WikiDer > Сейпин - Википедия

Seipin - Wikipedia
Предполагаемый белок, регулирующий жировую ткань
Идентификаторы
СимволСейпин
PfamPF06775
ИнтерПроIPR009617
OPM суперсемейство526
Белок OPM6ds5

Сейпин является гомоолигомерным интегральный мембранный белок в эндоплазматический ретикулум (ЭР) который концентрируется на стыках с цитоплазматическим липидные капли (ЛД). В качестве альтернативы, сейпин может называться белком врожденной липодистрофии типа 2 Бернардинелли-Зейпа (BSCL2), и он кодируется соответствующим геном с таким же названием, т.е. BSCL2. На уровне белка сейпин экспрессируется в нейронах коры лобных долей, а также в мотонейронах спинного мозга. Он сильно выражен в таких областях, как мозг, яички и жировая ткань.[1] Функция сейпина до сих пор неясна, но она была локализована вблизи липидных капель и клеток, выбитых в сейпин, которые имеют аномальные капли.[2] Следовательно, недавние данные свидетельствуют о том, что сейпин играет решающую роль в биогенезе липидных капель.[3]

Функция

Хотя изначально его называли «загадочным белком»,[4] Недавние эмпирические исследования постепенно начинают раскрывать некоторые из наиболее важных физиологических функций сейпина.[5][6][7][8][9] Среди них были идентифицированы следующие: центральная регуляция энергетического гомеостаза, катаболизм липидов (необходим для адипоцит дифференцировка), накопление липидов и поддержание липидных капель, а также предотвращение эктопический образование липидных капель в нежировых тканях.[10] Кроме того, мутации BSCL2 недавно были связаны с синдромом серебра.[11] и энцефалопатия Селии.[12]

Сейпин. Субклеточное расположение

Структура

Первичная структура

Ген сейпина BSCL2 первоначально был идентифицирован у млекопитающих и плодовых мух, а затем распространился на грибы и растения.[13] Ген сейпина человека расположен на хромосома 11q13, с кодированием белка на цепи Крика.[14]

В GenBank есть три проверенных транскрипта кодирования. В первичная стенограмма первоначально описано, содержало 11 экзоны с кодированием белка, начинающимся с экзона 2 и заканчивающимся экзоном 11 (вариант транскрипта 2), что приводит к 398 аминокислота белок с двумя строго предсказанными трансмембранные домены (TMD), кодируется экзонами 2 и 7 (изоформа 2).

Однако более длинный транскрипт (вариант 1) генерируется с альтернативным первым экзоном, содержащим сайт старта трансляции, что приводит к дополнительным 64 аминокислотам в N-терминальное расширениеВсего 462 аминокислоты (изоформа 1).

Третий кодирующий транскрипт (вариант 3) сращивает экзон 7 и продуцирует укороченный и измененный карбоксильный конец в экзоне 10, образуя белок из 287 аминокислот (изоформа 3).[3]

Вторичная структура

Вторичная структура сейпина включает консервативный центральный сердцевинный домен и различные цитозольные N- и C-концы.[15]

Третичная структура

Белок имеет короткую цитоплазматическую область, трансмембранную альфа-спираль, водорастворимый бета-сэндвич-домен, расположенный в эндоплазматическом ретикулуме, и вторую спираль TM.

Патофизиология

Существует три различных варианта аминокислотной последовательности сейпина:[16]

  • изменение N → S в положении 88 не влияет на белок субклеточное расположение.
  • изменение S → L в положении 90 не влияет на функцию хранения липидов.
  • изменение A → P в позиции 212, которое увеличивает локализацию до ядерная оболочка.

Все мутации сейпина происходят в его петлевом домене. Между некоторыми из них можно обнаружить четыре большие делеции, которые указывают на то, что по крайней мере экзоны 4 и 5 необходимы для функции сейпина у человека. Кроме того, еще шесть мутаций были идентифицированы в домене петли. Большинство этих кластеров на одном аспарагин-связанный сайт гликозилирования (NVS) в сейпине.[3] Две мутации, вызывающие нейронную сейпинопатию, N88S и S90L, расположены непосредственно в этом сайте.[17] Помимо приостановки процесса гликозилирования, эти мутации вызывают агрегацию сейпина и, как следствие, инициирование стрессовой реакции ER. Белок сейпина также может иметь остаток модификации, который может превращать серин 289 ’и 372’ в фосфосерин, сложный эфир из серин и фосфорная кислота.

Сверхэкспрессия мутировавших белков сейпина N88S или S90L также может активировать аутофагия, и существенно изменяя субклеточное распределение маркера аутофагосомы GFP-LC3, что приводит к ряду крупных вакуоли появляясь в цитоплазма. Субклеточное расположение GFP-LC3 и мутировавших белков сейпина сильно перекрывается. Более того, эти белки сейпина могут рассеивать маленькие липидные капли, чтобы сливаться с более крупными липидами.

Мутации Сейпина были связаны с врожденной генерализованной липодистрофией (см. Ниже), а мутации в мотиве N-гликозилирования связывают сейпин с двумя другими заболеваниями, то есть синдромом Сильвера и аутосомно-доминантной дистальной наследственной моторной нейропатией V типа.[18]

Ассоциации болезней

Врожденная генерализованная липодистрофия

CGL (врожденная генерализованная липодистрофия) представляет собой гетерогенное генетическое заболевание, характеризующееся почти полной потерей жировой ткани (как метаболических, так и механических жировых отложений) и увеличением эктопического накопления жира в печени и мышцах. Из четырех типов CGL, BSCL2 (Врожденная липодистрофия Берардинелли-Зейпа 2-го типа), возникающая в результате мутаций в гене BSCL2 / seipin, проявляет наиболее тяжелый липодистрофический фенотип.[19]

Кроме того, эти пациенты могли страдать дислипидемия, стеатоз печени, инсулин сопротивление и гипертрофическая кардиомиопатия из-за клеточно-автономного дефекта в кардиомиоциты.[3]

Неврологические сейпинопатии

В течение многих лет мутации гена сейпина были связаны с потерей функции, например, в CGL (см. Выше). Однако недавние исследования показывают, что мутации, такие как N88S и S90L, по-видимому, обладают повышенной токсической функцией, что может привести к аутосомно-доминантному болезни двигательных нейронов и дистальная наследственная моторная нейропатия.

Из-за широкого клинического спектра этих мутаций было предложено все вместе называть связанные с сейпином заболевания двигательных нейронов сейпинопатиями.[20]

Симптомы могут быть разными и включать: регресс моторных и когнитивных навыков в первые годы жизни, ведущий к смерти (энцефалопатия), мышечная слабость и спастичность нижних конечностей (спастическая параплегия тип XVII), слабость дистальных мышц верхних конечностей (дистальная наследственная двигательная нейропатия V типа), а также истощение мышц кисти (в обоих случаях). Сложные формы сейпинопатий могут включать глухоту, деменцию или умственную отсталость.[3]

Мужское бесплодие

Сейпин, полученный из ткани яичек, необходим для мужской фертильности, модулируя гомеостаз фосфолипидов яичек. Отсутствие сейпина в стволовые клетки приводит к полному мужскому бесплодию и тератозооспермия. Сперматиды лишенные сейпина в зародышевых клетках морфологически аномальны с большими эктопическими липидными капельками и собираются в дисфункциональные кластеры. Повышенные уровни фосфатидная кислота сопровождается измененным соотношением полиненасыщенный к мононенасыщенный и насыщенный жирные кислоты проявляют нарушение фосфолипид гомеостаз во время спермиогенез[21] .

Смотрите также

Рекомендации

  1. ^ «MobiDB». mobidb.bio.unipd.it. Получено 2015-10-28.
  2. ^ Fan HD, Chen SP, Sun YX, Xu SH, Wu LJ (апрель 2015 г.). «Мутация Seipin в сайтах гликозилирования активирует аутофагию в трансфицированных клетках за счет образования аномальных больших липидных капель». Acta Pharmacologica Sinica. 36 (4): 497–506. Дои:10.1038 / aps.2014.164. ЧВК 4387305. PMID 25832430.
  3. ^ а б c d е Картрайт Б.Р., Биннс Д.Д., Hilton CL, Хан С., Гао К., Гудман Дж. М. (февраль 2015 г.). «Сейпин выполняет расщепляемые функции, стимулируя биогенез липидных капель и регулируя морфологию капель». Молекулярная биология клетки. 26 (4): 726–39. Дои:10.1091 / mbc.E14-08-1303. ЧВК 4325842. PMID 25540432.
  4. ^ Агарвал А.К., Гарг А. (сентябрь 2004 г.). «Сейпин: загадочный белок». Тенденции в молекулярной медицине. 10 (9): 440–4. Дои:10.1016 / j.molmed.2004.07.009. PMID 15350896.
  5. ^ Fan HD, Chen SP, Sun YX, Xu SH, Wu LJ (апрель 2015 г.). «Мутация Seipin в сайтах гликозилирования активирует аутофагию в трансфицированных клетках за счет образования аномальных больших липидных капель». Acta Pharmacologica Sinica. 36 (4): 497–506. Дои:10.1038 / aps.2014.164. ЧВК 4387305. PMID 25832430.
  6. ^ Талукдер М.М., Сим М.Ф., О'Рахилли С., Эдвардсон Дж. М., Рочфорд Дж. Дж. (Март 2015 г.). «Олигомеры сейпина могут напрямую взаимодействовать с AGPAT2 и липином 1, являясь физическим каркасом критических регуляторов адипогенеза». Молекулярный метаболизм. 4 (3): 199–209. Дои:10.1016 / j.molmet.2014.12.013. ЧВК 4338318. PMID 25737955.
  7. ^ Патни Н., Гарг А. (сентябрь 2015 г.). «Врожденные генерализованные липодистрофии - новое понимание метаболической дисфункции». Обзоры природы. Эндокринология. 11 (9): 522–34. Дои:10.1038 / nrendo.2015.123. PMID 26239609.
  8. ^ Цай Й., Гудман Дж. М., Пик М., Маллен Р. Т., Дайер Дж. М., Чепмен К. Д. (сентябрь 2015 г.). «Белки SEIPIN арабидопсиса модулируют накопление триацилглицерина и влияют на пролиферацию липидных капель». Растительная клетка. 27 (9): 2616–36. Дои:10.1105 / tpc.15.00588. ЧВК 4815042. PMID 26362606.
  9. ^ Эбихара К., Эбихара К., Айзава-Абэ М., Машимо Т., Томита Т., Чжао М. и др. (Август 2015 г.). «Сейпин необходим для нормального развития мозга и сперматогенеза в дополнение к адипогенезу». Молекулярная генетика человека. 24 (15): 4238–49. Дои:10.1093 / hmg / ddv156. PMID 25934999.
  10. ^ Boutet E, El Mourabit H, Prot M, Nemani M, Khallouf E, Colard O и др. (Июнь 2009 г.). «Дефицит Сейпина изменяет десатурацию жирных кислот Delta9 и образование липидных капель при врожденной липодистрофии Берардинелли-Зейпа». Биохимия. 91 (6): 796–803. Дои:10.1016 / j.biochi.2009.01.011. PMID 19278620.
  11. ^ Монтейру А., Реал Р., Надайс Дж., Сильвейра Ф., Леан М. (март 2015 г.). «Мутация BSCL2 N88S у португальского пациента с синдромом Сильвера». Мышцы и нервы. 51 (3): 456–8. Дои:10.1002 / mus.24455. PMID 25219579.
  12. ^ Руис-Рикельме А., Санчес-Иглесиас С., Рабано А., Гильен-Наварро Е., Доминго-Хименес Р., Рамос А. и др. (Ноябрь 2015 г.). «Более крупные агрегаты мутантного сейпина при энцефалопатии Селии, новом нейродегенеративном заболевании с неправильной укладкой белка». Нейробиология болезней. 83: 44–53. Дои:10.1016 / j.nbd.2015.08.006. PMID 26282322.
  13. ^ Фей В., Шуй Дж., Гаэта Б., Ду Х, Куэршнер Л., Ли П., Браун А. Дж., Венк М. Р., Партон Р. Г., Ян Х. (февраль 2008 г.). «Fld1p, функциональный гомолог сейпина человека, регулирует размер липидных капель в дрожжах». Журнал клеточной биологии. 180 (3): 473–82. Дои:10.1083 / jcb.200711136. ЧВК 2234226. PMID 18250201.
  14. ^ Magré J, Delépine M, Khallouf E, Gedde-Dahl T., Van Maldergem L, Sobel E, et al. (Август 2001 г.). «Идентификация гена, измененного при врожденной липодистрофии Берардинелли-Зейпа на хромосоме 11q13». Природа Генетика. 28 (4): 365–70. Дои:10,1038 / ng585. PMID 11479539.
  15. ^ Ян В., Тейн С., Го Х, Сюй Ф, Венкатеш Б., Суги С., Радда Г. К., Хан В. (май 2013 г.). «Сейпин по-разному регулирует липогенез и адипогенез посредством консервативной основной последовательности и эволюционно приобретенного С-конца». Биохимический журнал. 452 (1): 37–44. Дои:10.1042 / BJ20121870. PMID 23458123.
  16. ^ Регистрационный номер универсального белкового ресурса Q96G97 для «BSCL2 - Seipin - Homo sapiens (Human) - ген и белок BSCL2» в UniProt.
  17. ^ Виндпассингер К., Ауэр-Грумбах М., Ироби Дж., Патель Х., Петек Э., Хёрл Г. и др. (Март 2004 г.). «Гетерозиготные миссенс-мутации в BSCL2 связаны с дистальной наследственной моторной нейропатией и синдромом Сильвера». Природа Генетика. 36 (3): 271–6. Дои:10,1038 / ng1313. PMID 14981520.
  18. ^ Lundin C, Nordström R, Wagner K, Windpassinger C, Andersson H, von Heijne G и др. (Апрель 2006 г.). «Мембранная топология белка сейпина человека». Письма FEBS. 580 (9): 2281–4. Дои:10.1016 / j.febslet.2006.03.040. PMID 16574104.
  19. ^ Ви К., Ян В., Суги С., Хан В. (октябрь 2014 г.). «К механистическому пониманию липодистрофии и функций сейпина». Отчеты по бионауке. 34 (5): 583–591. Дои:10.1042 / BSR20140114. ЧВК 4182903. PMID 25195639.
  20. ^ Ито Д., Сузуки Н. (январь 2009 г.). «Сейпинопатия: новое заболевание, связанное со стрессом эндоплазматического ретикулума». Мозг. 132 (Pt 1): 8–15. Дои:10.1093 / мозг / awn216. PMID 18790819.
  21. ^ Цзян М., Гао М., Ву Ц., Хе Х, Го Х, Чжоу З., Ян Х, Сяо Х, Лю Г, Ша Дж (май 2014 г.). «Недостаток семенного яичек вызывает синдром тератозооспермии у мужчин». Труды Национальной академии наук Соединенных Штатов Америки. 111 (19): 7054–9. Дои:10.1073 / pnas.1324025111. ЧВК 4024893. PMID 24778225.