потенциала действия в постсинаптическом нейроне и часто глутаматергический, или синапсы, в которых высвобождается глутамат нейромедиатора. Тормозящие синапсы снижают вероятность активации потенциала действия в постсинаптическом нейроне и часто ГАМКергический, в котором высвобождается нейротрансмиттер ГАМК. Особенно на раннем этапе развития нейроны должны получать соответствующий баланс возбуждающего и тормозящего синаптических входов, называемый отношением E / I. На самом деле считается, что дисбаланс в соотношении E / I связан с расстройствами аутистического спектра.[14]

Нейролигин 1 локализуется в возбуждающих синапсах, невролигин 2 - в тормозных синапсах, а невролигин 3 - в обоих. Снижение уровней нейролигинов 1, 2 и 3 приводит к сильному снижению тормозящего входа, но небольшому снижению возбуждающего входа.[13] Кроме того, нейролигины взаимодействуют с PSD-95, внутриклеточный белок, который закрепляет синаптические белки в постсинаптической плотности возбуждающих синапсов, и гефирин, соответствующий каркасный белок ингибирующих постсинапсов.[15] Кроме того, нейролигин 2 и 4 специфически взаимодействуют с коллибистин белок, регулирующий локализацию гефирина. Уровень PSD-95, по-видимому, влияет на баланс возбуждающих и тормозных входов. Увеличение отношения PSD-95 к нейролигину приводило к увеличению отношения E / I, а уменьшение отношения PSD-95 / нейролигин имело противоположный эффект.[14] Кроме того, сверхэкспрессия PSD-95 перенаправляет нейролигин-2 из возбуждающих синапсов в тормозные, усиливая возбуждающий вход и уменьшая тормозной вход.[13] Эти взаимодействия нейролигина, нейрексина и взаимодействующих белков, таких как PSD-95, указывают на потенциальный регуляторный механизм, который контролирует развитие и баланс возбуждающих и тормозных синапсов, регулируемый механизмами гомеостатической обратной связи.[14]

Клиническое значение

Дисфункция нейролигина связана с расстройства аутистического спектра. В генах нейролигинов у пациентов с РАС были обнаружены различные генетические изменения, в том числе точечные мутации, миссенс-мутации и внутренние удаления.[11] В исследованиях, проведенных на членах семьи с Х-сцепленным аутизмом, были выявлены специфические мутации NLGN3 и NLGN4. Было показано, что эти мутации влияют на функционирование нейролигинов и мешают синаптической передаче. 19 из 69 известных белков, мутировавших при Х-сцепленном аутизме, кодируют постсинаптические белки, включая нейролигины.

Дополнительно материнские антитела против Y-хромосома нейролигин NLGN4Y участвует в развитии мужского гомосексуализма у плода.[16]

Мутации NLGN3

Был клонирован мутированный ген NLGN3, R451C. Было показано, что мутант вызывает дефектный перенос нейролигина и удержание мутантного белка в эндоплазматическом ретикулуме.[17] Небольшое количество мутантного белка, которое достигло клеточной мембраны, продемонстрировало пониженную активность связывания нейрексина-1, что соответствует потере функции.[18] Мутантный ген был клонирован и введен мышам, что привело к нарушению социальных взаимодействий, улучшенным способностям к пространственному обучению и усилению тормозной синаптической передачи. Удаление NLGN3 не приводило к этим эффектам, что указывает на то, что R451C является мутацией с усилением функции. Это подтверждает утверждение о том, что усиление тормозящей синаптической передачи может способствовать расстройствам аутистического спектра у человека.[19]

Мутации NLGN4

Мутации в NLGN4 также были обнаружены у людей с Х-сцепленным аутизмом. Обнаружено, что мутация сдвига рамки считывания 1186T вызывает ранний стоп-кодон и преждевременное усечение белка. Эта мутация приводит к внутриклеточному удержанию мутантных белков, что, возможно, вызывает нарушение функции молекулы адгезии синаптических клеток,[17] и изменение связывания белка нейролигина с его пресинаптическими партнерами, нейрексинами, тем самым прерывая важную синаптическую функцию.[20] Другие мутации NLGN4, обнаруженные в связи с расстройствами аутистического спектра, включают делецию 2 п.н., 1253delAG, в гене NLGN4, которая вызывает сдвиг рамки считывания и преждевременный стоп-кодон.[21] Другой мутацией является гемизиготная делеция в гене NLGN4, охватывающем экзоны 4, 5 и 6. Было предсказано, что делеция в 757 т.п.н. приведет к значительному усеченному белку.[22]

Смотрите также

использованная литература

  1. ^ Фабричный И.П., Леоне П., Зульценбахер Г., Комолетти Д., Миллер М.Т., Тейлор П., Борн Ю., Маршот П. (декабрь 2007 г.). «Структурный анализ синаптического белка нейролигина и его бета-нейрексинового комплекса: детерминанты фолдинга и клеточной адгезии». Нейрон. 56 (6): 979–91. Дои:10.1016 / j.neuron.2007.11.013. ЧВК 2703725. PMID 18093521.
  2. ^ а б Шайффеле П., Фан Дж., Чой Дж., Феттер Р., Серафини Т. (июнь 2000 г.). «Нейролигин, экспрессируемый в ненейрональных клетках, запускает пресинаптическое развитие в контактирующих аксонах». Ячейка. 101 (6): 657–69. Дои:10.1016 / S0092-8674 (00) 80877-6. PMID 10892652.
  3. ^ а б Первес, Дейл; Августин, Джордж; Фитцпатрик, Дэвид; Холл, Уильям С .; Ламантия, Энтони-Самуал; Уайт, Леонард Э. (2012). Пятое издание неврологии. Сандерленд, Массачусетс: Sinauer Associates. С. 521–522. ISBN 978-0-87893-695-3.
  4. ^ Bottos A, Destro E, Rissone A, Graziano S, Cordara G, Assenzio B, Cera MR, Mascia L, Bussolino F, Arese M (декабрь 2009 г.). «Синаптические белки нейрексины и нейролигины широко экспрессируются в сосудистой системе и вносят свой вклад в ее функции». Труды Национальной академии наук Соединенных Штатов Америки. 106 (49): 20782–7. Bibcode:2009PNAS..10620782B. Дои:10.1073 / pnas.0809510106. ЧВК 2791601. PMID 19926856.
  5. ^ Südhof TC (октябрь 2008 г.). «Нейролигины и нейрексины связывают синаптическую функцию с когнитивными заболеваниями». Природа. 455 (7215): 903–11. Bibcode:2008Натура.455..903С. Дои:10.1038 / природа07456. ЧВК 2673233. PMID 18923512.
  6. ^ Фабричный И.П., Леоне П., Зульценбахер Г., Комолетти Д., Миллер М.Т., Тейлор П., Борн Ю., Маршот П. (декабрь 2007 г.). «Структурный анализ синаптического белка нейролигина и его бета-нейрексинового комплекса: детерминанты фолдинга и клеточной адгезии». Нейрон. 56 (6): 979–91. Дои:10.1016 / j.neuron.2007.11.013. ЧВК 2703725. PMID 18093521.
  7. ^ Арак Д., Букар А.А., Озкан Э., Строп П., Ньюэлл Э., Зюдхоф ТК, Брюнгер А.Т. (декабрь 2007 г.). «Структуры нейролигина-1 и бета-комплекса нейролигин-1 / нейрексин-1 обнаруживают специфические взаимодействия белок-белок и белок-Са2 +». Нейрон. 56 (6): 992–1003. Дои:10.1016 / j.neuron.2007.12.002. PMID 18093522.
  8. ^ Поулопулос А., Сойкан Т., Таффи Л.П., Хаммер М., Вароко Ф., Брозе Н. (сентябрь 2012 г.). «Гомодимеризация и изоформ-специфическая гетеродимеризация нейролигинов». Биохимический журнал. 446 (2): 321–30. Дои:10.1042 / BJ20120808. PMID 22671294.
  9. ^ а б c d Лизе М.Ф., Эль-Хусейни А. (август 2006 г.). «Семейства нейролигинов и нейрексинов: от структуры к функции синапса». Клеточные и молекулярные науки о жизни. 63 (16): 1833–49. Дои:10.1007 / s00018-006-6061-3. PMID 16794786. S2CID 1720692.
  10. ^ Knight D, Xie W, Boulianne GL (декабрь 2011 г.). «Нейрексины и нейролигины: последние исследования беспозвоночных». Молекулярная нейробиология. 44 (3): 426–40. Дои:10.1007 / s12035-011-8213-1. ЧВК 3229692. PMID 22037798.
  11. ^ а б Боттос А, Риссоне А, Буссолино Ф, Арезе М (август 2011 г.). «Нейрексины и нейролигины: синапсы выходят из нервной системы». Клеточные и молекулярные науки о жизни. 68 (16): 2655–66. Дои:10.1007 / s00018-011-0664-z. PMID 21394644. S2CID 78835.
  12. ^ Лоренцо Л.Е., Годин А.Г., Ван Ф., Сент-Луис М., Карбонетто С., Уайзман П.В., Рибейро-да-Силва А., Де Конинк Ю. (июнь 2014 г.). «Кластеры гефирина отсутствуют на первичных афферентных окончаниях малого диаметра, несмотря на присутствие рецепторов ГАМК (А)». Журнал неврологии. 34 (24): 8300–17. Дои:10.1523 / JNEUROSCI.0159-14.2014. ЧВК 6608243. PMID 24920633.
  13. ^ а б c d е Крейг А.М., Кан Й. (февраль 2007 г.). «Передача сигналов нейрексин-нейролигин в развитии синапсов». Текущее мнение в нейробиологии. 17 (1): 43–52. Дои:10.1016 / j.conb.2007.01.011. ЧВК 2820508. PMID 17275284.
  14. ^ а б c Левинсон Дж. Н., Эль-Хусейни А. (октябрь 2005 г.). «Создание возбуждающих и тормозных синапсов: уравновешивание нейролигных партнерств». Нейрон. 48 (2): 171–4. Дои:10.1016 / j.neuron.2005.09.017. PMID 16242398.
  15. ^ Пулопулос А., Арамуни Г., Мейер Дж., Сойкан Т., Хун М., Пападопулос Т., Чжан М., Паарманн И., Фукс К., Харви К., Джедлика П., Шварцахер С.В., Бец Х., Харви Р.Дж., Брозе Н., Чжан В., Вароко Ф. (Сентябрь 2009 г.). «Нейролигин 2 управляет постсинаптической сборкой в ​​перисоматических тормозных синапсах посредством гефирина и коллибистина». Нейрон. 63 (5): 628–42. Дои:10.1016 / j.neuron.2009.08.023. PMID 19755106.
  16. ^ Богерт А.Ф., Скорска М.Н., Ван С., Габри Дж., Макнил А.Дж., Хоффарт М.Р., ВандерЛаан Д.П., Цукер К.Дж., Бланшар Р. (январь 2018 г.). «Мужской гомосексуализм и материнский иммунный ответ на Y-связанный белок NLGN4Y». Труды Национальной академии наук Соединенных Штатов Америки. 115 (2): 302–306. Дои:10.1073 / pnas.1705895114. ЧВК 5777026. PMID 29229842.
  17. ^ а б Чи Б., Африди С.К., Кларк Л., Шайффеле П. (июль 2004 г.). «Мутации, связанные с заболеванием, приводят к функциональной инактивации нейролигинов». Молекулярная генетика человека. 13 (14): 1471–7. Дои:10,1093 / hmg / ddh158. PMID 15150161.
  18. ^ Комолетти Д., Де Хако А., Дженнингс Л.Л., Флинн Р.Э., Гайетта Г., Цигельни И., Эллисман М.Х., Тейлор П. (май 2004 г.). «Мутация Arg451Cys-нейролигина-3, связанная с аутизмом, выявляет дефект в процессинге белка». Журнал неврологии. 24 (20): 4889–93. Дои:10.1523 / JNEUROSCI.0468-04.2004. ЧВК 6729460. PMID 15152050.
  19. ^ Табучи К., Бланделл Дж., Этертон М.Р., Хаммер Р.Э., Лю Х., Пауэлл К.М., Зюдхоф ТК (октябрь 2007 г.). «Мутация нейролигина-3, связанная с аутизмом, увеличивает ингибирующую синаптическую передачу у мышей». Наука. 318 (5847): 71–6. Bibcode:2007 Наука ... 318 ... 71 т. Дои:10.1126 / science.1146221. ЧВК 3235367. PMID 17823315.
  20. ^ Jamain S, Quach H, Betancur C, Råstam M, Colineaux C, Gillberg IC, Soderstrom H, Giros B, Leboyer M, Gillberg C, Bourgeron T (май 2003 г.). «Мутации X-сцепленных генов, кодирующих нейролигины NLGN3 и NLGN4, связаны с аутизмом». Природа Генетика. 34 (1): 27–9. Дои:10,1038 / ng1136. ЧВК 1925054. PMID 12669065.
  21. ^ Laumonnier F, Cuthbert PC, Grant SG (февраль 2007 г.). «Роль нейронных комплексов в Х-сцепленных заболеваниях мозга человека». Американский журнал генетики человека. 80 (2): 205–20. Дои:10.1086/511441. ЧВК 1785339. PMID 17236127.
  22. ^ Лоусон-Юэн А., Салдивар Дж. С., Соммер С., Пикер Дж. (Май 2008 г.). «Семейная делеция в NLGN4, связанная с аутизмом и синдромом Туретта». Европейский журнал генетики человека. 16 (5): 614–8. Дои:10.1038 / sj.ejhg.5202006. PMID 18231125.