WikiDer > Ретикулон - Википедия

Reticulon - Wikipedia

Ретикулоны (РТНс в позвоночные и ретикулоноподобные белки или же RNTls в других эукариоты) являются группой эволюционный консерватор белки проживает преимущественно в эндоплазматический ретикулум, в первую очередь играя роль в продвижении мембрана кривизна.[1] Кроме того, ретикулоны могут играть роль в ядерный поровый комплекс формирование везикул формирование и другие процессы, которые еще предстоит определить.[2] Они также были связаны с олигодендроцит роли в подавлении роста нейритов. Некоторые исследования связывают RTN с Болезнь Альцгеймера и боковой амиотрофический склероз.[2]

Все эукариоты изученные до сих пор несут гены RTN в своих геномы. Ретикулоны отсутствуют только у археи и бактерии. Млекопитающие имеют четыре ретикулоновых гена, RTN1, RTN2, RTN3, RTN4. Растения обладают большим количеством сетка изоформы, из которых 21 был идентифицирован в наиболее часто используемых модельный организм Arabidopsis thaliana.[3]

Гены обладают рядом экзоны и интроны и соответственно разделены на многие изоформы. C-терминал область RTNs содержит высококонсервативный ретикулон область гомологии (RHD), в то время как другие части белка могут различаться даже в пределах одного организма.[2]

Особенностью изоформы RTN4 RTN4A (Nogo-A) является ее способность ингибировать аксональный рост. Любопытно, что эта ретикулоновая подформа отсутствует у рыбы,[4] а таксон известен повышенной способностью своего ЦНС для восстановления после травм.

Трансмембранный 33 (TMEM33) экзогенно подавляет функцию ретикулона 4C и, следовательно, может играть роль в определении кривизны мембраны через ингибирование функции ретикулона.[5]

Структура

Эволюционная история

Ретикулон белки, которые варьируются от 200 до 1200 аминокислоты, были отслежены во всех исследованных эукариотических организмах. Семейство белков позвоночных называют ретикулонами, а все другие расположенные эукариоты называются ретикулоноподобными белками. Некоторые примеры исследованных ретикулонных геномов эукариот находятся в Homo sapiens, Mus musculus, Данио Рерио, Drosophila melanogaster, Arabidopsis thaliana, и Saccharomyces cerevisiae.[2] Эти геномы не встречаются ни у архей, ни у бактерий. Из-за их отсутствия у прокариот и тесной связи с эндоплазматический ретикулум (ER) предполагается, что ретикулоны эволюционировали вместе с эндомембранной системой эукариот. У млекопитающих существует четыре гена ретикулонов: RTN1-4. RTN 3 и 4 имеют более близкую идентичность последовательностей на 73%, чем между 2 и 4, с идентичностью последовательностей только 52%.[2] Существует расхождение в последовательности между ретикулонами, поскольку их изоформы сплайсинга могут быть разными даже в одном организме. Это согласуется с эволюцией видов и клеточно-специфической ролью ретикулонов. Самый длинный изоформа, Nogo-A, с помощью исследований показал, что он может подавлять рост и регенерацию нейритов.[2] Однако это изоформа отсутствует у рыб с обширной регенерацией центральной нервной системы. Функции ретикулонов могут различаться у разных видов.[2]

Структура белка ретикулона

Семейство ретикулонов содержит домен гомологии карбоксиконцевого ретикулона (RHD), который имеет две гидрофобные области из 28-36 аминокислот. Эти области предположительно встроены в мембрану. Эти области разделены 60-70 аминокислотами гидрофильной петли.[2] За петлей идет карбокси-концевой хвост длиной около 50. аминокислоты. Аминоконцевые домены не похожи на ретикулоны внутри семья.[2] Однако трехмерная структура сохранилась от дрожжи к растения людям. Гидрофобная область структуры аномально длинная по сравнению с другими трансмембранными доменами. Строение ретикулона может быть связано с функцией этого белок.[2]

Локализация в ER, N- и C-концевых концах

Ретикулоны обычно находятся в ER клетки; однако они также были обнаружены на поверхности клеток у млекопитающих и на поверхности олигодендроциты где они подавляют рост аксонов.[2] В N-концевой, область петли и C-терминал все на цитозоль стороне мембраны ER, и они способны взаимодействовать с другими цитозольными белками.[6] N-концевые области в белках ретикулонов разнообразны во взаимодействии с другими субстратами.[7]

Всего было выделено три модели топологии RHD.[2] Одно открытие предполагает, что аминокислотный конец и 66-петля простираются во внеклеточное пространство. Это указывало бы на то, что гидрофобная область дублирует себя в мембране. Другие данные свидетельствуют о том, что аминоконцевой участок является внутриклеточным. Наконец, третья модель объясняет, что 66-петля и аминоконцевой домен являются цитоплазматический. Все эти модели предполагают, что ретикулоны могут иметь разную топологию в разных регионах, таких как ER и плазматическая мембрана.[2] Это позволило бы им не только выглядеть по-разному в каждом месте, но и иметь возможность выполнять разные роли в ячейке и в ячейках разных типов.[2]

Первый ретикулоновый белок РТН1 был охарактеризован как антиген за нейроэндокринные клетки из кДНК в нервной ткани.[2] Позже он был переименован, когда было доказано, что он связан с ER несколькими разными методами. Ретикулоны не имеют ER последовательность локализации, но гидрофобная область RHD способна нацеливать белок-RTN на ER с помощью зеленой флуоресценции. Без RHD нет ассоциации с ER. Ретикулоны локализовались в ER в следующих организмах: дрожжи, Арабидопсис, Xenopus, Дрозофилия и млекопитающие.[2]

Функция

Механизмы

Факты показывают, что ретикулоны влияют на ER и Гольджи-боди трафик внутрь и из клетки через белки, связанные с плазматической мембраной.[7] Ретикулоны дополнительно способствуют формированию пузырьки и морфогенез мембраны.[2] При подавлении РТН4А в клетках млекопитающих он не позволяет правильно формировать мембранные канальцы. В C. elegans, удаляя RTNL RET−1 и связанные белки мешают формированию ER в течение митоз. Это также нарушает ядерная оболочка повторная сборка. Было обнаружено, что ретикулоны взаимодействуют с белки которые связаны с образованием пузырьков и морфогенезом ER. Они дополнительно участвуют во внутриклеточном трафике. В одном примере было показано, что возрастающая экспрессия РТН3 предотвращает ретроградный транспорт белков из Тела Гольджи к ER.[2] Кроме того, ретикулоны можно использовать для формирования покрытых белковых везикул путем взаимодействия с компонентом адапторного белкового комплекса (который поддерживает покрытие на поверхности тела). везикул).[8] Ретикулоны также могут быть вовлечены в апоптоз. РТН1C подавляет Bcl-XL, который является ингибитором апоптоз. РТН1C также был показан в ER для повышения его чувствительности к стрессорам, которые способны модулировать апоптоз.[2]

Ретикулоны также связаны с олигодендроцит роли в подавлении роста нейритов.[2] Самая длинная изоформа РТН4 был тщательно изучен, чтобы показать, что этот белок (Nogo-A) был идентифицирован как ингибитор роста нейритов. Более конкретно, область 66-петли (Nogo66) является мощным ингибитором роста нейритов.[2] Многие исследования на животных показали, что ингибирование взаимодействия NogoA способствует аксон рост и восстановление после повреждение спинного мозга.[2] Впоследствии клинические испытания anti-Nogo антитела начали понимать, можем ли мы использовать это явление в люди.[2]

Появляется все больше доказательств того, что ретикулоны вовлечены в несколько различных типов нейродегенеративных заболеваний, таких как Болезнь Альцгеймера и боковой амиотрофический склероз.[2] В Болезнь Альцгеймера, особый фермент производит патологический агент. Ретикулоны могут влиять на эти ферменты, уменьшая Aβ уровни. Он был найден в височные доли людей, которые РТН3 был истощен у пациентов с болезнью Альцгеймера.[2] Тем не менее, точное соотношение между Болезнь Альцгеймера и ретикулоны неизвестны. Также может быть ссылка ретикулонов на рассеянный склероз и наследственная спастическая параплегия. Сыворотка пациентов с рассеянный склероз содержит аутоантитела против изоформы А-специфической области RTN4. В наиболее распространенном мутировавшем белке в наследственная спастическая параплегия, спастин, было взаимодействие с обоими RTN1 и RTN3 через двухгибридный скрининг.[2] Наконец, ретикулоны могут быть связаны с боковой амиотрофический склероз (БАС). В модели мышей различная регуляция РТН4А был найден. При биопсии мышц крыс уровни RTN4 были связаны с тяжестью заболевания.[2] Кроме того, ALS можно предсказать с увеличением экспрессии RTN4А при синдромах нижних мотонейронов.[2]

Ретикулоны в растениях

Знание ретикулона более развито в дрожжи и животные чем растения. Большая часть того, что мы знаем о растениях, может быть получена в результате исследований последних, с небольшими исследованиями только растений. Локализация некоторых RTN была обнаружена в канальцах клетки растений формирование ER.[8] Однако исследования показывают, что сеточки ограничены краями ER цистерны.[6] Ученые пришли к выводу, что ретикулоны играют роль в сборке ядерной оболочки во время деление клеток. Текущие исследования включают поиск гомологов белка Nogo-66 в растениях. Есть также надежда определить рецептор домена RHD у растений.[8]

Ретикулоноподобные белки: Арабидопсис

Из-за отсутствия информации о ретикулонах ученые часто изучают ретикулоноподобные белки. Геном Arabidopsis thaliana имеет по крайней мере 19 ретикулоноподобных белков, и 15 из них явно идентифицированы.[9] Одно исследование на Арабадопсис смотрит на транспорт между органеллы и специфические рецепторы. Регуляция транспорта рецепторов к плазматическая мембрана важно для признания патогены.[7] Связанные с мембраной белки перемещаются из ER к Тела Гольджи, и, наконец, плазматическая мембрана. Иммунные рецепторы, связанные с плазматической мембраной, называются рецепторы распознавания образов (PRR).[7] Через Арабидопсис белковые микрочипы рецептор FLAGELIN-SENSITIVE2 (FLS2), a PRR, был помечен для идентификации ретикулоноподобного белка RTNLB1 и его гомолога RTNLB2. При манипулировании уровнями экспрессии RTNLB1 и RTNLB2 передача сигналов рецептора FLS2 была прервана. Сериновый кластер на N-концевой белка важна для взаимодействия FLS2.[7] Хотя прямого вмешательства нет, RTNLB1 и RTNLB2 взаимодействуют с вновь созданным FLS2 для облегчения транспортировки к плазматическая мембрана. Благодаря ретикулоновому домену RTNLB1 и RTNLB2 их функция является частью более крупной белковой системы, которая регулирует секрецию FLS2. Транспортировка рецепторов рассматривается в исследованиях растений как важный процесс активности рецепторов. Роль ретикулонов человека, которые участвуют во внутриклеточном перемещении белков, указывает на взаимосвязь между ретикулонами и RTNLB растений.[7]

В одну сторону те белки можно сравнить с ретикулонами, если посмотреть на обедненные ретикулонами дрожжевые клетки. Флуоресценция был обнаружен в модифицированном ER структуры тех дрожжевые клетки и локализация FLS2 была нарушена.[7]

В другом исследовании члены семьи RTN Arabidopsis thaliana (RTNLB13) были клонированы. Эти члены были выражены в табачный лист эпидермальные клетки с прикрепленным желтый флуоресцентный белок (YFP).[9] RTNLB13 был локализован в ER этих ячеек. Кроме того, люминальный маркер ER был помечен, чтобы дополнительно показать, что при добавлении RTNLB13 морфологические изменения существовали в просвете ER. Восстановление флуоресценции после фотообесцвечивания (FRAP) Анализ показал, что повышенная экспрессия RTNLB13 снижает вероятность растворимости белков в просвете ER.[9] Для дальнейшего изучения этого местоположения RTNS являются ER, повышенная экспрессия RTNLB13 не влияла на форму Гольджи и секрецию репортерного белка.[9]

Рекомендации

  1. ^ Voeltz, GK; Prinz WA; Shibata Y; Rist JM; Рапопорт Т.А. (2006). «Класс мембранных белков, формирующих трубчатую эндоплазматическую сеть». Клетка. 124 (3): 573–586. Дои:10.1016 / j.cell.2005.11.047. PMID 16469703. S2CID 12760025.
  2. ^ а б c d е ж грамм час я j k л м п о п q р s т ты v ш Икс у z аа ab Ян Ю.С., Strittmatter SM (2007). «Ретикулоны: семейство белков с разнообразными функциями». Genome Biol. 8 (12): 234. Дои:10.1186 / gb-2007-8-12-234. ЧВК 2246256. PMID 18177508.
  3. ^ Хавс С., Кивиниеми П., Кейхбаумер В. (2015). «Эндоплазматический ретикулум: динамичная и хорошо связанная органелла». Журнал интегративной биологии. 57 (1): 50–62. Дои:10.1111 / jipb.12297. PMID 25319240.
  4. ^ Diekmann H, Klinger M, Oertle T., Heinz D, Pogoda HM, Schwab ME, Stuermer CA (август 2005 г.). «Анализ семейства генов ретикулонов демонстрирует отсутствие ингибитора роста нейритов Nogo-A у рыб». Мол. Биол. Evol. 22 (8): 1635–48. Дои:10.1093 / molbev / msi158. PMID 15858203.
  5. ^ «Идентификация и характеристика TMEM33 как ретикулон-связывающего белка» (PDF). Получено 2015-02-22.
  6. ^ а б Спаркс, Имоджен; Толлей, Николай; Аллер, Изабель; Свозил, Юлия; Остерридер, Энн; Бочуэй, Стэнли; Мюллер, Кристофер; Фриджерио, Лоренцо; Хоуз, Крис (2010-04-01). «Пять изоформ Arabidopsis Reticulon разделяют расположение эндоплазматической сети, топологию и свойства формирования мембраны». Растительная клетка онлайн. 22 (4): 1333–43. Дои:10.1105 / tpc.110.074385. ISSN 1040-4651. ЧВК 2879755. PMID 20424177.
  7. ^ а б c d е ж грамм Ли, Хён Юл; Боуэн, Кристофер Хайд; Попеску, Джордж Виорел; Канг, Хун-Гу; Като, Наохиро; Ма, Шисон; Динеш-Кумар, Савитрамма; Снайдер, Майкл; Попеску, Сорина Клаудиа (01.09.2011). «Ретикулоноподобные белки Arabidopsis RTNLB1 и RTNLB2 регулируют внутриклеточный трафик и активность иммунного рецептора FLS2». Растительная клетка онлайн. 23 (9): 3374–3391. Дои:10.1105 / tpc.111.089656. ISSN 1040-4651. ЧВК 3203430. PMID 21949153.
  8. ^ а б c Nziengui, H .; Шуфс, Б. (01.02.2009). «Функции ретикулонов у растений: чему мы можем научиться у животных и дрожжей». Клеточные и молекулярные науки о жизни. 66 (4): 584–95. Дои:10.1007 / s00018-008-8373-у. ISSN 1420-682X. PMID 18989623. S2CID 30563495.
  9. ^ а б c d Толлей, Николай; Спаркс, Имоджен А .; Хантер, Пол Р .; Craddock, Christian P .; Наттолл, Джеймс; Робертс, Линн М .; Хоуз, Крис; Педраццини, Эмануэла; Фриджерио, Лоренцо (01.01.2008). «Сверхэкспрессия растительного ретикулона реконструирует просвет кортикальной эндоплазматической сети, но не нарушает транспорт белка». Трафик. 9 (1): 94–102. Дои:10.1111 / j.1600-0854.2007.00670.x. ISSN 1600-0854. PMID 17980018.

внешняя ссылка