WikiDer > Сульфатид

Sulfatide
Структурная формула сульфатида

Сульфатид, также известный как 3-O-сульфогалактозилцерамид, SM4, или же сульфатированный галактоцереброзид, это класс сульфолипиды, в частности, класс сульфогликолипидов, которые гликолипиды которые содержат сульфат группа.[1] Сульфатид синтезируется в основном, начиная с эндоплазматический ретикулум и заканчивая аппарат Гольджи куда керамид конвертируется в галактоцереброзид а затем сульфатируется с образованием сульфатида. Из всех галактолипиды которые находятся в миелиновой оболочки, пятая часть из них - сульфатиды. Сульфатид в основном находится на внеклеточной створке миелин плазматическая мембрана произведенный олигодендроциты в Центральная нервная система и в Шванновские клетки в периферическая нервная система. Однако сульфатид также присутствует на внеклеточном листке плазматической мембраны многих клеток в эукариотический организмы.[2]

Поскольку сульфатид - это многофункциональная молекула, его можно использовать во многих биологических областях. Помимо того, что сульфатид является мембранным компонентом, он действует в торговля белком, агрегация и адгезия клеток, нейронная пластичность, объем памяти, и взаимодействия глии-аксона. Сульфатид также играет роль в нескольких физиологических процессах и системах, включая нервная система, то иммунная система, инсулин секреция, свертывание крови, вирусная инфекция, и бактериальная инфекция. В результате сульфатид связан, способен связываться и / или присутствует в почка ткани, рак клетки / ткани, поверхность красные кровяные тельца и тромбоциты, CD1 a-d клетки иммунной системы, многие бактерии ячеек, несколько вирусы, миелин, нейроны, и астроциты.

Ненормальный метаболизм или изменение экспрессии сульфатида также было связано с различными патологиями, включая невропатологии, такие как метахроматическая лейкодистрофия, Болезнь Альцгеймера, и болезнь Паркинсона. Сульфатид также связан с сахарный диабет, рак метастаз, и вирусы, в том числе ВИЧ-1, Вирус гриппа А, Гепатит С и Вирус осповакцины. Кроме того, сверхэкспрессия сульфатида связана с эпилепсия и аудиогенные судороги, а также другие патологические состояния в нервная система.

Прошлые и текущие исследования продолжают выяснять многие биологические функции сульфатида и их многочисленные значения, а также патология что было связано с сульфатидом. В большинстве исследований используется модели мышей, но гетерологичное выражение системы также используются, включая, но не ограничиваясь, Клетки почек собак Мадина-Дарби и COS-7 Ячейки.[2][3]

История

Сульфатид был первым сульфогликолипидом, выделенным у человека. мозг. Он был назван сульфатидом в 1884 г. Иоганн Людвиг Вильгельм Тюдихум когда он опубликовал «Трактат о химической конституции мозга».[1] Первоначально, в 1933 году, Бликс впервые сообщил, что сульфатид содержит амид граница жирная кислота и 4-сфингенин и что сульфат сульфатида, как полагали, был присоединен к положению C6 галактоза.[3][4] Это было снова поддержано в 1955 году Таннхаузером и Шмидтом; однако через газожидкостная хроматография, Тамио Ямакава обнаружили, что сульфат был фактически прикреплен к позиции C3 галактоза, а не позицию C6.[4] Таким образом, в 1962 году Ямакава завершил исправленный химическая структура сульфатида.[5]

Синтез и разложение

Синтез сульфатида

Синтез сульфатидов начинается с реакции между UDP-галактоза и 2-гидроксилированный или негидроксилированный керамид. Эта реакция катализируется галактозилтрансфераза (CGT), где галактоза превращается в 2-гидроксилированный или негидроксилированный церамид из UDP-галактозы.[1] Эта реакция происходит в люминальной створке эндоплазматический ретикулум, а его конечный продукт - GalCer, или галактоцереброзид, который затем транспортируется в аппарат Гольджи.[1][2] Здесь GalCer реагирует с 3’-фосфоаденозин-5’-фосфосульфат (PAPS) для получения сульфатида. Эта реакция катализируется цереброзид сульфотрансферазой (CST).[1] CST - это гомодимерный белок, который содержится в аппарат Гольджи.[1] Было продемонстрировано, что модели мышей отсутствие CST, CGT или оба неспособны производить сульфатид, что указывает на то, что CST и CGT являются необходимыми компонентами синтеза сульфатида.[2]

Деградация сульфатидов происходит в лизосомы. Здесь, арилсульфатаза А гидролизует сульфат группа.[1] Однако для проведения этой реакции необходимо белок-активатор сфинголипидов такие как сапозин B.[2] Сапозин B извлекает сульфатид из мембраны, что делает его доступным для арилсульфатазы A.[1] Затем арилсульфатаза А может гидролизовать сульфатная группа. Накопление сульфатида может вызвать метахроматическая лейкодистрофия, а лизосомная болезнь накопления и может быть вызвано дефектом арилсульфатазы А, что приводит к неспособности разлагать сульфатид.[2][3]

Биологические функции сульфатида

Сульфатид участвует во многих биологических системах и функциях, включая нервная система, то иммунная система, И в гемостаз/ тромбоз. Также было показано, что сульфатид играет незначительную роль в почки.

Нервная система

Просвечивающая электронная микрофотография миелинизированного аксона

Сульфатид является основным компонентом нервная система и находится на высоких уровнях в миелиновой оболочки в обоих периферическая нервная система и Центральная нервная система. Миелин обычно составляет около 70-75% липиды, а сульфатид составляет 4-7% из этих 70-75%.[2] При отсутствии сульфатида миелиновая оболочка все еще образуется вокруг аксоны; однако при отсутствии сульфатида боковые петли и часть узлы Ранвье дезорганизованы, поэтому миелиновая оболочка не функционирует должным образом.[5] Таким образом, недостаток сульфатида может привести к мышечной слабости, тремор, и атаксия.[5]

Повышенный уровень сульфатида также связан с Метахроматическая лейкодистрофия, что приводит к прогрессирующей потере миелина в результате накопления сульфатидов в Шванновские клетки, олигодендроциты, астроциты, макрофаги и нейроны.[1][2] Повышенный уровень сульфатида также был связан с эпилепсия и аудиогенные судороги (судороги, вызванные звуком), в то время как повышенные уровни антисульфатидных антител в сыворотка были связаны с рассеянный склероз и Болезнь Паркинсона.[2]

Дифференциация миелиновой оболочки

Как указывалось выше, сульфатид преимущественно содержится в олигодендроциты и Шванновские клетки в нервная система. Когда олигодендроциты дифференцирующий, сульфатид сначала проявляется в незрелых олигодендроцитах.[1] Однако исследования показывают, что сульфатид играет большую роль, чем просто структурный компонент мембраны.[1] Это потому, что сульфатид усиленный, т.е. наблюдается увеличение содержания сульфатида до миелиновой оболочки оборачивается вокруг аксон, а эксперименты на мышах с дефицитом цереброзидсульфотрансферазы (CST) показали, что сульфатид действует как негативный регулятор (ингибитор) олигодендроцит дифференциация.[1] Соответственно, дальнейшие исследования показали, что при дефиците сульфатида наблюдается увеличение в два-три раза олигодендроцит дифференциация, доказательства, подтверждающие, что сульфатид действует как негативный регулятор или ингибитор олигодендроцитов дифференциация.[1] Миелинизация также, по-видимому, стимулируется сульфатидом в Шванновские клетки. Считается, что такая стимуляция происходит посредством следующих взаимодействий. Во-первых, сульфатид связывается с тенасцин-R или же ламинин в внеклеточный матрикс, который продолжает связывать сигнальные молекулы, такие как F3 и интегрины в глиальный мембрана.[1] Это вызывает передачу сигналов через c-src/фын киназа. В частности, ламинин α6β1-интегрин образует комплекс с фын киназа и киназа фокальной адгезии что позволяет сигнализировать, что, в свою очередь, вызывает миелинизация начать.[1] Сульфатидное связывание с ламинин также вызывает c-src/фын активация киназ и инициирование образования базальной мембраны.[1]

Сульфатид, миелин и белок лимфоцитов

Сульфатид также ассоциируется с миелин и белок лимфоцитов (ТЗА). Исследования показали, что ТЗА может быть вовлечен в везикулярный транспорт сульфатида и др. миелин белки и липиды к миелинизирующей мембране.[3] ТЗА также считается, что они образуют микродомены мембраны (небольшие участки на мембране с отчетливой структурой и функцией), в которых липиды, такие как сульфатид, стабилизируются в липидные рафты, позволяя стабилизировать соединения глии-аксона.[1]

Соединения глии-аксон и передача сигналов

Сульфатид также играет роль в миелин поддержание и передача сигналов глиальных аксонов, на что указывают исследования на старых мышах с дефицитом цереброзид сульфотрансферазы (CST).[3] У этих мышей вакуолярный дегенерация, некомпактный миелин и умеренная демиелинизация из спинной мозг.[1][3] Это происходит из-за того, что неправильная передача сигналов глиального аксона, а также контакт и разрушение паранодальных соединений глиального аксона вызывают неправильное размещение и поддержание натрий и калий кластеры каналов в аксоны на узлы Ранвье.[3] В результате поддержание Nav1.6 кластеры натрия ухудшаются, так как наблюдается уменьшение количества кластеров натриевые каналы на узлы Ранвье.[1] Кроме того, Kv1.2 каналы перемещаются из паранодального положения в юкстапаранодальное положение, вызывая нарушение этих каналов; это также связано с потерей нейрофаскин 155 и Каспр кластеры, которые являются важными компонентами глиально-аксонного соединения.[1]

Сульфатид также важен для соединений глиальных аксонов в периферическая нервная система. В периферические нервы с дефицитом цереброзидсульфотрансферазы (CST), узлы Ранвье образуют увеличенные аксональные протрузии, заполненные увеличенными пузырьки, и нейрофаскин 155 и Каспр кластеры уменьшены или отсутствуют.[1] Чтобы сформировать паранодальный переход, Каспр и контакт образовывать комплекс с нейрофаскин 155.[1] Было показано, что сульфатид может участвовать в привлечении и образовании нейрофаскин 155 дюйм липидные рафты; кластеры белка нейрофаскина 155 затем приносят Каспр и контакт в мембрану с образованием комплекса, который позволяет формировать стабильные соединения глии с аксонами.[1] Следовательно, сульфатид играет важную роль в поддержании паранодальных соединений глиал-аксон, что обеспечивает правильное взаимодействие и передачу сигналов между глиями и аксонами.[1][3] Было также показано, что сульфатид является ингибитором миелин-ассоциированного разрастания аксонов, и небольшие количества сульфатида были обнаружены в астроциты и нейроны, что также указывает на его важность в соединениях глиальных аксонов.[3]

Аномальная экспрессия сульфатида

Аномальная экспрессия сульфатида связана с несколькими неврологические расстройства. Как указывалось ранее, одним из основных неврологических расстройств является Метахроматическая лейкодистрофия, что вызвано повышенным уровнем сульфатида, что приводит к прогрессирующей потере миелин в результате накопления сульфатидов.[2][3] Высокий уровень сульфатида в серое вещество в мозжечок и в высшем лобная доля были связаны с болезнь Паркинсона.[2] Кроме того, накопление сульфатида в нейронах вызывает аудиогенный припадки, которые оказались смертельными в модели мышей.[2] С другой стороны, снижение уровня сульфатида в мозговой серый и белое вещество были связаны с Болезнь Альцгеймера.[2][6]

Иммунная система

Различные типы клеток, которые присутствуют антигены на их поверхности включают:[3]

CD1D Протеин

Каждый из этих различных типов клеток выражается в кластер дифференциации 1 молекулы (CD1).[3] Есть 5 подтипов CD1 молекулы от a до e. Подтипы от a до d способны связываться с сульфатидом.[2] CD1a, Подтипы CD1b и CD1c представляют липидные антигены для Т-клетки, пока CD1d клетки присутствуют липиды, гликолипиды, и липопротеины к Природные Т-клетки-киллеры. Подтипы клеток CD1 от a до c инициируют ответы Т-хелперов типа 1 и типа 2, и они способствуют загрузке сульфатидов на поверхность клеток.[3] Есть два типа подтипов клеток, которые взаимодействуют с CD1d клетки: Естественные Т-клетки-киллеры 1-го типа и Т-клетки-естественные киллеры 2-го типа.[2] Натуральные Т-киллеры типа 2 способны распознавать сульфатид / CD1d тетрамеры, и в результате они активируются различными тканевыми специфическими формами сульфатида. Природные Т-клетки-киллеры 2 типа, которые реагируют с сульфатидом, помогают защитить аутоиммунное заболевание и ишемическая реперфузия.[3] Они способны обеспечить такую ​​защиту, потому что Т-клетки природных киллеров 1-го типа могут регулироваться Т-клетками-натуральными киллерами 2-го типа, которые реагируют с сульфатидом, изменяя способ дендритные клетки функция.[3]

Сульфатид также действует как L-селектин и Р-селектин лиганд, но он не действует как лиганд E-селектина.[3] Селектины представляют собой молекулы адгезии, которые облегчают захват циркулирующих лейкоциты. Сульфатид также экспрессируется на поверхности многих типов раковых клеток и тканей. Соответственно, сульфатид может действовать как лиганд для P-селектина, который способствует развитию рака. метастаз.[3] Кроме того, когда L-селектин и сульфатид связывают, усиление регулирования из хемокин корецепторные (CXCR4) наблюдается, в частности, на поверхности лейкоциты.[3]

Сульфатид также может действовать как рецептор для хемокины, которые являются небольшими хемостатическими цитокины, и они обеспечивают сигналы направления для лейкоциты движение.[3] Хемокины причастны к:[3]

Сульфатид также способен связываться с белками-поглотителями, обнаруженными на макрофаги. Такое связывание способствует способности макрофагов захватывать апоптотический клетки.[3]

Аутоиммунитет также влияет на уровень сульфатидов. Когда усиленный антитело ответ против миелин липидов, включая сульфатид, у пациентов с рассеянный склероз, то демиелинизация процесс значительно увеличивается.[7] Когда сульфатид и ганглиозиды присутствуют, распространение или производство Природные Т-киллеры которые производят цитокины активированы. Однако когда CD1d Мышей с дефицитом тестируют на их реакцию на сульфатид, такой же ответ не наблюдается, что указывает на то, что в миелине сульфатид является гликолипид который обладает иммунодоминант.[7]

Местно нарушение миелина из-за инфильтрации Т-клетки и макрофаги, приводит к фагоцитоз миелина микроглия или же макрофаги, предполагая, что Т-клетки представлены липидами миелина посредством CD1 молекулы в очагах воспаления.[7]

Гемостаз / тромбоз

Сульфатид играет роль в крови коагуляция и антикоагулянт. Сульфатид обладает антикоагулянтной активностью, когда он связывается с фибриноген, что предотвращает превращение фибриногена в фибрин. Сульфатид также оказывает прямое ингибирующее действие на тромбоз.[3][8] С другой стороны, сульфатид также помогает улучшить кровь. коагуляция и тромбоз: во-первых, считается, что сульфатид помогает при тромбозе за счет его участия с фактор коагуляции XII; во-вторых, сульфатидное связывание с аннексин V ускоряет коагуляцию; в-третьих, сульфатид и Р-селектин взаимодействия, выраженные на тромбоцитах, помогают обеспечить стабильную тромбоцит адгезия и агрегация.[3][8] Однако большинство этих выводов было сделано с использованием экзогенных форм сульфатида. Следовательно, необходимы дополнительные исследования и эксперименты с эндогенным сульфатидом, чтобы полностью понять роль сульфатида в коагуляция и тромбоз.[8] Сульфатид также присутствует в сыворотка липопротеины, которые, как полагают, связаны с причиной и развитием сердечно-сосудистые заболевания.[2]

Почка

Сульфатид также можно найти в почка. Хотя сульфатид не является необходимым для почек для поддержания их функции и структуры, он играет активную роль в различных аспектах работы почек.[3] Например, сульфатид - это лиганд за L-селектин, который является рецептором, который можно найти в почках. В частности, L-селектин представляет собой лимфоидный рецептора, и связывание между L-селектином и сульфатидом в интерстиции почек играет важную роль в моноцит проникновение и инфильтрация в почки.[3][5] Кроме того, сульфатид также содержится в железистом желудке. эпителий и в апикальных мембранах дистальных канальцев почек, где Миелин и белок лимфоцитов (MAL) выражается. ТЗА образует комплексы с сульфатидом и др. гликосфинголипиды, и эти комплексы, как было показано, играют роль в апикальной сортировке и стабилизации областей, обогащенных сфингогликолипидом.[1][3]

Роль в патологических клетках и тканях

Было показано, что сульфатид играет роль или имеет некоторую связь с некоторыми заболеваниями и инфекциями. Это включает в себя сахарный диабет, рак и опухоли, метахроматическая лейкодистрофия, разные бактериальные инфекции, и вирусы, включая ВИЧ-1, Гепатит С, Вирус гриппа А, и Вирус осповакцины.

Метахроматическая лейкодистрофия

арилсульфатаза А

Метахроматическая лейкодистрофия, также известный как MLD, является рецессивный лизосомное нарушение накопления. Считается, что это вызвано дефицитом арилсульфатаза А.[1][9] Арилсульфатаза А представляет собой лизосомный сульфатаза который способен гидролизовать 3-O-сульфогалактозилцерамид и 3-O-сульфолактозилцерамид. И 3-O-сульфолактозилцерамид, и 3-O-сульфогалактозилцерамид могут находиться в основном в Центральная нервная система а также в периферическая нервная система.[1] При недостатке лизосомального фермента или мутации в гене, кодирующем сапозин B, это может привести к накоплению лизосомальный сульфатид, который затем перерастает в метахроматическая лейкодистрофия.[1][3]

Сульфатид играет важную роль в миелин. Миелин действует как изолирующая оболочка, которая окружает многие нервные волокна и увеличивает скорость, с которой проводятся импульсы. Когда сульфатид не распределяется должным образом, он может повлиять на нормальную физиологическую проводимость электрических импульсов между нервные клетки.[1] Это приводит к демиелинизация из-за накопления сульфатида и является основной причиной Метахроматическая лейкодистрофия.[1][3]

Однако, как накопление сульфатидов вызывает демиелинизацию и дегенерацию нервной системы, по большей части остается неизвестным.[1] Метахроматическая лейкодистрофия приводит к неврологическим проявлениям, которые связаны с поражением центральной нервной системы и периферической нервной системы, включая следующие: припадки, прогрессирующие проблемы с координацией и речью, а также поведенческие расстройства.[10] Лечение все еще изучается и оценивается, но исследования на мышах показывают, что методы лечения, включая генная терапия, клеточная терапия с использованием олигодендроцит клетки-предшественники, заместительная ферментная терапия, или же аденоассоциированный вирус и лентивирусный опосредованная генная терапия может оказаться эффективной в снижении эффектов Метахроматическая лейкодистрофия.[1]

Сахарный диабет

Сульфатид имеет несколько изоформ, в том числе C16: 0, который находится в основном в секреторные гранулы и к поверхности мембраны β клетки. Секреторные гранулы и β клетки находятся в островок Лангерганса и в клетках β TC3 крысы.[3] Исследования показали, что в поджелудочная железа из Диабет II типа модели мышей, имеется дефицит C16: 0. Дополнительные исследования показали, что C16: 0 играет важную роль в улучшении инсулин сохранение кристаллов, и как β клетки в поджелудочной железе выделяют инсулин, сульфатиды помогают в мономеризации инсулина, то есть расщеплении инсулина на его основные компоненты или мономеры.[3] Следовательно, сульфатид необходим для поддержания нормального инсулин секрецию, которую сульфатид способен опосредовать посредством стимуляции кальций зависимый экзоцитоз и аденозинтрифосфат (АТФ)-чувствительный ионные каналы калия.[3] Сульфатид также может стимулировать проинсулин складной, так как он может служить молекулярный шаперон для инсулина.[3]

В диагностике Диабет I типа, повышенный уровень антисульфатидных антител в сыворотка возникают. Такие антисульфатидные антитела предотвращают инсулин. секреция и экзоцитоз.[3] Однако исследования показали, что лечение сульфатидом мышей, не страдающих ожирением, с диабетом снижает вероятность возникновения диабета с 85% у контрольных животных до 35% у экспериментальных животных.[3] Также широко известно, что сульфатид обладает противовоспалительное средство характеристики. В результате этих противовоспалительных свойств, которые помогают блокировать L-селектин, сульфатид предотвращает диабет I типа и подавляет инсулит у мышей с диабетом без ожирения.[3] Сульфатид также предотвращает апоптоз в секретирующих инсулин клетках, предотвращая эффекты интерлейкин-1 бета (lL-1β), интерферон бета 1b (lFN-1β) и фактор некроза опухоли альфа (TNF-α), которые способствуют апоптоз.[3]

Сульфатид также может участвовать не только в диабет I типа, но также сахарный диабет II типа. В частности, сульфатид способен ингибировать TNF-α секреция. Когда есть низкие сыворотка уровни сульфатида, а также повышенное производство TNF-α у пациентов с диабетом II типа это обычно связано с резистентность к инсулину.[3] Однако сульфатид может опосредовать подавление диабета II типа за счет активации калиевых белковых каналов.[3]

Рак и опухоль

Повышенный сульфатид распространен во многих тканях человеческого тела, в том числе во многих рак ткани и клетки.[2][3] К ним относятся:

Первичное легкое аденокарцинома

Уровни сульфатидов в этих раковых линиях и тканях могут различаться. Например, уровень сульфатида намного ниже в недифференцированных мелких клетках. карцинома ткани и первичное легкое плоскоклеточная карцинома ткани у людей, чем в первичном легком аденокарцинома ткани у человека.[3] В человеческом рак яичников, уровни сульфатидов намного выше в злокачественный рака яичников, чем в доброкачественный рак яичников.[2][3] Другие виды рака, такие как Опухоль Вильмса не проявляют экспрессии сульфатида. Следовательно, похоже, что такие повышенные уровни сульфатида не универсальны для всех форм рака, и необходимо провести больше экспериментов, чтобы подтвердить, что повышенные уровни сульфатида не просто артефакты культивируемых линий раковых клеток.[3]

Р-селектин

Однако эксперименты с использованием рак почек клеточные линии дали некоторое представление о механизме повышенных уровней экспрессии сульфатидов в раковых клетках.[3] В частности, цереброзидсульфотрансфераза (CST) повышается при прохождении через сигнальный путь который включает:[3]

Этот путь приводит к накоплению сульфатида в рак почек Сотовые линии.[3] Кроме того, сульфатид может накапливаться на поверхности раковых клеток. Это указывает на то, что сульфатид может служить специфическим лиганд за Р-селектин. Это способствовало бы увеличению метастаз рака.[3] Однако необходимы дополнительные исследования, чтобы выяснить взаимосвязь между повышенными уровнями экспрессии сульфатидов и механизмами инициации и метастазирования рака.[3] но сульфатид может быть полезным сыворотка биомаркер для раннего обнаружения опухолей.[2]

Вирусная инфекция

Эксперименты с сульфатидом показали, что он участвует в нескольких вирусных инфекциях, включая ВИЧ-1, Вирус гриппа А, Гепатит С, а Вирус осповакцины.

ВИЧ-1

Петля V3 фрагмент ВИЧ-1 конверт gp120 сложный

Сульфатид показывает участие в ВИЧ-1 инфекционное заболевание.[2] gp120-gp41 конкретные типы конвертов гликопротеин комплексы, обнаруженные на ВИЧ-1.[3] Эти гликопротеиновые комплексы могут взаимодействовать с CD4, молекула вирусного рецептора, которая вызывает изменение конформации gp120. Это изменение конформации позволяет комплексу gp120 взаимодействовать с хемокин корецептор и встраивание гибридного пептида gp41 в мембрану клетки-хозяина.[3] Это позволяет вирусу ВИЧ-1 проникать в клетку.[3] Gp120 также может связываться с гликолипиды как сульфатид и галактоцереброзид (GalCer). Сульфатид прочно связывается с Петля V3 gp120, который не взаимодействует с CD4.[3] Следовательно, сульфатид действует как альтернативный вирусный рецептор в CD4-клетках и участвует в трансмембранной передаче сигналов. Однако сульфатид мало влияет на инфицирование CD4 + клеток ВИЧ-1.[3]

Связывание gp120 с GalCer обладает способностью запускать слияние ВИЧ-1, но связывание gp120 с сульфатидом - нет.[3] Сульфатид не является функциональным рецептором. Однако эксперименты показали, что сульфатид и GalCer конкурируют за способность связываться с gp120, и было показано, что сульфатид обладает наиболее сильным действием. сродство связывания для рекомбинантного gp120 из всех протестированных гликолипидов.[3] Следовательно, это говорит о том, что когда сульфатид присоединен к ВИЧ-1, он не может взаимодействовать с хемокин корецептор из-за нестабильности комплекса между gp120 и сульфатидом, который, таким образом, предотвращает начало процесса слияния.[3] Это указывает на то, что сульфатид может предотвратить ВИЧ-1 инфицирование путем опосредования связывания gp120, что, в свою очередь, предотвращает процесс слияния; следовательно, было продемонстрировано, что лечение сульфатидом может приводить к ингибированию репликации ВИЧ-1.[3]

Кроме того, пациенты с ВИЧ-1 часто страдают от дегенерации миелина в Центральная нервная система. У этих пациентов повышенный уровень сульфатида в спинномозговая жидкость (CSF) и антисульфатидные антитела в сыворотка.[3] Повышенный уровень антисульфатидных антител может вызвать: демиелинизация. Это вызвано связыванием антисульфатидных антител с поверхностью миелиновой оболочки и / или поверхность Шванновские клетки, который затем активирует полный каскад демиелинизации.[3] Также продвинутый этап СПИД пациенты могут развиваться Синдром Гийена-Барре (GBS). Синдром Гийена – Барре классифицируется как острый аутоиммунный полинейропатия, что особенно влияет на периферическая нервная система инфицированного пациента.[3] Эксперименты показали, что аутоиммунные антитела к сульфатидам могут способствовать развитию синдрома Гийена – Барре у СПИД пациентов, а также развитие периферическая нервная система травма у пациентов с ВИЧ-1.[3]

Гепатит С

Несколько пациентов с Гепатит С вирус (HCV), связанный со смешанным криоглобулинемия (MC) имеют повышенные уровни антисульфатидных антител в плазме крови.[3] Смешанная криоглобулинемия (МК) - это иммунное заболевание, которое обычно проявляется опосредованным иммунным комплексом. васкулит мелких сосудов.[3] Считается, что между HCV и MC существует связь; однако точная роль HCV в отношении причины MC еще не полностью понята или открыта. Тем не менее, сфинголипид синтез в хозяине, необходим для ВГС репликация, что указывает на то, что сульфатид может участвовать в репликация ВГС.[3]

Грипп А

Вирус гриппа А (IAV) прочно связывается с сульфатидом.[2] Однако сульфатидные рецепторы не имеют сиаловая кислота, который, как было показано, играет необходимую роль в качестве рецептора вируса, который облегчает связывание вируса гриппа А.[3] Также было показано, что сульфатид подавляет активность сиалидазы вируса гриппа А. Однако это только в кислых условиях, а не в нейтральных условиях.[3] Чтобы полностью понять роль сульфатида в цикле инфекции IAV, исследования показали, что сульфатид экспрессируется в клетках почек собак Madin-Darby, которые могут экспрессировать сульфатид и поддерживать IAV. репликация И в COS-7 клетки, которые не обладают способностью экспрессировать сульфатид и не поддерживают репликацию IAV в достаточной степени. Следовательно, клетки COS-7 были трансфицированный с генами галактозилтрансферазы и цереброзидсульфотрансферазы из клеток почек собак Madin-Darby и использовались для создания двух клонов клеток со способностью экспрессировать сульфатид.[3]

Затем эти клетки были инфицированы вирусом IAV, и исследования показали, что клетки с усиленным сульфатидом, инфицированные IAV, демонстрируют повышенную репликацию IAV в потомстве вируса, в 500–3000 раз по сравнению с родительским вирусом. Однако клетки, обогащенные сульфатидами, также имеют небольшое снижение начальной инфекции по сравнению с родительскими клетками.[2][3] Противоположное показано в сульфатиде. сбить Клетки почек собак Madin-Darby, демонстрирующие снижение концентрации потомственного вируса по сравнению с концентрацией родительского вируса и увеличение начальной инфекции. В целом, такие эксперименты демонстрируют, что богатые сульфидами клетки усиливают репликацию IAV и что сульфатид на поверхности клетки может играть роль в репликации IAV.[2][3]

Дальнейшие эксперименты показали, что клетки, обогащенные сульфатидом, в которых сульфатид связывается с гемагглютинин, усиливает репликацию IAV за счет увеличения образования дочерних вирусных частиц; это делается через продвижение ядерного экспорта IAV сформированный вирусный рибонуклеопротеины от ядра к цитоплазме.[3] Эксперименты также показали, что если связывание между сульфатидом и гемагглютинин что образование и репликация вирусных частиц будет подавляться, что снова указывает на то, что связывание сульфатида и гемагглютинина облегчает репликацию IAV.[3]

Вирус осповакцины

Вирус осповакцины тесно связан с вирус натуральной оспы, что, как известно, вызывает оспа болезнь. В вирус осповакцины было показано, что он способен связываться с сульфатидом через мембранные белки L5 и A27 вируса.[3] Это было продемонстрировано в модели мышей этот сульфатид предотвращает прикрепление вируса осповакцины к поверхности клетки, а также предотвращает гибель модели мышей которые обычно смертельны. Это говорит о том, что сульфатид может быть одним из рецепторов вируса осповакцины.[2][3]

Бактериальная инфекция

Сульфатид связывается со многими бактериями, в том числе:[3]

Сульфатид действует как гликолипид рецептор, который помогает в соблюдении этих бактерии к слизистая оболочка поверхность.[3] Mycoplasma hyopneumoniae и Actinobacillus pleuropneumoniae находятся патогены это причина респираторная инфекция в свинья. Haemophilus influenzae, Bordetella pertussis, Mycoplasma pneumoniae, Moraxella catarrhalis, и Синегнойная палочка вызывают респираторные заболевания у людей. Соответственно, сульфатид находится в трахеи как человека, так и свиней, и благодаря использованию сульфатида, присутствующего в трахее, эти несколько бактерий способны прикрепляться к дыхательные пути. Hsp-70 на внешней стороне H. influenzae, также было показано, что способствует способности этих бактерий связываться с сульфатидом.[3]

Helicobacter pylori, энтеротоксигенный Кишечная палочка Штамм TOP10, 987P-фимбриированный энтеротоксигенный Кишечная палочка (напряжение Кишечная палочка), и Lactobacillus reuteri различные штаммы бактерий, которые, как было установлено, прикрепляются к желудочно-кишечный трактПоверхность слизистой оболочки.[3] Здесь сульфатид присутствует в тракте и загружается извне, помогая бактериям прилипать к слизистой оболочке.[3]

STb - это энтеротоксин тип B - термостойкий; кроме того, он секретируется энтеротоксигенными Штамм E. coli, и он вызывает диарейные заболевания у людей и многих других видов животных. STb также прочно связывается с сульфатидом, о чем свидетельствует его связывание с сульфатидом, присутствующим на поверхности слизистой оболочки свиньи. тощая кишка. Дополнительные эксперименты показывают, что сульфатид является функциональным рецептором STb.[3]

Сульфатид также может играть роль в Микобактерии туберкулеза, который является агентом, вызывающим туберкулез в людях. Эксперименты показывают, что сульфатид может участвовать в Микобактерии туберкулеза инфекция, и это может быть элемент клеточной стенки бактерии Микобактерии туберкулеза.[3]

Клиническое значение

Роль в болезни Альцгеймера

Основная статья: Болезнь Альцгеймера

В Болезнь Альцгеймерасодержание сульфатидов в тканях головного мозга значительно снижается, начиная с ранних стадий заболевания.[6] В легких стадиях болезни Альцгеймера потеря сульфатида может достигать 50% в белое вещество и до 90% в серое вещество в мозгу.[6] Концентрация сульфатидов в спинномозговая жидкость также ниже у пациентов с болезнью Альцгеймера.[6] Характерная потеря функции нейронов, связанная с болезнью Альцгеймера, происходит из-за потери нейронов и синапсов, а дефицит относится к классу липидов, специфичному для сульфатидов.[11] При сравнении истощения сульфатидов с другими нейродегенеративные заболеванияБолезнь Альцгеймера - единственный случай, когда содержание сульфатида настолько резко истощается; в слабоумие не наблюдается заметного истощения сульфатидов, а в болезнь Паркинсона, уровни сульфатидов резко повышены, и рассеянный склероз у пациентов наблюдается только умеренное истощение сульфатидов.[11] Кроме того, потеря сульфатида наблюдается только в самом начале заболевания, тогда как на более тяжелых стадиях происходит минимальная дополнительная потеря сульфатида.[11]

аполипопротеин E

Сульфатиды в тканях головного мозга были изучены путем изучения аполипопротеин E (апоЕ), в частности, аллель ε4. Аллель ε4 аполипопротеина E является единственным известным генетическим фактором риска, который достоверно указывает на позднее начало болезни Альцгеймера.[11] Обладая апоЕ Аллель ε4 был связан с более высоким риском развития болезни Альцгеймера.[11] ApoE - это белок, который участвует в транспорте многих липиды, включая холестерин, и, таким образом, регулирует количество сульфатида в Центральная нервная система и посредничает гомеостаз системы.[6] Было обнаружено, что более высокие уровни апоЕ положительно коррелируют с большим истощением сульфатидов.[6] ApoE-ассоциированные белки берут сульфатид из миелиновой оболочки а затем разлагают сульфатид на различные соединения, такие как сульфат. Когда ароЕ увеличивается, количество сульфатида, которое выводится из миелиновой оболочки, также увеличивается; следовательно, происходит большее истощение сульфатидов.[6]

Сульфатид также участвует в очистке от амилоид-β пептид. Пептиды амилоида-β являются одним из признаков болезни Альцгеймера. Когда они не расщепляются должным образом, эти пептиды накапливаются и образуют бляшки, которые представляют собой скопления фрагментов пептида-амилоида-β, и они сильно связаны с болезнью Альцгеймера.[6] Клиренс амилоид-β-пептида важен, чтобы этого накопления не происходило.[6] Сульфатид облегчает удаление пептида амилоида-β через эндоцитозный пути, поэтому, когда есть высокие уровни сульфатида, есть более низкие количества пептидов амилоида-β.[6] Поскольку субъекты с болезнью Альцгеймера имеют более низкие уровни сульфатидов, клиренс амилоид-β пептидов ниже, что позволяет пептидам накапливаться и создавать бляшки в головном мозге.[6]

Отношение к витамину К

Витамин К было обнаружено, что он связан с сульфатидом. Не только у животных, но и у бактерий витамин К влияет на концентрацию сульфатидов в головном мозге.[12][13] Витамин К в нервная система отвечает за активацию ферменты которые необходимы для биосинтез мозга фосфолипиды, например сульфатид.[12] Когда варфарин, витамин К антагонист, добавлен в систему модельных животных, синтез сульфатидов нарушается.[12] Однако, когда витамин К добавляется обратно в систему, синтез сульфатидов протекает нормально, что позволяет предположить, что витамин К необходим для синтеза сульфатидов.[12][13][14]

Рекомендации

  1. ^ а б c d е ж грамм час я j k л м п о п q р s т ты v ш Икс у z аа ab ac объявление ае аф Экхардт, Матиас (июнь 2008 г.). «Роль и метаболизм сульфатида в нервной системе». Молекулярная нейробиология. 37 (2–3): 93–103. Дои:10.1007 / s12035-008-8022-3. PMID 18465098. ProQuest 214790628.
  2. ^ а б c d е ж грамм час я j k л м п о п q р s т ты v ш Икс Сяо, S; Финкельштейн, резюме; Капеллуто, Д.Г. (2013). Загадочная роль сульфатидов: новое понимание клеточных функций и механизмов распознавания белков. Достижения экспериментальной медицины и биологии. 991. С. 27–40. Дои:10.1007/978-94-007-6331-9_3. ISBN 978-94-007-6330-2. PMID 23775689.
  3. ^ а б c d е ж грамм час я j k л м п о п q р s т ты v ш Икс у z аа ab ac объявление ае аф аг ах ай эй ак аль являюсь ан ао ap водный ар в качестве в au средний ау топор ай az ба bb до н.э bd быть парень bg бх би Ъ bk бл бм млрд бо бп бк br bs bt бу bv чб bx к bz ок Takahashi, T .; Сузуки, Т. (2012). «Роль сульфатида в нормальных и патологических клетках и тканях». Журнал исследований липидов. 53 (8): 1437–1450. Дои:10.1194 / мл. R026682. ЧВК 3540844. PMID 22619219.
  4. ^ а б Сузуки, А. (2009). "Тамио Ямакава: Рассвет гликобиологии". J. Biochem. 146 (2): 149–156. Дои:10.1093 / jb / mvp103. PMID 19651642.
  5. ^ а б c d Хонке, К. (2013). «Биосинтез и биологическая функция сульфогликолипидов». Труды Японской академии, серия B. 89 (4): 129–138. Bibcode:2013PJAB ... 89..129H. Дои:10.2183 / pjab.89.129. ЧВК 3669731. PMID 23574804.
  6. ^ а б c d е ж грамм час я j k Хан, х. (2010). «Патогенетическое значение аномального взаимодействия между изоформами аполипопротеина Е, бета-амилоидными пептидами и сульфатидами при болезни Альцгеймера». Молекулярная нейробиология. 41 (2–3): 97–106. Дои:10.1007 / s12035-009-8092-x. ЧВК 2877150. PMID 20052565.
  7. ^ а б c Гальдер, Р.С.; Джанг, А; Маричич, я; Кумар, В. (февраль 2007 г.). «Мини-обзор: иммунный ответ на миелиновый сульфатид и демиелинизацию ЦНС». Нейрохимические исследования. 32 (2): 257–62. Дои:10.1007 / s11064-006-9145-4. PMID 17006761.
  8. ^ а б c Киогашима. (2004). «Роль сульфатида в тромбообразовании и гемостазе». Архивы биохимии и биофизики. 426 (2): 157–162. Дои:10.1016 / j.abb.2004.02.005. PMID 15158666.
  9. ^ Whitfield, P.D .; Sharp, P.C .; Johnson, D. W .; Nelson, P .; Мейкле, П. Дж. (2001). «Характеристика сульфатидов мочи при метахроматической лейкодистрофии с использованием тандемной масс-спектрометрии с ионизацией электрораспылением». Молекулярная генетика и метаболизм. 73 (1): 30–37. Дои:10.1006 / mgme.2001.3165. PMID 11350180.
  10. ^ Патил, С.А.; Маэгава, C.H (2013). «Разработка терапевтических подходов к метахроматической лейкодистрофии». Дизайн, разработка и терапия лекарств. 7: 729–745. Дои:10.2147 / DDDT.S15467. ЧВК 3743609. PMID 23966770.
  11. ^ а б c d е Хан, X. (2007). «Потенциальные механизмы, способствующие истощению запасов сульфатидов на самой ранней клинически распознаваемой стадии болезни Альцгеймера: рассказ о липидомии дробовика». Журнал нейрохимии. 103 (дополнительный): 171–179. Дои:10.1111 / j.1471-4159.2007.04708.x. ЧВК 2147059. PMID 17986152.
  12. ^ а б c d Цайун, к. (1999). «Витамин К-зависимые белки в развивающейся и стареющей нервной системе». Отзывы о питании. 57 (8): 231–240. Дои:10.1111 / j.1753-4887.1999.tb06950.x. PMID 10518409.
  13. ^ а б Ширер, М. Дж .; Ньюман, П. (2008). «Метаболизм и клеточная биология витамина К». Тромбоз и гемостаз. 100 (4): 530–47. Дои:10.1160 / TH08-03-0147. PMID 18841274.
  14. ^ Сундарам, К. С .; Лев, М. (1990). «Регулирование активности сульфотрансферазы витамином К в мозге мышей». Архивы биохимии и биофизики. 277 (1): 109–113. Дои:10.1016 / 0003-9861 (90) 90557-Ф. PMID 1968327.

внешняя ссылка