WikiDer > Тедисамил

Tedisamil
Тедисамил
Tedisamil.svg
Клинические данные
Код УВД
Идентификаторы
Количество CAS
PubChem CID
IUPHAR / BPS
ChemSpider
UNII
КЕГГ
ЧЭМБЛ
Панель управления CompTox (EPA)
Химические и физические данные
ФормулаC19ЧАС32N2
Молярная масса288.479 г · моль−1
3D модель (JSmol)
 ☒NпроверятьY (что это?)  (проверить)

Тедисамил (3,7-дициклопропилметил-9,9-тетраметилен-3,7-диазабицикло-3,3,1-нонан) - экспериментальный класс III антиаритмический агент в настоящее время исследуется для лечения мерцательная аритмия. Тедисамил блокирует несколько типов калиевых каналов в сердце, что приводит к замедлению сердечного ритма. Хотя эффекты тедисамила были продемонстрированы как в предсердной, так и в желудочковой мышцах, реполяризация более эффективно продлевается в предсердиях.[1] Тедисамил вводится внутривенно и имеет период полураспада примерно 8–13 часов в обращении.[1] Тедисамил разрабатывается как альтернатива другим антиаритмическим средствам, поскольку частота дополнительных аритмических событий ниже по сравнению с другими препаратами класса III.[1] Тедисамил также обладает значительными противоишемическими свойствами и первоначально рассматривался как потенциальное средство для лечения стенокардии, пока не были обнаружены его антиаритмические эффекты.[2]Тедисамил производится Solvay Pharmaceuticals Inc. под предлагаемым торговым названием Pulzium.[3]

Молекулярная проблема

Аритмии в широком смысле определяются как аномальная электрическая активность сердца и может влиять как на предсердия, так и на желудочки. Предсердные аритмии - наиболее распространенный тип аритмии с несколькими описанными в настоящее время подтипами, включая фибрилляцию предсердий. При фибрилляции предсердий наблюдается постоянное дрожание предсердий, так как сокращение мышцы не скоординировано.[4] В нормальных условиях электрический импульс от синоатриальный (SA) узел быстро распределяется по предсердиям, вызывая скоординированное возбуждение и инактивацию ионных каналов мышечных клеток предсердий, что приводит к равномерному сокращению и расслаблению мышечных волокон.[4] Во время фибрилляции другие электрические сигналы подавляют узел SA, и возбуждение ионного канала перестает быть однородным по всем предсердиям.[4] Это приводит к несоответствующим свойствам активации, что еще больше препятствует равномерному сокращению и расслаблению мышцы.[4] Последующие потенциалы действия из узла SA не смогут равномерно возбуждать мышцу, поскольку не все каналы будут доступны для открытия, поскольку некоторые из них все еще будут удерживаться в фазе инактивации.[4] Это приводит к несвязному сокращению или дрожанию, наблюдаемому в мышце предсердия во время фибрилляции.

Механизм действия

Тедисамил восстанавливает нормальный электрический ритм сердца, продлевая фазу инактивации мышц. Реполяризация как предсердий, так и желудочков удлиняется тедисамилом, блокируя множественные калиевые каналы включая переходный наружу (Ito), зависимый от аденозинтрифосфата (IK-ATP) и калиевые токи с задержкой выпрямителя (IKr и IKs).[5][6][7] Действие тедисамила зависит от дозы, поскольку токи блокируются дольше и эффективнее при более высоких концентрациях.[1] Тедисамил проявляет наибольшую активность на Ито и действует путем связывания с каналом в его открытой конфигурации.[5] Это создает заблокированное состояние и задерживает его деактивацию.[5] Чтобы восстановить нормальную функцию, тедисамил должен отсоединиться от канала, чтобы он мог деактивироваться и в конечном итоге снова открыться.[5] Аналогичные механизмы наблюдались на токах IKr и IKs.[6] Как в Ито-канале, так и в канале отсроченного выпрямления, сайт связывания тедисамила, по-видимому, является внутренним, поскольку и связывание, и развязывание происходят более эффективно, когда тедисамил применяется внутри клетки.[6] Тедисамил также, по-видимому, обеспечивает специфическое блокирование одного канала IK-ATP в высоких концентрациях.[7] Поскольку калиевые каналы отвечают за восстановление мембранного потенциала покоя во время потенциал действияпродление их инактивации остановит цикл фибрилляции, предотвращая сокращение мышц до тех пор, пока все ионные каналы не станут доступны для открытия. Регулярное употребление тедисамила предотвратит дальнейшую фибрилляцию и восстановит нормальный электрический ритм. Антиаритмическая активность тедисамила, по-видимому, также поддерживается за счет ингибирования натриевых токов в сердечной мышце.[5] Однако это наблюдается только при концентрациях выше 20 мкМ, в 20 раз выше, чем требуется для блоков калиевых каналов.[5]

использованная литература

  1. ^ а б c d Hohnloser SH, Dorian P, Straub M, Beckmann K, Kowey P (июль 2004 г.). «Безопасность и эффективность тедисамила, вводимого внутривенно, для быстрого преобразования недавно начавшейся фибрилляции предсердий или трепетания предсердий». Журнал Американского колледжа кардиологии. 44 (1): 99–104. Дои:10.1016 / j.jacc.2004.03.047. PMID 15234416.
  2. ^ Фокс К. М., Хендерсон-младший, Каски Дж. К., Сакс А., Кестер Л., Воннакотт С. (февраль 2000 г.). «Антиангинальная и противоишемическая эффективность тедисамила, блокатора калиевых каналов». Сердце. 83 (2): 167–71. Дои:10.1136 / сердце.83.2.167. ЧВК 1729311. PMID 10648489.
  3. ^ Пресс-служба Solvay. «Solvay Pharmaceuticals хранит Тедисамил, новый кардиометаболический продукт для лечения фибрилляции предсердий и трепетания предсердий». Получено 1 февраля, 2011.
  4. ^ а б c d е Мо Г.К., Абильдсков Я.А. (июль 1959 г.). «Фибрилляция предсердий как самоподдерживающаяся аритмия, не зависящая от очаговых разрядов». Американский журнал сердца. 58 (1): 59–70. Дои:10.1016/0002-8703(59)90274-1. PMID 13661062.
  5. ^ а б c d е ж Веттвер Э., Химмель Х.М., Амос Г.Дж., Ли К., Мецгер Ф., Вороны У. (октябрь 1998 г.). «Механизм блокирования тедисамилом транзиторного наружного тока в субэпикардиальных миоцитах желудочков человека». Британский журнал фармакологии. 125 (4): 659–66. Дои:10.1038 / sj.bjp.0702110. ЧВК 1571017. PMID 9831899.
  6. ^ а б c Dukes ID, Cleemann L, Morad M (август 1990). «Тедисамил блокирует кратковременные и задержанные выпрямительные токи K + в сердечных и глиальных клетках млекопитающих». Журнал фармакологии и экспериментальной терапии. 254 (2): 560–9. PMID 2384886.
  7. ^ а б Немет М., Варро А., Тормэлен Д., Папп Дж. (1997). «Тедисамил - мощный блокатор АТФ-чувствительных калиевых каналов в сердечной мышце». Exp Clin Cardiol (2): 37–40.