WikiDer > Пренилирование

Prenylation

«Пренил-» функциональная группа

Пренилирование (также известен как изопренилирование или липидизация) является добавлением гидрофобный молекулы в белок или химическое соединение. Обычно предполагается, что пренильные группы (3-метилбут-2-ен-1-ил) облегчает присоединение к клеточные мембраны, похожий на липидные якоря словно GPI якорь, хотя прямых доказательств этого не наблюдалось. Было показано, что пренильные группы важны для связывания белок-белок посредством специализированных пренил-связывающих доменов.

Пренилирование белков

Пренилирование белков включает передачу либо фарнезил или геранилгеранил часть к С-концу цистеин(s) целевого белка. Существует три фермента, которые осуществляют пренилирование в клетке: фарнезилтрансфераза, протеаза Caax и геранилгеранилтрансфераза I.[1]

Фарнезилирование представляет собой тип пренилирования, посттрансляционной модификации белков, с помощью которой изопренильная группа добавляется к остатку цистеина.[2] Это важный процесс, обеспечивающий белок-белковые взаимодействия и белок-мембранные взаимодействия.[3]

Фарнезилтрансфераза и геранилгеранилтрансфераза I

Фарнезилтрансфераза и геранилгеранилтрансфераза I очень похожие белки. Они состоят из двух субъединиц, α-субъединицы, которая является общей для обоих ферментов, и β-субъединицы, идентичность последовательности которой составляет всего 25%. Эти ферменты распознают CaaX бокс на С-конце целевого белка. C пренилированный цистеин, а представляет собой любую алифатическую аминокислоту, и идентичность Икс определяет, какой фермент действует на белок. Фарнезилтрансфераза распознает CaaX боксы, где X = M, S, Q, A или C, тогда как геранилгеранилтрансфераза I распознает боксы CaaX с X = L или E.

Раб геранилгеранилтрансфераза

Рабгеранилгеранилтрансфераза, или геранилгеранилтрансфераза II, переносит (обычно) две геранилгеранильные группы на цистеин (ы) на С-конце Rab белки. С-конец Rab белков различается по длине и последовательности и называется гипервариабельным. Таким образом, Rab-белки не имеют консенсусной последовательности, такой как CAAX-бокс, которую может распознавать Rab геранилгеранилтрансфераза. Белки Rab обычно оканчиваются мотивом CC или CXC. Вместо этого Rab-белки связываются Rab escort протеин (REP) над более консервативной областью белка Rab, а затем представили геранилгеранилтрансферазе Rab. После пренилирования Rab-белков липидный якорь (-ы) гарантирует, что Rab больше не растворяются. REP, следовательно, играет важную роль в связывании и солюбилизации геранилгеранильных групп и доставляет белок Rab к соответствующей клеточной мембране.

Субстраты

Обе изопреноидные цепи, геранилгеранилпирофосфат (GGpp) и фарнезилпирофосфат являются продуктами Путь HMG-CoA редуктазы. Продукт HMG CoA редуктазы - мевалонат. Комбинируя предшественники с 5 атомами углерода, этот путь впоследствии производит геранилпирофосфат (10 атомов углерода), фарнезилпирофосфат (15 атомов углерода) и геранилгеранилпирофосфат (20 атомов углерода). Две фарнезилпирофосфатные группы также могут быть объединены с образованием сквалена, предшественника холестерин. Это значит, что статины, которые ингибируют HMG-CoA-редуктазу, подавляют производство как холестерина, так и изопреноидов.

Обратите внимание, что в пути HMG-CoA редуктаза / мевалонат предшественники уже содержат пирофосфатную группу, а изопреноиды продуцируются с пирофосфатной группой. Активность ферментов, которые могут проводить реакцию пренилирования изопреноидным спиртом, неизвестна. Однако была показана ферментативная активность изопреноидкиназ, способных превращать изопреноидные спирты в изопреноидные пирофосфаты.[4] В соответствии с этим, фарнезол и геранилгераниол было показано, что они способны спасать эффекты, вызванные статинами или азотистыми бисфосфонаты, дополнительно подтверждая, что спирты может участвовать в пренилировании, вероятно, через фосфорилирование до соответствующего изопреноидного пирофосфата.

Белки, которые подвергаются пренилированию, включают: Рас, который играет центральную роль в развитии рака. Это предполагает, что ингибиторы ферментов пренилирования (например, фарнезилтрансфераза) может влиять на рост опухоли. В случае форм Ras K- и N-Ras, когда клетки обрабатывают ИФТэти формы Ras могут подвергаться альтернативному пренилированию в форме геранилгеранилирования.[5] Недавняя работа показала, что ингибиторы фарнезилтрансферазы (FTI) также ингибируют геранилгеранилтрансферазу Rab, и что успех таких ингибиторов в клинических испытаниях может быть во многом обусловлен воздействием на Раб пренилирование, как при пренилировании Ras. Ингибиторы ферментов пренилтрансфераз проявляют различную специфичность в отношении пренилтрансфераз в зависимости от конкретного используемого соединения.

Помимо ГТФаз, протеинкиназа GRK1 также известен как родопсинкиназа (RK), как было показано, претерпевает фарнезилирование и карбоксильное метилирование, направленное карбоксильной концевой последовательностью CaaX-бокса CVLS белка.[6] Было показано, что функциональные последствия этих посттрансляционных модификаций играют роль в регуляции светозависимого фосфорилирования родопсин, механизм, участвующий в световой адаптации.[7]

Ингибиторы

ИФТ также может использоваться для ингибирования фарнезилирования в паразиты Такие как трипаносома брюсея и малярия. Паразиты кажутся более уязвимыми для ингибирования фарнезилтрансферазы, чем люди. В некоторых случаях это может быть связано с отсутствием геранилгеранилтрансферазы I. Таким образом, разработка противопаразитарных препаратов может быть «совмещена» с разработкой FTI для исследований рака.

Кроме того, FTI показали некоторые перспективы в лечении мышиной модели прогерия, а в мае 2007 г. - клиническое испытание фазы II с использованием FTI. лонафарниб для детей с прогерией.[8]

При передаче сигнала через G-белок пальмитоилирование субъединицы α, пренилирование субъединицы γ и миристоилирование участвует в прикреплении G-белка к внутренней поверхности плазматической мембраны, так что G-белок может взаимодействовать со своим рецептором.[9]

Пренилирование малых молекул

Маленькие молекулы может также подвергаться пренилированию, например, в случае пренилфлавоноиды. Недавно было описано пренилирование производного витамина В2 (флавинмононуклеотид).[10]

Долголетие и сердечные эффекты

Исследование 2012 года показало, что лечение статинами увеличивает продолжительность жизни и улучшает здоровье сердца у дрозофилы за счет снижения специфического пренилирования белка. В исследовании сделан вывод: «Эти данные являются наиболее прямым доказательством на сегодняшний день, что снижение пренилирования белка может улучшить здоровье сердца и продолжительность жизни у любого вида многоклеточных животных, и может объяснить плейотропное (не связанное с холестерином) влияние статинов на здоровье».[11]

В клинических испытаниях 2012 г. изучалась возможность подавления пренилирования белков с некоторой степенью успеха в лечении Синдром прогерии Хатчинсона-Гилфорда, мультисистемное заболевание, которое приводит к задержке развития и ускоренному развитию атеросклероза, ведущему к ранней смерти.[12][13]

Смотрите также

Рекомендации

  1. ^ П. Дж. Кейси и М. С. Сибра (1996). «Белковые пренилтрансферазы». Журнал биологической химии. 271 (10): 5289–5292. Дои:10.1074 / jbc.271.10.5289. PMID 8621375.
  2. ^ Мальтийский WA (декабрь 1990 г.). «Посттрансляционная модификация белков изопреноидами в клетках млекопитающих». FASEB J. 4 (15): 3319–28.
  3. ^ Дж. Новелли и М. Р. Д'Апис (2012). «Фарнезилирование белков и болезни». Журнал наследственных метаболических заболеваний. 35 (5): 917–926. Дои:10.1007 / s10545-011-9445-у. PMID 22307208.
  4. ^ Bentinger, M .; Grünler, J .; Peterson, E .; Swiezewska, E .; Даллнер, Г. (1998). «Фосфорилирование фарнезола в микросомах печени крыс: свойства фарнезолкиназы и фарнезилфосфаткиназы». Архивы биохимии и биофизики. 353 (2): 191–198. Дои:10.1006 / abbi.1998.0611. PMID 9606952.
  5. ^ Уайт, Д .; Kirschmeier, P .; Hockenberry, T .; Нуньес-Олива, И .; James, L .; Catino, J .; Bishop, W .; Пай, Дж. (1997). «K- и N-Ras геранилгеранилированы в клетках, обработанных ингибиторами фарнезилпротеинтрансферазы». Журнал биологической химии. 272 (22): 14459–14464. Дои:10.1074 / jbc.272.22.14459. PMID 9162087.
  6. ^ Inglese, J .; Glickman, J.F .; Lorenz, W .; Caron, M.G .; Лефковиц, Р.Дж. (1992). «Изопренилирование протеинкиназы: фарнезилирование / α-карбоксиметилирование, необходимое для полной ферментативной активности родопсинкиназы». J. Biol. Chem. 267: 1422–1425. PMID 1730692.
  7. ^ Inglese, J .; Koch, W.J .; Caron, M.G .; Лефковиц, Р.Дж. (1992). «Изопренилирование в регуляции передачи сигнала с помощью G-протеин-рецепторных киназ». Природа. 359: 147–150. Дои:10.1038 / 359147a0. PMID 1522899.
  8. ^ «Фаза II испытания лонафарниба (ингибитора фарнезилтрансферазы) для лечения прогерии». Цитировать журнал требует | журнал = (помощь)
  9. ^ Уолл, Массачусетс; Coleman, DE; Ли, Э; Iñiguez-Lluhi, JA; Познер, BA; Gilman, AG; Спранг, С.Р. (15 декабря 1995 г.). «Структура гетеротримеров G-белка Gi альфа 1 бета 1 гамма 2». Клетка. 83 (6): 1047–58. Дои:10.1016/0092-8674(95)90220-1. PMID 8521505.
  10. ^ Кларк, CF; Аллан, CM (2015). «Биохимия: неожиданная роль витамина В2». Природа. 522: 427–428. Дои:10.1038 / природа14536. PMID 26083748.
  11. ^ Шпиндлер С.Р., Ли Р., Дахби Дж. М., Ямакава А., Моте П., Бодмер Р., Окор К., Уильямс Р. Т., Ван И, Аблао КП (2012). «Лечение статинами увеличивает продолжительность жизни и улучшает здоровье сердца у дрозофилы за счет уменьшения пренилирования специфического белка». PLoS ONE. 7 (6): e39581. Дои:10.1371 / journal.pone.0039581. ЧВК 3380867. PMID 22737247.
  12. ^ Gordon LB, Kleinman ME, Miller DT, Neuberg DS, Giobbie-Hurder A, Gerhard-Herman M, et al. (Октябрь 2012 г.). «Клиническое исследование ингибитора фарнезилтрансферазы у детей с синдромом прогерии Хатчинсона-Гилфорда». Proc. Natl. Акад. Sci. СОЕДИНЕННЫЕ ШТАТЫ АМЕРИКИ. 109 (41): 16666–71. Дои:10.1073 / pnas.1202529109. ЧВК 3478615. PMID 23012407.
  13. ^ Янг С.Г., Ян Ш., Дэвис Б.С., Юнг Х.Дж., Фонг Л.Г. (февраль 2013 г.). «Нацеленность на пренилирование белков при прогерии». Sci Transl Med. 5 (171): 171ps3. Дои:10.1126 / scitranslmed.3005229. ЧВК 3725554. PMID 23390246.

дальнейшее чтение

внешняя ссылка