WikiDer > Стрептограмин B

Streptogramin B

Стрептограмин B является подгруппой стрептограмин семейство антибиотиков. Эти натуральные продукты представляют собой циклические гекса- или гепта депсипептиды продуцируется различными представителями рода бактерий Streptomyces. Многие представители стрептограминов, описанные в литературе, имеют одинаковую структуру и разные названия; Например, пристинамицин IA = вернамицин Bα = микамицин B = остеогрицин B.[1]

Биосинтез

Биосинтез стрептограмина B осуществляется большими многофункциональными ферментами, называемыми нерибосомными пептидными синтетазами (NRPS). В системе NRPS каждая аминокислота активируется как аминоациладенилат и связана с ферментом в виде тиоэфира с фосфопантетеинильной группой. Затем происходит реакция удлинения за счет переноса активированного карбоксила в аминогруппу следующей аминокислоты, таким образом выполняя ступенчатую конденсацию от N до C.

NRPS содержат несколько модулей на одном полипептиде. Каждый из этих модулей может катализировать активацию, конденсацию и реакцию модификации, специфичную для одного вида аминокислот.[2] Типичный модуль удлинения состоит из домена аденилирования (A), домена белка-носителя пептидила (PCP) и область конденсации (С). Могут присутствовать некоторые другие домены, которые отвечают за модификации остатков, такие как домен эпимеризации (E) и домен N-метилтрансферазы (MT). Домен, ответственный за терминацию, - это домен тиоэстеразы (TE), расположенный в последнем модуле.[3]

Аминокислотный состав

Общий аминокислотный состав стрептограмина B состоит из: 3-гидроксипиколиновой кислоты, L-треонина, D-аминомасляной кислоты, L-пролина, 4-N, N- (диметиламино) -L-фенилаланина, 4-оксо-L-пипеколина. кислота и фенилглицин.

Стрептограмин Б (состав) .png

Модульное устройство

Стрептограмин B (модули) .png

Циклизация Streptogramin B.png

Механизм действия

Стрептограмины А и В синергетически подавляют рост клеток грамм положительный, в меньшей степени грамотрицательные бактерии подавляя синтез белка, но по отдельности они обладают бактериостатическим действием. Молекулярной мишенью стрептограминов является 23S рРНК. И стрептограмин A, и B связываются с сайтом связывания P 50S субъединицы рибосомы. Связывание стрептограмина типа A вызывает конформационные изменения в субъединице 50S, что увеличивает активность стрептограмина типа B в 100 раз. Стрептограмин B предотвращает удлинение белковых цепей и вызывает высвобождение неполных пептидов.[1]

Клиническое использование

Антибиотики стрептограмина были идентифицированы почти 50 лет назад, но только недавно нашли клиническое применение в результате увеличения числа бактерий с множественной лекарственной устойчивостью. Они плохо растворимы в водном растворе, что ограничивает их клиническое использование; Однако натуральные продукты все еще находят применение в качестве кормовых добавок в сельском хозяйстве.[4]

Химики-медики из Рона-Пуленк работали над получением полусинтетических водорастворимых производных пристинамицин IA (Стрептограмин типа B) и пристинамицин IIA (Стрептограмин типа), вызывающий хинупристин и далфопристинсоответственно, которые при введении в соотношении 3: 7 составляют одобренный FDA препарат 1999 г. Синерцид.[1]

использованная литература

  1. ^ а б c Mukhtar, T.A .; Райт, Г.Д. (2005). «Стрептограмины, оксазолидиноны и другие ингибиторы бактериального синтеза белков». Chem. Rev. 105 (2): 529–542. CiteSeerX 10.1.1.460.6691. Дои:10.1021 / cr030110z. PMID 15700955.
  2. ^ Кочито С., Ди Джамбаттиста М., Ниссен Е., Ваннуффель П. (май 1997 г.). «Подавление синтеза белка стрептограминами и родственными антибиотиками». J. Antimicrob. Chemother. 39. Suppl A: 7–13. Дои:10.1093 / jac / 39.suppl_1.7. PMID 9511056.
  3. ^ Намват, Вт .; Камиока, Й .; Kinoshita, H .; Yamada, Y .; Нихира, Т. (2002). «Характеристика генов биосинтеза вирджиниамицина S из Streptomyces virginiae». Ген. 286 (2): 283–290. Дои:10.1016 / S0378-1119 (02) 00424-9. PMID 11943483.
  4. ^ Мухтар Т.А., Котева К.П., Хьюз Д.В., Райт Г.Д. (июль 2001 г.). «Vgb из Staphylococcus aureus инактивирует антибиотики стрептограмина B по механизму выведения, а не гидролизу». Биохимия. 40 (30): 8877–86. Дои:10.1021 / bi0106787. PMID 11467949.