WikiDer > Нуклеозид трифосфат

Nucleoside triphosphate

А нуклеозидтрифосфат молекула, содержащая азотистая основа связан с 5-углеродным сахаром (либо рибоза или же дезоксирибоза), с тремя фосфатные группы связаны с сахаром.[1] Это пример нуклеотид. Они являются молекулярными предшественниками обоих ДНК и РНК, которые представляют собой цепочки нуклеотидов, образованные в процессе Репликация ДНК и транскрипция.[2] Нуклеозидтрифосфаты также служат источником энергии для клеточных реакций.[3] и участвуют в сигнальных путях.[4]

Нуклеозидтрифосфаты плохо всасываются, поэтому обычно они синтезируются внутри клетки.[5] Пути синтеза различаются в зависимости от конкретного производимого нуклеозидтрифосфата, но, учитывая многие важные роли нуклеозидтрифосфатов, синтез во всех случаях жестко регулируется.[6] Аналоги нуклеозидов также может использоваться для лечения вирусных инфекций.[7] Например, азидотимидин (AZT) - аналог нуклеозидов, используемый для профилактики и лечения ВИЧ / СПИД.[8]

Именование

Период, термин нуклеозид относится к азотистая основа связан с 5-углеродным сахаром (либо рибоза или же дезоксирибоза).[1] Нуклеотиды нуклеозиды ковалентно связаны с одним или несколькими фосфатные группы.[9] Чтобы предоставить информацию о количестве фосфатов, нуклеотиды можно вместо этого называть нуклеозидными (моно, ди или три) фосфатами.[10] Таким образом, нуклеозидтрифосфаты представляют собой разновидность нуклеотидов.[10]

Нуклеотиды обычно обозначаются 3 буквами (4 или 5 в случае дезокси- или дидезоксинуклеотидов). Первая буква указывает на идентичность азотистого основания (например, A для аденин, G для гуанин), вторая буква указывает количество фосфатов (моно, ди, три), а третья буква - P, что означает фосфат.[11] Нуклеозидтрифосфаты, содержащие рибоза поскольку сахар условно сокращенно обозначают NTP, тогда как нуклеозидтрифосфаты, содержащие dэоксирибоза поскольку сахар сокращенно обозначается как dNTPs. Например, dATP означает дезоксирибоза аденозинтрифосфат. НПТ являются строительными блоками РНК, а дНТФ являются строительными блоками ДНК.[12]

Углероды сахара в нуклеозидтрифосфате пронумерованы по углеродному кольцу, начиная с исходного карбонил сахара. Обычно после углеродных чисел в сахаре ставится главный символ (‘), чтобы отличить их от атомов углерода азотистого основания. Азотистое основание связано с 1 ’углеродом через гликозидная связь, и фосфатные группы ковалентно связаны с 5’-атомом углерода.[13] Первая фосфатная группа, связанная с сахаром, называется α-фосфатом, вторая - β-фосфатом, а третья - γ-фосфатом.[14]

Схема, показывающая структуру нуклеозидтрифосфатов. Нуклеозиды состоят из 5-углеродного сахара (пентозы), соединенного с азотистым основанием через 1 'гликозидную связь. Нуклеотиды - это нуклеозиды с различным числом фосфатных групп, связанных с 5 'атомом углерода. Нуклеозидтрифосфаты - это особый тип нуклеотидов. На этом рисунке справа также показаны пять общих азотистых оснований, обнаруженных в ДНК и РНК.

Синтез ДНК и РНК

При синтезе нуклеиновых кислот 3 ’OH растущей цепи нуклеотидов атакует α-фосфат следующего NTP, который должен быть включен (синий), что приводит к фосфодиэфирной связи и высвобождению пирофосфата (PPi). На этом рисунке показан синтез ДНК, но синтез РНК происходит по тому же механизму.

Клеточные процессы Репликация ДНК и транскрипция вовлекают синтез ДНК и РНК соответственно. Синтез ДНК использует дНТФ в качестве субстратов, в то время как синтез РНК использует НТФ в качестве субстратов.[2] NTP не могут быть преобразованы напрямую в dNTP. ДНК содержит четыре разных азотистых основания: аденин, гуанин, цитозин и тимин. РНК также содержит аденин, гуанин и цитозин, но заменяет тимин на урацил.[15] Таким образом, для синтеза ДНК требуются dATP, dGTP, dCTP и dTTP в качестве субстратов, тогда как для синтеза РНК требуются ATP, GTP, CTP и UTP.

Синтез нуклеиновых кислот катализируется либо ДНК-полимераза или же РНК-полимераза для синтеза ДНК и РНК соответственно.[16] Эти ферменты ковалентно связать бесплатно -ОЙ группа на 3 ’углероде растущей цепи нуклеотидов до α-фосфата на 5’ углероде следующего (d) NTP, высвобождая β- и γ-фосфатные группы в виде пирофосфат (PPi).[17] Это приводит к фосфодиэфир связь между двумя (d) НПТ. Высвобождение PPi обеспечивает энергию, необходимую для протекания реакции.[17] Важно отметить, что синтез нуклеиновых кислот происходит исключительно в Направление от 5 до 3 футов.

Метаболизм нуклеозидтрифосфата

Учитывая их важность для клетки, синтез и разложение нуклеозидтрифосфатов находится под строгим контролем.[6] В этом разделе основное внимание уделяется метаболизму нуклеозидтрифосфата у людей, но этот процесс довольно консервативен среди видов.[18] Нуклеозидтрифосфаты плохо всасываются, поэтому все нуклеозидтрифосфаты обычно производятся de novo.[19] Синтез АТФ и ГТФ (пурины) отличается от синтеза CTP, TTP и UTP (пиримидины). В синтезе пурина и пиримидина используются фосфорибозилпирофосфат (PRPP) в качестве исходной молекулы.[20]

Превращение NTP в dNTP может происходить только в дифосфатной форме. Обычно из NTP удаляется один фосфат, чтобы стать NDP, а затем он превращается в dNDP с помощью фермента, называемого рибонуклеотидредуктаза, затем снова добавляют фосфат, чтобы получить dNTP.[21]

Синтез пурина

Азотистое основание под названием гипоксантин монтируется непосредственно на ПРПП.[22] В результате получается нуклеотид, называемый монофосфат инозина (IMP). Затем IMP преобразуется либо в предшественник AMP, либо в GMP. После образования AMP или GMP они могут фосфорилироваться АТФ до их дифосфатной и трифосфатной форм.[23]

Синтез пурина регулируется аллостерическое торможение образования IMP адениновыми или гуаниновыми нуклеотидами.[24] AMP и GMP также конкурентно подавлять образование их предшественников из IMP.[25]

Синтез пиримидина

Азотистое основание под названием ругать синтезируется независимо от PRPP.[25] После получения оротата он ковалентно присоединяется к PRPP. В результате образуется нуклеотид, называемый монофосфатом оротата (OMP).[26] OMP превращается в UMP, который затем может фосфорилироваться АТФ в UDP и UTP. Затем UTP может быть преобразован в CTP с помощью дезаминирование реакция.[27] ТТФ не является субстратом для синтеза нуклеиновых кислот, поэтому он не синтезируется в клетке. Вместо этого dTTP косвенно образуется либо из dUDP, либо из dCDP после преобразования в их формы дезоксирибозы.[20]

Синтез пиримидина регулируется аллостерическим ингибированием синтеза оротата UDP и UTP. PRPP и ATP также являются аллостерическими активаторами синтеза оротата.[28]

Рибонуклеотидредуктаза

Рибонуклеотидредуктаза (RNR) - это фермент, ответственный за превращение NTP в dNTP. Учитывая, что dNTP используются в репликации ДНК, активность RNR жестко регулируется.[6] Важно отметить, что RNR может обрабатывать только NDP, поэтому NTP сначала дефосфорилируются в NDP перед преобразованием в dNDP.[29] Затем дНДФ обычно повторно фосфорилируются. RNR имеет 2 субъединицы и 3 сайта: каталитический сайт, сайт активности (A) и сайт специфичности (S).[29] Каталитический сайт - это место, где происходит реакция NDP на dNDP, сайт активности определяет, активен ли фермент, а сайт специфичности определяет, какая реакция происходит в каталитическом сайте.

Сайт активности может связывать либо АТФ, либо дАТФ.[30] Когда он связан с АТФ, RNR активен. Когда АТФ или dATP связаны с сайтом S, RNR будет катализировать синтез dCDP и dUDP из CDP и UDP. dCDP и dUDP могут косвенно создавать dTTP. dTTP, связанный с сайтом S, будет катализировать синтез dGDP из GDP, а связывание dGDP с сайтом S будет способствовать синтезу dADP из ADP.[31] Затем dADP фосфорилируется с образованием dATP, который может связываться с сайтом A и выключать RNR.[30]

Другие клеточные роли

АТФ как источник клеточной энергии

Энергия, высвобождающаяся при гидролизе аденозинтрифофата (АТФ), показанная здесь, часто сочетается с энергетически неблагоприятными клеточными реакциями.

АТФ является первичной энергетической валютой клетки.[32] Несмотря на то, что он синтезируется посредством метаболического пути, описанного выше, он в основном синтезируется во время обоих клеточное дыхание[33] и фотосинтез[34] к АТФ-синтаза. АТФ-синтаза сочетает синтез АТФ из АДФ и фосфата с электрохимический градиент генерируется накачкой протонов через внутренняя митохондриальная мембрана (клеточное дыхание) или тилакоидная мембрана (фотосинтез).[35] Этот электрохимический градиент необходим, потому что образование АТФ энергетически невыгодный.

В гидролиз АТФ к ADP и Pi происходит следующим образом:[36]

Эта реакция энергетически выгодный и выделяет 30,5 кДж / моль энергии.[37] В клетке эта реакция часто сочетается с неблагоприятными реакциями, чтобы дать им энергию для продолжения.[38] GTP иногда аналогичным образом используется для передачи энергии.[39]

Связывание лиганда с рецептором, связанным с G-белком, позволяет GTP связывать G-белок. Это заставляет альфа-субъединицу покидать ее и действовать как эффектор ниже по течению.

Передача сигнала GTP

GTP необходим для преобразование сигнала, особенно с G белки. G-белки связаны с рецептором, связанным с клеточной мембраной.[4] Весь этот комплекс называется Рецептор, связанный с G-белком (GPCR). G-белки могут связывать GDP или GTP. Связанные с GDP, G-белки неактивны. Когда лиганд связывает GPCR, аллостерический запускается изменение в G-белке, в результате чего GDP уходит и замещается GTP.[40] GTP активирует альфа-субъединицу G-белка, заставляя его диссоциировать от G-белка и действовать как последующий эффектор.[40]

Аналоги нуклеозидов

Аналоги нуклеозидов можно использовать для лечения вирусные инфекции.[41] Аналоги нуклеозидов - это нуклеозиды, которые структурно подобны (аналогичны) нуклеозидам, используемым в синтезе ДНК и РНК.[42] Как только эти аналоги нуклеозидов попадают в клетку, они могут стать фосфорилированный вирусным ферментом. Полученные нуклеотиды достаточно похожи на нуклеотиды, используемые в синтезе ДНК или РНК, чтобы их можно было включить в растущие цепи ДНК или РНК, но у них нет доступной 3'-ОН-группы для атаки следующего нуклеотида, что приводит к обрыв цепи.[43] Это может быть использовано в терапевтических целях при вирусных инфекциях, поскольку вирусная ДНК-полимераза распознает определенные аналоги нуклеотидов легче, чем эукариотическая ДНК-полимераза.[41] Например, азидотимидин используется при лечении ВИЧ / СПИД.[8] Некоторые менее селективные аналоги нуклеозидов могут использоваться в качестве химиотерапия средства для лечения рака,[44] Такие как цитозин арабиноза (ara-C) при лечении некоторых форм лейкемия.[7]

Устойчивость к аналогам нуклеозидов является обычным явлением и часто возникает из-за мутации фермента, который фосфорилирует нуклеозид после проникновения в клетку.[7] Это обычное явление для аналогов нуклеозидов, используемых для лечения ВИЧ / СПИДа.[45]

Рекомендации

  1. ^ а б «Нуклеотиды и основы - Генетическое поколение». Генетическое поколение. Получено 11 ноября 2017.
  2. ^ а б Чаргафф, Эрвин (2012-12-02). Нуклеиновые кислоты. Эльзевир. ISBN 9780323144773.
  3. ^ «Обзор гидролиза АТФ». Ханская академия. Архивировано из оригинал на 2017-12-01. Получено 2017-11-11.
  4. ^ а б «GPCR». Scitable. 2014.
  5. ^ «Питание ДНК: диетические нуклеотиды в питании». Зов медового гида. 2014-04-09. Получено 11 ноября 2017.
  6. ^ а б c Wyngaarden JB (1976). «Регуляция биосинтеза и оборота пуринов». Достижения в регуляции ферментов. 14: 25–42. Дои:10.1016/0065-2571(76)90006-6. PMID 184697.
  7. ^ а б c Галмарини CM, Макки JR, Дюмонте C (2001). «Аналоги нуклеозидов: механизмы лекарственной устойчивости и стратегии обращения». Лейкемия. 15 (6): 875–90. Дои:10.1038 / sj.leu.2402114. PMID 11417472.
  8. ^ а б "Монография по зидовудину для профессионалов - Drugs.com". Drugs.com. Получено 30 ноября 2017.
  9. ^ Лодиш Х, Берк А, Зипурски С.Л., Мацудаира П., Балтимор Д., Дарнелл Дж. (2000). Структура нуклеиновых кислот.
  10. ^ а б Secrist JA (май 2001 г.). «Номенклатура нуклеозидов и нуклеотидов» (PDF). Текущие протоколы в химии нуклеиновых кислот. Приложение 1: A.1D.1 – A.1D.3. Дои:10.1002 / 0471142700.nca01ds00. HDL:2027.42/143595. PMID 18428808. S2CID 205152902.
  11. ^ «Номенклатура нуклеозидов». www.biochem.uthscsa.edu. Получено 2017-11-11.
  12. ^ «От ДНК к РНК и белку, как это работает?». Объяснение науки. Получено 11 ноября 2017.
  13. ^ http://www.biosyn.com/. «Соглашение о нумерации нуклеотидов». www.biosyn.com. Получено 2017-11-11.
  14. ^ "SparkNotes: Репликация и восстановление ДНК: химия добавления субстратов репликации ДНК". www.sparknotes.com. Получено 2017-11-11.
  15. ^ «Знаете ли вы разницу между ДНК и РНК?». ThoughtCo. Получено 2017-11-11.
  16. ^ «Разница между ДНК-полимеразой и РНК-полимеразой». www.differencebetween.com-US. 2011-12-24. Получено 2017-11-11.
  17. ^ а б Лодиш Х, Берк А, Зипурски С.Л., Мацудаира П., Балтимор Д., Дарнелл Дж. (2000). Синтез нуклеиновых кислот.
  18. ^ Самант С., Ли Х., Гассеми М., Чен Дж., Кук Дж. Л., Манкин А.С., Нейфах А.А. (февраль 2008 г.). «Биосинтез нуклеотидов имеет решающее значение для роста бактерий в крови человека». Патогены PLOS. 4 (2): e37. Дои:10.1371 / journal.ppat.0040037. ЧВК 2242838. PMID 18282099.
  19. ^ Берг Дж. М., Тимочко Дж. Л., Страйер Л. (2002). Биосинтез нуклеотидов.
  20. ^ а б «Метаболизм нуклеотидов: синтез нуклеиновых кислот». themedicalbiochemistrypage.org. Получено 2017-11-15.
  21. ^ Стуббе Дж. (1990). «Рибонуклеотидредуктазы: удивительно и запутанно» (PDF). Журнал биологической химии. 265 (10): 5329–32. PMID 2180924.
  22. ^ Берг Дж. М., Тимочко Дж. Л., Страйер Л. (2002). Пуриновые основы могут быть синтезированы de Novo или переработаны с помощью спасательных путей.
  23. ^ «Синтез пурина: синтез пуриновых рибонуклеотидов». BiochemDen.com. 2016-03-16. Получено 15 ноября 2017.
  24. ^ Берг Дж. М., Тимочко Дж. Л., Страйер Л. (2002). Ключевые этапы биосинтеза нуклеотидов регулируются ингибированием обратной связи.
  25. ^ а б Нерлих Д.П., Магасаник Б (1965). «Регулирование синтеза пуриновых рибонуклеотидов путем ингибирования конечного продукта. Влияние адениновых и гуаниновых рибонуклеотидов на 5'-фосфорибозилпирофосфатамидотрансферазу aerobacter aerogenes». Журнал биологической химии. 240: 358–65. PMID 14253438.
  26. ^ Моффатт Б.А., Ашихара Х. (апрель 2002 г.). «Синтез и метаболизм пуриновых и пиримидиновых нуклеотидов». Книга об арабидопсисе. 1: e0018. Дои:10.1199 / таб.0018. ЧВК 3243375. PMID 22303196.
  27. ^ «Метаболизм пиримидина». www.cliffsnotes.com. Получено 2017-11-15.
  28. ^ Lane AN, Fan TW (февраль 2015 г.). «Регуляция метаболизма и биосинтеза нуклеотидов у млекопитающих». Исследования нуклеиновых кислот. 43 (4): 2466–85. Дои:10.1093 / nar / gkv047. ЧВК 4344498. PMID 25628363.
  29. ^ а б Кольберг М., Стрэнд К.Р., Графф П., Андерссон К.К. (июнь 2004 г.). «Структура, функция и механизм рибонуклеотидредуктаз». Biochimica et Biophysica Acta. 1699 (1–2): 1–34. Дои:10.1016 / j.bbapap.2004.02.007. PMID 15158709.
  30. ^ а б Ахмад, штат Мэриленд Фаиз; Делвис, Крис Г. (2013). «Структурные основы аллостерической регуляции рибонуклеотидредуктазы». Олигомеризация в здоровье и болезнях. Прогресс в молекулярной биологии и трансляционной науке. 117. С. 389–410. Дои:10.1016 / B978-0-12-386931-9.00014-3. ISBN 9780123869319. ЧВК 4059395. PMID 23663976.
  31. ^ Fairman JW, Wijerathna SR, Ahmad MF, Xu H, Nakano R, Jha S, Prendergast J, Welin RM, Flodin S, Roos A, Nordlund P, Li Z, Walz T., Dealwis CG (март 2011 г.). «Структурная основа аллостерической регуляции рибонуклеотидредуктазы человека путем нуклеотид-индуцированной олигомеризации». Структурная и молекулярная биология природы. 18 (3): 316–22. Дои:10.1038 / nsmb.2007. ЧВК 3101628. PMID 21336276.
  32. ^ «АТФ». Scitable.
  33. ^ «Митохондрии, клеточная энергия, АТФ-синтаза». Scitable.
  34. ^ «Синтез АТФ». Растения в действии. Получено 2017-11-12.
  35. ^ Йонкхере А.И., Смейтинк Дж. А., Роденбург Р. Дж. (Март 2012 г.). «Митохондриальная АТФ-синтаза: архитектура, функции и патология». Журнал наследственных метаболических заболеваний. 35 (2): 211–25. Дои:10.1007 / s10545-011-9382-9. ЧВК 3278611. PMID 21874297.
  36. ^ Диттрих М., Хаяши С., Шультен К. (октябрь 2003 г.). «О механизме гидролиза АТФ в F1-АТФазе». Биофизический журнал. 85 (4): 2253–66. Bibcode:2003BpJ .... 85.2253D. Дои:10.1016 / S0006-3495 (03) 74650-5. ЧВК 1303451. PMID 14507690.
  37. ^ «Обзор гидролиза АТФ». Ханская академия. Архивировано из оригинал на 2017-12-01. Получено 2017-11-12.
  38. ^ "АТФ: аденозинтрифосфат | Безграничная биология". course.lumenlearning.com-США. Получено 2017-11-12.
  39. ^ Карвалью А.Т., Селер К., Вавицас К., Аквист Дж., Камерлин С.К. (сентябрь 2015 г.). «Моделирование механизмов биологического гидролиза ГТФ». Архивы биохимии и биофизики. Спецвыпуск компьютерного моделирования биологических систем. 582 (Дополнение C): 80–90. Дои:10.1016 / j.abb.2015.02.027. PMID 25731854.
  40. ^ а б «G-белок-связанный рецептор (GPCR) | биохимия». Энциклопедия Британника. Получено 2017-11-12.
  41. ^ а б «Аналоги нуклеозидов». Молекулы. Получено 2017-11-13.
  42. ^ Jordheim LP, Durantel D, Zoulim F, Dumontet C (июнь 2013 г.). «Достижения в разработке аналогов нуклеозидов и нуклеотидов для лечения рака и вирусных заболеваний». Обзоры природы. Открытие наркотиков. 12 (6): 447–64. Дои:10.1038 / nrd4010. PMID 23722347. S2CID 39842610.
  43. ^ Эвальд Б., Сампат Д., Планкетт В. (октябрь 2008 г.). «Аналоги нуклеозидов: молекулярные механизмы, сигнализирующие о гибели клеток». Онкоген. 27 (50): 6522–37. Дои:10.1038 / onc.2008.316. PMID 18955977.
  44. ^ Галмарини CM, Макки JR, Dumontet C (июль 2002 г.). «Аналоги нуклеозидов и азотистые основания в лечении рака». Ланцет. Онкология. 3 (7): 415–24. Дои:10.1016 / с1470-2045 (02) 00788-х. PMID 12142171.
  45. ^ Менендес-Ариас Л. (июнь 2008 г.). «Механизмы устойчивости к ингибиторам нуклеозидных аналогов обратной транскриптазы ВИЧ-1». Вирусные исследования. 134 (1–2): 124–46. Дои:10.1016 / j.virusres.2007.12.015. PMID 18272247.