WikiDer > Защитный аутоиммунитет

Protective autoimmunity

Защитный аутоиммунитет состояние, при котором клетки адаптивная иммунная система способствовать поддержанию функциональной целостности ткани или облегчить ее восстановление после повреждения. Термин «защитный аутоиммунитет» был придуман проф. Михал Шварц из Институт науки Вейцмана (Израиль), чьи новаторские исследования впервые продемонстрировали, что аутоиммунные Т-лимфоциты могут играть полезную роль в восстановлении после повреждения центральной нервной системы (ЦНС). Большинство исследований феномена защитного аутоиммунитета проводились в экспериментальных условиях различных патологий ЦНС и, таким образом, относятся к научной дисциплине нейроиммунология.

Фон

Адаптивная иммунная система в основном состоит из Т- и В-клеток (лимфоциты), которые могут реагировать на определенные антигены и впоследствии приобретают иммунологическую память. Активность адаптивного иммунитета критически важна для защиты организма от патогенов. Клетки адаптивного иммунитета, которые реагируют на аутоантигены, называются «аутоиммунными клетками». Аутоиммунитет, активность аутоиммунных клеток, обычно рассматривается в контексте аутоиммунное заболевание- патологическое состояние, вызванное подавляющей активностью аутоиммунных клеток. Одним из отличительных признаков иммунитета является способность передавать значительное количество лимфоцитов или антител от одного животного к другому таким образом, чтобы в результате возникал иммунитет к определенному патогену (адаптивный перенос). Точно так же аутоиммунные заболевания могут быть экспериментально вызваны адаптивным переносом аутоиммунных клеток или антител от животного, страдающего аутоиммунным заболеванием, здоровому животному. В плодотворном исследовании 1999 года Шварц и его коллеги продемонстрировали, что те же аутоиммунные Т-клетки, которые могут вызывать экспериментальный аутоиммунный энцефаломиелит (EAE, распространенная модель рассеянного склероза) также может использоваться для защиты поврежденной ткани ЦНС от вторичной дегенерации после травматического повреждения.[1] Эксперимент показал, что после частичного раздавливания Зрительный нерв, крысам вводили активированные Т-клетки, специфичные для основной белок миелина (MBP, обычный белок в ЦНС) удерживал в 3 раза больше ганглиозных клеток сетчатки с функционально интактными аксонами, чем крысы, которым вводили активированные Т-клетки, специфичные для других (контрольных) антигенов. Эти данные показали, что, по крайней мере, при определенных обстоятельствах аутоиммунная активность может оказывать положительный эффект, защищая поврежденные нейроны от распространения повреждения. Дополнительная работа группы Шварца показала, что защитный аутоиммунитет - это естественное физиологическое явление, которое возникает спонтанно после повреждения ЦНС.[2] Мутантные мыши, у которых отсутствуют Т-клетки (например, SCID и nude), и мыши, у которых отсутствуют Т-клетки, которые могут распознавать антигены ЦНС, демонстрируют пониженные уровни выживаемости нейронов после повреждения ЦНС по сравнению с нормальными мышами (дикого типа). С другой стороны, мыши, которые были генетически сконструированы таким образом, что большая часть их Т-клеток будет распознавать антиген ЦНС, например, трансгенные мыши, сверхэкспрессирующие Т-клеточный рецептор (TcR) для MBP, демонстрируют повышенные показатели выживаемости нейронов после повреждения ЦНС. Эксперименты, проведенные на животных моделях повреждение спинного мозга,[3][4] Травма головного мозга,[5] глаукома,[6] Инсульт,[7][8] дегенерация двигательных нейронов,[9] Болезнь Паркинсона[10] и болезнь Альцгеймера[11][12] продемонстрировали важность иммунных клеток и, в частности, Т-клеток, которые распознают антигены ЦНС, в обеспечении выживания нейронов и функционального восстановления после острых и хронических нейродегенеративных состояний. Было также показано, что Т-клетки, распознающие антигены ЦНС, важны для поддержания функциональной целостности ЦНС взрослого человека в нормальных непатологических условиях. Мыши с иммунодефицитом и мыши, у которых отсутствуют Т-клетки, распознающие антигены головного мозга, демонстрируют нарушения пространственного обучения и памяти, а также сниженные уровни обновления клеток в гиппокамп и субвентрикулярная зона (структуры головного мозга, где нейрогенез происходит во взрослом мозге).[13][14]

Механизм действия

Иммунный ответ, который возникает после повреждения ЦНС, вызывает каскад молекулярных и клеточных событий, которые в конечном итоге могут повлиять на функциональное восстановление организма. Сразу после повреждения ЦНС возникает местный врожденный иммунный ответ.[15] Этот ответ в первую очередь опосредован микроглия клетки, популяция резидентных иммунных клеток ЦНС, которые могут действовать как фагоциты, и антигенпрезентирующие клетки. CD4 + Т-хелперные клетки которые были специфически активированы антигенами, связанными с поражением, достигают места повреждения и локально взаимодействуют с микроглией и другими антигенпрезентирующими клетками крови (например, дендритные клетки). Локальные свойства антигенпрезентирующих клеток (то есть уровни комплексов MHC-II-аутоантиген и тип костимулирующих молекул) определяют профиль последующего ответа Т-клеток. Взаимодействие между Т-клетками и микроглией / дендритными клетками приводит к выработке набора воспалительных цитокины (например, гамма-интерферон) и хемокины (белки-хемоатрактанты), которые, в свою очередь, организуют последующий процесс восстановления, в котором участвуют многие типы клеток. Микроглия и миелоидные клетки, взятые из циркулирующей крови, ограничивают распространение повреждений за счет буферизации чрезмерных уровней токсичных самосоединений (таких как нейротрансмиттер). глутамат) и производя факторы роста (такие как инсулиноподобный фактор роста-1), которые предотвращают гибель нейронов[16] и вызвать повторный рост аксонов.[17] Кроме того, хемокины, продуцируемые в месте повреждения, привлекают эндогенные стволовые клетки или клетки-предшественники которые могут в дальнейшем способствовать восстановлению, обеспечивая источник новых нейронов и глиальных клеток, а также ограничивая местный иммунный ответ.

Механизм, с помощью которого защитный аутоиммунитет поддерживает функциональную целостность мозга в не повреждающих условиях, до сих пор не известен. Одна модель предполагает, что специфические для ЦНС аутоиммунные Т-клетки, которые постоянно циркулируют через спинномозговая жидкость (CSF) взаимодействуют с периваскулярными дендритными клетками, которые находятся в сосудистое сплетение и мозговые оболочки.[18] Цитокины и факторы роста, секретируемые в CSF Т-клетками и дендритными клетками, затем диффундируют в нервную паренхиму, если они локально воздействуют на нейроны, глиальные клетки и стволовые клетки. Эта модель предполагает, что уровень презентации антигена (то есть количество комплексов MHC-II-собственный антиген) служит индикатором уровня иммунной активности, необходимой для поддержания неповрежденного мозга.

Регулирование

Результат аутоиммунной активности определяется несколькими факторами, а именно: интенсивностью, локализацией и продолжительностью аутоиммунного ответа. Чтобы аутоиммунный ответ был полезным, его интенсивность, продолжительность и место действия должны строго регулироваться. Хотя аутоиммунные Т-клетки существуют у всех здоровых людей, у относительно небольшой части населения развиваются аутоиммунные заболевания. Это связано с различными механизмами, которые постоянно регулируют активность аутоиммунных клеток. Одним из наиболее заметных механизмов аутоиммунной регуляции является субпопуляция Т-клеток, называемая «регуляторные Т-клетки»(Ранее известные как« супрессорные Т-клетки »), которые ограничивают аутоиммунную активность.[19] Эксперименты на животных моделях повреждения ЦНС показали, что истощение регуляторных Т-клеток позволяет иметь усиленный нейропротекторный аутоиммунный ответ после повреждения.[20] Однако важно то, что такая экспериментальная манипуляция может в то же время повысить восприимчивость к развитию аутоиммунного заболевания.[21] При определенных условиях первоначально защитный аутоиммунный ответ может достигнуть критической точки, после чего он будет оказывать пагубное воздействие на ткани и даже может перерасти в аутоиммунное заболевание. Как генетические факторы, так и факторы окружающей среды (например, инфекция) могут лежать в основе такого перехода от нейропротекторного аутоиммунного ответа к подавляющему и пагубному аутоиммунному заболеванию.

Другие типы клеток, такие как В-клетки и даже клетки-предшественники нейронов, могут способствовать регуляции иммунного ответа в ЦНС. Стволовые клетки и клетки-предшественники обычно рассматриваются с точки зрения их способности служить источником для вновь дифференцированных клеток, но недавно стволовые клетки и клетки-предшественники также были признаны за их способность модулировать иммунную активность.[22][23] Эксперименты показали, что инъекция нервных клеток-предшественников в желудочки головного мозга может модулировать иммунный ответ, имеющий место во множестве воспалительных очагов в модели рассеянного склероза у мышей или в одном месте поврежденного спинного мозга.

Терапевтическое значение

Концепция защитного аутоиммунитета относительно нова, и ее затмил исторический, но все же доминирующий взгляд на аутоиммунитет как на повреждающий фактор. Скептицизм в отношении защитного аутоиммунитета дополнительно подпитывается общей концепцией ЦНС как иммунного привилегированного участка, в котором активность иммунных клеток наблюдается только при патологических условиях. Тем не менее, исследования, проведенные в течение последнего десятилетия, установили, что иммунная система обладает способностью управлять множеством положительных эффектов в ЦНС взрослого человека как в нормальных, так и в патологических условиях. Такие эффекты варьируются от молекулярного уровня (производство факторов роста, буферизация токсичных собственных соединений) до клеточного уровня (индукция повторного роста аксонов и нейрогенез) до поведенческого уровня (поддержание пространственной памяти).

Несколько подходов были использованы экспериментально, чтобы использовать естественную активность иммунных клеток при патологиях ЦНС. Вот ключевые примеры:

1. Лечебный вакцинация: Этот подход использует обычные иммунологические манипуляции. Инокуляция антигена, связанного с патологией, в данном случае на участке повреждения, вызывает активацию и пролиферацию лимфоцитов, которые могут специфически реагировать на используемый антиген. В терапевтических целях вакцинация антигеном, ассоциированным с местом повреждения (например, пептидами, полученными из белков миелина), является проблематичной, поскольку она несет в себе риск индукции у лиц, подверженных аутоиммунным заболеваниям, подавляющего воспалительного ответа, который пагубно сказывается на выздоровлении. . Чтобы обойти эту проблему, исследователи использовали агонисты с более низким сродством (так называемые «измененные пептидные лиганды»), которые вызывают более слабый иммунный ответ. Эксперименты на животных моделях повреждения спинного мозга показали, что использование таких измененных пептидных лигандов эффективно для стимулирования функционального восстановления без риска индукции вредного аутоиммунного ответа.

2. Изменение активности регуляторных Т-лимфоцитов. Подавление активности регуляторных Т-клеток после травмы может привести к более устойчивому аутоиммунному ответу. В терапевтических целях простое удаление регуляторных Т-клеток, опять же, очень проблематично, поскольку оно увеличивает риск индукции аутоиммунных заболеваний. Преодоление этого ограничения возможно с помощью агентов, которые временно подавляют активность регуляторных Т-клеток. Такой агент успешно использовался в модели ишемического инсульта на животных, где леченные животные демонстрировали улучшенное неврологическое восстановление по сравнению с необработанными животными.

Смотрите также

Рекомендации

  1. ^ Moalem, G .; и другие. (1999). «Аутоиммунные Т-клетки защищают нейроны от вторичной дегенерации после аксотомии центральной нервной системы». Природа Медицина. 5 (1): 49–55. Дои:10.1038/4734. PMID 9883839.
  2. ^ Yoles, E .; и другие. (2001). «Защитный аутоиммунитет - это физиологический ответ на травму ЦНС». Журнал неврологии. 21 (11): 3740–3748. Дои:10.1523 / JNEUROSCI.21-11-03740.2001. ЧВК 6762728. PMID 11356861.
  3. ^ Hauben, E .; и другие. (2001). «Посттравматическая терапевтическая вакцинация модифицированным аутоантигеном миелина предотвращает полный паралич и позволяет избежать аутоиммунного заболевания». Журнал клинических исследований. 108 (4): 591–599. Дои:10.1172 / JCI12837. ЧВК 209402. PMID 11518733.
  4. ^ Hauben, E .; и другие. (2000). «Пассивная или активная иммунизация основным белком миелина способствует восстановлению после ушиба спинного мозга». Журнал неврологии. 20 (17): 6421–6430. Дои:10.1523 / JNEUROSCI.20-17-06421.2000. ЧВК 6772980. PMID 10964948.
  5. ^ Kipnis, J .; и другие. (2003). «Лечебная вакцинация при закрытой черепно-мозговой травме». Журнал нейротравмы. 20 (6): 559–569. Дои:10.1089/089771503767168483. PMID 12906740.
  6. ^ Бакалаш, С .; и другие. (2003). «Антигенная специфичность иммунопротекторной терапевтической вакцинации от глаукомы». Исследовательская офтальмология и визуализация. 44 (8): 3374–3381. CiteSeerX 10.1.1.326.9709. Дои:10.1167 / iovs.03-0080. PMID 12882784.
  7. ^ Френкель, Д .; и другие. (2003). «Назальная вакцинация гликопротеином миелиновых олигодендроцитов снижает размер инсульта за счет индукции продуцирующих IL-10 CD4 + Т-клеток». Журнал иммунологии. 171 (12): 6549–6555. Дои:10.4049 / jimmunol.171.12.6549. PMID 14662856.
  8. ^ Ziv, Y .; и другие. (2007). «Новая иммунная терапия инсульта индуцирует нейропротекцию и поддерживает нейрогенез». Гладить. 38 (2 Suppl): 774–782. Дои:10.1161 / 01.STR.0000255784.27298.23. PMID 17261737.
  9. ^ Ангелов, Д. Н .; и другие. (2003). «Лечебная вакцина от острых и хронических заболеваний двигательных нейронов: последствия для бокового амиотрофического склероза». PNAS. 100 (8): 4790–4795. Дои:10.1073 / pnas.0530191100. ЧВК 153634. PMID 12668759.
  10. ^ Laurie, C .; и другие. (2007). «CD4 + Т-клетки от мышей, иммунизированных сополимером-1, защищают дофаминергические нейроны в модели болезни Паркинсона с 1-метил-4-фенил-1,2,3,6-тетрагидропиридином». Журнал нейроиммунологии. 183 (1–2): 60–68. Дои:10.1016 / j.jneuroim.2006.11.009. PMID 17196666.
  11. ^ Френкель, Д .; и другие. (2005). «Назальная вакцинация адъювантом на основе протеосом и глатирамера ацетатом очищает β-амилоид на мышиной модели болезни Альцгеймера». Журнал клинических исследований. 115 (9): 2423–2433. Дои:10.1172 / JCI23241. ЧВК 1184038. PMID 16100572.
  12. ^ Бутовский, О .; и другие. (2006). «Глатирамера ацетат борется с болезнью Альцгеймера, вызывая дендритоподобную микроглию, экспрессирующую инсулиноподобный фактор роста 1». PNAS. 103 (31): 11784–11789. Дои:10.1073 / pnas.0604681103. ЧВК 1544247. PMID 16864778.
  13. ^ Kipnis, J .; и другие. (2004). «Дефицит Т-клеток приводит к когнитивной дисфункции: последствия для терапевтической вакцинации от шизофрении и других психических состояний». PNAS. 101 (21): 8180–8185. Дои:10.1073 / pnas.0402268101. ЧВК 419577. PMID 15141078.
  14. ^ Ziv, Y .; и другие. (2006). «Иммунные клетки способствуют поддержанию нейрогенеза и способности к пространственному обучению во взрослом возрасте». Природа Неврология. 9 (2): 268–275. Дои:10.1038 / nn1629. PMID 16415867.
  15. ^ Hanisch, U.K .; Кеттенманн, Х. (2007). «Микроглия: активные сенсорные и универсальные эффекторные клетки в нормальном и патологическом мозге». Природа Неврология. 10 (11): 1387–1394. Дои:10.1038 / nn1997. PMID 17965659.
  16. ^ Бутовский, О .; и другие. (2005). «Активация микроглии агрегированным бета-амилоидом или липополисахаридом ухудшает экспрессию MHC-II и делает их цитотоксичными, тогда как IFN-гамма и IL-4 обеспечивают им защиту». Mol Cell Neurosci. 29 (3): 381–393. Дои:10.1016 / j.mcn.2005.03.005. PMID 15890528.
  17. ^ Rapalino, O .; и другие. (1998). «Имплантация стимулированных гомологичных макрофагов приводит к частичному выздоровлению крыс с параличом нижних конечностей». Природа Медицина. 4 (7): 814–821. Дои:10,1038 / нм0798-814. PMID 9662373.
  18. ^ Schwartz, M .; Зив, Ю. (2008). «Иммунитет к самообслуживанию и самоподдержание: единая теория патологий мозга». Тенденции в иммунологии. 29 (5): 211–219. Дои:10.1016 / j.it.2008.01.003. PMID 18328784.
  19. ^ Шевач, Э. М. (2000). «Регуляторные Т-клетки при аутоиммунитете». Ежегодный обзор иммунологии. 18 (1): 423–449. Дои:10.1146 / annurev.immunol.18.1.423. PMID 10837065.
  20. ^ Kipnis, J .; и другие. (2002). «Нейропротекторный аутоиммунитет: природные регуляторные Т-клетки CD4 + CD25 + подавляют способность противостоять травмам центральной нервной системы». PNAS. 99 (24): 15620–15625. Дои:10.1073 / pnas.232565399. ЧВК 137766. PMID 12429857.
  21. ^ McHugh, R. S .; Шевач, Э. М. (2002). «Передний край: истощение CD4 + CD25 + регуляторных Т-клеток необходимо, но не достаточно для индукции органоспецифического аутоиммунного заболевания». Журнал иммунологии. 168 (12): 5979–5983. Дои:10.4049 / jimmunol.168.12.5979. PMID 12055202.
  22. ^ Плучино, С .; и другие. (2005). «Мультипотентные предшественники, полученные из нейросферы, способствуют нейропротекции посредством иммуномодулирующего механизма». Природа. 436 (7048): 266–271. Дои:10.1038 / природа03889. PMID 16015332.
  23. ^ Ziv, Y .; и другие. (2006). «Синергия между иммунными клетками и взрослыми нервными стволовыми клетками / клетками-предшественниками способствует функциональному восстановлению после травмы спинного мозга». PNAS. 103 (35): 13174–13179. Дои:10.1073 / pnas.0603747103. ЧВК 1559772. PMID 16938843.

дальнейшее чтение

  1. Добавка против аутоиммунитета от природы [1]
  2. Сосредоточьтесь на аутоиммунности от Nature Immunology [2]

внешняя ссылка