WikiDer > Тапсигаргин

Thapsigargin
Тапсигаргин
Тапсигаргин
Имена
Название ИЮПАК
(3S, 3ар,4S,6S, 6ар,7S,8S, 9бS) -6- (Ацетилокси) -4- (бутирилокси) -3,3a-дигидрокси-3,6,9-триметил-8 - {[(2Z) -2-метилбут-2-еноил] окси} -2-оксо-2,3,3a, 4,5,6,6a, 7,8,9b-декагидроазулен [4,5-б] фуран-7-ил октаноат
Идентификаторы
3D модель (JSmol)
ЧЭБИ
ЧЭМБЛ
ChemSpider
ECHA InfoCard100.116.539 Отредактируйте это в Викиданных
UNII
Свойства
C34ЧАС50О12
Молярная масса650.762 г · моль−1
Если не указано иное, данные для материалов приводятся в их стандартное состояние (при 25 ° C [77 ° F], 100 кПа).
☒N проверить (что проверятьY☒N ?)
Ссылки на инфобоксы

Тапсигаргин является неконкурентоспособный ингибитор из сарко/эндоплазматический ретикулум Ca2+ АТФаза (SERCA).[1] Структурно тапсигаргин относится к категории сесквитерпеновый лактон, и добывается из растения, Thapsia garganica.[2] Это опухолевый промотор в клетках млекопитающих.[3]

Тапсигаргин повышает цитозольный (внутриклеточная) концентрация кальция путем блокирования способности клетки перекачивать кальций в саркоплазматический и эндоплазматический ретикулы. Истощение запасов может вторично активировать плазматическая мембрана кальциевые каналы, обеспечивая приток кальция в цитозоль. Истощение запасов кальция в ЭР приводит к стрессу в ЭР и активации развернутый белковый ответ.[4] Неразрешенный стресс ER может в совокупности привести к гибели клеток.[5][6]

Лечение тапсигаргином и связанное с ним истощение кальция в ЭР подавляет аутофагия независимо от ответа UPR.[7][8]

Тапсигаргин полезен в экспериментах, изучающих влияние увеличения концентрации кальция в цитозоле и истощения кальция в ЭР.

Биосинтез

Полный биосинтез тапсигаргина еще предстоит выяснить. Предлагаемый биосинтез начинается с фарнезилпирофосфат. Первый шаг контролируется ферментом гермакрен B-синтаза. На втором этапе положение C (8) легко активируется для аллильного окисления из-за положения двойной связи. Следующим шагом является добавление ацилокси-фрагмента ацетилтрансферазой P450; которая является хорошо известной реакцией синтеза дитерпена, таксол. На третьем этапе лактон кольцо образуется ферментом цитохрома P450 с использованием НАДФ+. С бутилокси-группой на C (8) образование будет генерировать только 6,12-лактон кольцо. Четвертый шаг - это эпоксидирование который инициирует последнюю стадию образования основного гваяанолида. На пятом этапе фермент P450 закрывает структуру гваяанолида 5 + 7. Замыкание кольца важно, потому что оно будет происходить через 1,10-эпоксидирование, чтобы сохранить 4,5-двойную связь, необходимую в тапсигаргине. Неизвестно, происходят ли вторичные модификации гваяанолида до или после образования тапсигаргина, но их необходимо учитывать при выяснении истинного биосинтеза. Следует также отметить, что некоторые из этих ферментов являются P450, поэтому кислород и НАДФН вероятно, имеют решающее значение для этого биосинтеза, а также для других кофакторы такие как Mg2+ и Mn2+ может понадобиться.[9]

Исследование

Поскольку ингибирование SERCA является механизм действия Тапсигаргин, который применялся для лечения солидных опухолей, вызвал интерес у исследователей. А пролекарство тапсигаргина, мипсагаргин, в настоящее время проходят клинические испытания для лечения глиобластома.[10][11][12][13]

Биологическая активность также привлекла внимание к исследованию лабораторный синтез тапсигаргина. На сегодняшний день было сообщено о трех различных синтезах: один Стивен В. Лей,[14] один за Фил Баран.,[15] и один П. Эндрю Эванс.[16]

Доклинические исследования показали, что другие эффекты тапсигаргина включают подавление никотиновые рецепторы ацетилхолина активность нейронов морской свинки подвздошная кишка подслизистое сплетение[17] и крыса верхний шейный ганглий.[18]

Смотрите также

использованная литература

  1. ^ Роджерс Т. Б., Инеси Г., Уэйд Р., Ледерер В. Дж. (1995). «Использование тапсигаргина для изучения гомеостаза Са2 + в сердечных клетках». Biosci. Представитель. 15 (5): 341–9. Дои:10.1007 / BF01788366. PMID 8825036.
  2. ^ Расмуссен U, Brøogger Christensen S, Sandberg F (1978). "Тапсигаргин и тапсигаргицин, два новых средства, освобождающих гистамин от Thapsia garganica Л. ". Acta Pharm. Suec. 15 (2): 133–140. PMID 79299.CS1 maint: несколько имен: список авторов (ссылка на сайт)
  3. ^ Hakii, H .; Fujiki, H .; Suganuma, M .; Накаясу, М .; Тахира, Т .; Сугимура, Т .; Scheuer, P.J .; Кристенсен, С. Б. (1986). «Тапсигаргин, усилитель секреции гистамина, является промотором опухоли не-12-O-тетрадеканолфорбол-13-ацетата (TPA) в двухстадийном канцерогенезе кожи мышей». Журнал исследований рака и клинической онкологии. 111 (3): 177–181. Дои:10.1007 / BF00389230. PMID 2426275.
  4. ^ Malhotra, Jyoti D .; Кауфман, Рэндал Дж. (Декабрь 2007 г.). «Эндоплазматический ретикулум и развернутый белковый ответ». Семинары по клеточной биологии и биологии развития. 18 (6): 716–731. Дои:10.1016 / j.semcdb.2007.09.003. ЧВК 2706143. PMID 18023214.
  5. ^ Хец, Клаудио; Папа, Фероз Р. (январь 2018 г.). "Развернутый белковый ответ и контроль клеточной судьбы". Молекулярная клетка. 69 (2): 169–181. Дои:10.1016 / j.molcel.2017.06.017. PMID 29107536.
  6. ^ Сано, Рената; Рид, Джон К. (01.12.2013). «Механизмы гибели клеток, вызванной стрессом ER». Biochimica et Biophysica Acta (BBA) - Исследование молекулярных клеток. 1833 (12): 3460–3470. Дои:10.1016 / j.bbamcr.2013.06.028. ISSN 0167-4889. ЧВК 3834229. PMID 23850759.
  7. ^ Энгедал, Николай; Торгерсен, Мария Л; Гульдвик, Ингрид Дж; Barfeld, Stefan J; Бакула, Даниэла; Sætre, Франк; Хаген, Линда К.; Паттерсон, Джон Б. Пройкас-Сезанн, Тассула (2013-10-25). «Модуляция внутриклеточного гомеостаза кальция блокирует образование аутофагосом». Аутофагия. 9 (10): 1475–1490. Дои:10.4161 / авто.25900. ISSN 1554-8627. PMID 23970164.
  8. ^ Гэнли, Ян Дж .; Вонг, Пуй-Мун; Гаммо, Нур; Цзян, Сюэцзюнь (2011). «Отчетливый механизм аутофагосомно-лизосомного слияния, выявленный с помощью аутофагии, вызванной тапсигаргином» (PDF). Молекулярная клетка. 42 (6): 731–743. Дои:10.1016 / j.molcel.2011.04.024. PMID 21700220.
  9. ^ Дрю, Д.П .; Krichau, N .; Reichwald, K .; Симонсен, Х. (2009). «Гуаянолиды apiaceae: перспективы фармакологии и биосинтеза». Phytochem Rev. 8 (3): 581–599. Дои:10.1007 / s11101-009-9130-z.
  10. ^ Денмид, S. R .; Mhaka, A. M .; Розен, Д. М .; Brennen, W. N .; Далримпл, S; Дах, я; Олесен, К; Гурель, Б; Demarzo, A.M .; Уайлдинг, G; Кардуччи, М. А .; Dionne, C.A .; Møller, J. V .; Nissen, P; Christensen, S. B .; Айзекс, Дж. Т. (2012). «Разработка пролекарства эндотелиальных клеток опухоли, специфичного к мембранному антигену простаты, для терапии рака». Научная трансляционная медицина. 4 (140): 140ra86. Дои:10.1126 / scitranslmed.3003886. ЧВК 3715055. PMID 22745436.
  11. ^ Андерсен, Трина; Лопес, Кармен; Манчак, Том; Мартинес, Карен; Симонсен, Хенрик (2015). «Тапсигаргин - от Thapsia L. до Mipsagargin». Молекулы. 20 (4): 6113–27. Дои:10,3390 / молекул20046113. ЧВК 6272310. PMID 25856061.
  12. ^ «Мипсагаргин». Словарь лекарств NCI. Национальный институт рака. 2011-02-02.
  13. ^ «Клинические испытания: Мипсагаргин». Национальный институт рака.
  14. ^ Болл, Мэтью; Эндрюс, Стивен П .; Виршем, Франк; Клиатор, Эд; Smith, Martin D .; Лей, Стивен В. (2007). «Полный синтез тапсигаргина, мощного ингибитора насоса SERCA». Органические буквы. 9 (4): 663–6. Дои:10.1021 / ol062947x. PMID 17256950.
  15. ^ Чу, Ханг; Смит, Джоэл М .; Фелдинг, Якоб; Баран, Фил С. (2017). «Масштабируемый синтез (-) - тапсигаргина». ACS Central Science. 3 (1): 47–51. Дои:10.1021 / acscentsci.6b00313. ЧВК 5269647. PMID 28149952.
  16. ^ Чен, Дэжи; Эванс, П. Эндрю. (2017). «Краткий, эффективный и масштабируемый полный синтез тапсигаргина и нортрилоболида из (R) - (-) - Carvone». Варенье. Chem. Soc. 139 (17): 6046–6049. Дои:10.1021 / jacs.7b01734. PMID 28422492.
  17. ^ Глушаков, А. В .; Глушакова, Х.Ю .; Скок, В. И. (1999-01-15). «Модуляция активности никотиновых рецепторов ацетилхолина в подслизистых нейронах с помощью внутриклеточных мессенджеров». Журнал вегетативной нервной системы. 75 (1): 16–22. Дои:10.1016 / S0165-1838 (98) 00165-9. ISSN 0165-1838. PMID 9935265 - через https://doi.org/10.1016/S0165-1838(98)00165-9.
  18. ^ Войтенко, С.В .; Бобрышев А.Ю .; Скок, В. И. (2000-01-01). «Внутриклеточная регуляция нейрональных никотиновых холинорецепторов». Неврология и поведенческая физиология. 30 (1): 19–25. Дои:10.1007 / BF02461388. ISSN 0097-0549. PMID 10768368.

дальнейшее чтение

  • Дункан Дж., Червокамень И.М., Лю С.С., Маркантонио Дж. М., Дэвис П.Д. (сентябрь 1997 г.). «Внутриглазные линзы с покрытием из тапсигаргина подавляют рост клеток хрусталика человека». Nat. Med. 3 (9): 1026–8. Дои:10,1038 / нм0997-1026. PMID 9288732.
  • Ибараки Н. (сентябрь 1997 г.). «Лучшее будущее для хирургии катаракты». Nat. Med. 3 (9): 958–60. Дои:10,1038 / нм0997-958. PMID 9288718.